lysebrunt hår
Introduktion
Introduktion Håret er bleg og brunt er mere almindeligt hos patienter med phenylketonuri. Hos patienter med phenylketonuri hæmmes tyrosinasen, hvilket reducerer melaninsyntesen, så barnets hår er bleg og brunt. Phenylketonuria (PKU) er en arvelig sygdom forårsaget af mangel på eller aktivitetstab af phenylalaninhydroxylase (PAH) i leveren. Det er mere almindeligt i arvelige sygdomme, der mangler arvelig aminosyremetabolisme. Når alderen stiger, reduceres mængden af phenylalanin, der indtages til syntetisk protein, gradvist.
Patogen
Årsag til sygdom
Årsagen til at håret er lyst og brunt:
(1) Årsager til sygdommen
Når alderen stiger, reduceres mængden af phenylalanin, der indtages til syntetisk protein, gradvist. Efter fødslen er det daglige indtag af fenylalanin ca. 0,5 g, og for børn og voksne øges det til 4 g. Den største del oxideres til tyrosin, en proces, der primært er afhængig af phenylalaninhydroxylase (PAH), men også kræver cofaktorinddragelse. Hvis denne oxidationsproces forhindres, ophobes phenylalanin i kroppen.I dette tilfælde metaboliseres phenylalanin på andre måder til fremstilling af fenylpyruvat skadelige stoffer. Phenylketonuria (PKU) er en arvelig sygdom forårsaget af nedsat eller fraværende PAH-aktivitet. Nedsat PAH-aktivitet hæmmer også tyrosin og reducerer melaninproduktionen, og hydroxyphenylpyruvase hæmmes for at forårsage, at hydroxybenzoesyre ophobes i kroppen.
Sygdommen er autosomal recessiv, og det muterede gen er placeret på den lange arm af kromosom 12 (12q24.1). Den lille mutation af dette gen kan forårsage sygdommen, ikke på grund af gensletning. Det er en arvelig sygdom forårsaget af ægteskab med to heterozygoter. Afkom til nære slægtninge er mere almindelige, og omkring 40% af børnene er syge. På grund af mutationen af phenylalaninhydroxylasegenet er phenylalaninhydroxylasemangel i leveren en grundlæggende biokemisk abnormalitet af sygdommen. Hvis mutationens basepar er forskellige, varierer sværhedsgraden af de kliniske manifestationer meget og kan manifesteres som en typisk PKU eller mild hyperphenylalaninæmi.
(to) patogenese
Phenylalanin (PA) er en essentiel aminosyre, der er involveret i dannelsen af forskellige proteinkomponenter, men som ikke kan syntetiseres i mennesker. Under normale omstændigheder anvendes ca. 50% af den indtagne PA til at syntetisere forskellige bestanddele af proteinet, og resten omdannes til tyrosin ved virkning af phenylalaninhydroxylase og omdannes derefter til tyrosin af andre enzymer. Dopa, dopamin, adrenalin, norepinephrin og melanin. Phenylalaninhydroxylase er et komplekst enzymsystem. Ud over selve hydroxylasen inkluderer den også dihydropterinreduktase og coenzymtetrahydrobiopterin. Enhver enzymmangel kan forårsage en stigning i fenylalanin i blodet.
Når PA-hydroxylase er mangelfuld, akkumuleres phenylalanin, der ikke er involveret i syntesen af det første trinsprotein, i plasma og afsættes i væv i hele kroppen inklusive hjernen. Phenylalanin i blodet udledes over nyretærsklen, hvilket resulterer i fenylalanin-aminosyreurin.
Efter at hovedvejen for PA (hydroxylering) er blokeret, forøges den sekundære metabolske pathway for PA, og den specifikke tyngdekraft af PA omdannes til phenylpyruvat, phenyllactat, n-hydroxyphenylacetic acid og phenylacetic acid. Normalt udføres denne metaboliske bypass meget lidt, så indholdet af disse metabolitter er ekstremt lille; når PA-hydroxylase er mangelfuld, når disse metabolitter unormalt forhøjede niveauer, akkumuleret i væv, plasma og cerebrospinalvæske og et stort antal. Udskilles fra urinen, hvilket resulterer i phenylketonuri.
1. I henhold til forskellen mellem biokemiske defekter kan opdeles
(1) Typisk PKU: medfødt phenylalaninhydroxylase-mangel.
(2) vedvarende hyperphenylalaninæmi: findes ved phenylalaninhydroxylase-isomerase-mangel eller heterozygot phenylketonuri, blodphenylalanin steg.
(3) kortvarig mild hyperphenylalaninæmi: mere almindelig hos premature børn, er forårsaget af forsinket modenhed af phenylalaninhydroxylase.
(4) Phenylalaninaminotransferase-mangel: Selvom indholdet af blodphenylalanin øges, øges fenylpyruvat og hydroxyphenyeddikesyre i urinen muligvis ikke, og blodtyrosin øges ikke efter oral indgivelse af en belastning med fenylalanin.
(5) Dihydropterinreduktasemangel: fuldstændig eller delvis mangel på enzymaktivitet, ud over at påvirke hjerneudviklingen, kan gøre basal ganglia forkalkning.
(6) Dihydropterinsyntese defekter: mangel på methanol ammoniak dehydratase eller andre forskellige enzymer.
De typiske PKU-børn har normalt nervesystem ved fødslen På grund af manglen på neurobeskyttelsesforanstaltninger hos børn med homozygoter udsættes nervesystemet for phenylalanin i lang tid. Hvis moren er homozygot, er fenylalaninniveauet i blodet højt, barnet er heterozygot, skader på centralnervesystemet kan forekomme i livmoderen, og fødselen manifesterer sig som mental retardering. Almindelige PKU og nogle milde og svære varianter, de tidlige stadier af sygdommen kan blive mentalt nedbrudt uden behandling. Det spekuleres i, at det kan være en allel mutant, manifesteret som hyperphenylalaninæmi, ingen phenylketonuri og nervesysteminddragelse. Derudover kan ikke et lille antal (ca. 3%) af patienter, der kontrollerer hyperphenylalaninæmi, forhindre progression af neurologisk sygdom.
2. Molekylærbiologiske studier Normalt humant PAH-protein har en fold og har et jernbindingssted. Opretholdelsen af jernbindingsstedets struktur er relateret til serinet i position 349 i 3D-strukturen associeret med det aktive sted, og den stabile polymerisation af serin- og PAH-strukturer på dette sted og de katalytiske egenskaber af PAH er også vigtige. Fusetti et al. Bestemte krystalstrukturen af human PAH (rester 118-452) og fandt, at dette enzym og tetramer-krystallisation optrådte i hver monomer sammensætning af de katalytiske og tetrameriserende zoner. Det karakteristiske i tetrameriseringszonen er tilstedeværelsen af udvekslingsarme, der interagerer med andre monomere arter, og danner således en antiparallel spiralspole, og en betydelig asymmetri på grund af tilstedeværelsen af to chelaterende zoner i spiralen, der forårsager spiralen Forårsaket af en skiftende konfiguration. Nogle af de mest almindelige PAH-mutationer forekommer ved krydset mellem de katalytiske og tetrameriske regioner.
Mutationer i forskellige PAH-gener har forskellige effekter på PAH-aktivitet og har forskellige effekter på PAH-struktur. Camez et al. Afslørede PAH-mutationer ved anvendelse af forskellige ekspressionssystemer: Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met forårsagede foldedefekter i PAH-proteiner. Ekspression af det muterede PAH-protein i Escherichia coli viste termisk ustabilitet sammenlignet med vildtype PAH-proteinet, og tidsforløbet for nedbrydning var også anderledes. Bjorgo et al. Studerede PAH 7-missense-punktmutationer, nemlig R252G / Q, L255V / S, A259V / T og R270S. Der er også en mutation kaldet G272X. Når disse muterede PAH-proteiner blev co-udtrykt med maltase som et fusionsprotein i Escherichia coli, blev evnen til at folde og polymerisere humane PAH-proteiner til homotetramere / dimerer påvist at være defekt, og det meste af nyttiggørelsen var ingen. Aktiv aggregeringstype. R252Q og R252G genvinder katalytisk aktive tetramere og dimere, og R252G genvinder nogle dimerer. Ovennævnte tre mutationer resulterede i PAH-aktivitet på henholdsvis kun 20%, 44% og 4,4% af vildtypeaktiviteten. Når de blev udtrykt in vitro ved hjælp af et koblet transkriptionsoversættelsessystem, udvundet alle muterede PAH'er en blanding af ikke-phosphorylerede og phosphorylerede former med lav allospecifik aktivitet. Alle de forskellige PAH-proteiner, der udtrykkes af disse PAH-genmutationer, er mangelfulde i oligomerisering, og følsomheden over for restriktionsproteinlysis øges in vitro, stabiliteten i celler reduceres, og den katalytiske aktivitet reduceres også i varierende grad. . Alle de foregående virkninger ser ud til at være resultatet af en forstyrret monomer struktur. Baseret på krystalstrukturen i den humane PAH-katalytiske region tilvejebringer virkningen af mutation på foldning og monomeroligomerisering en analytisk.
Dette er sammenhængen mellem PAH-proteinstruktur og aktivitetsvariation forårsaget af mutationer i leverens PAH-gen. 99% af hyperphenylalaninæmi eller PKU er forårsaget af mutationer i PAH-genet, og kun 1% skyldes forstyrrelser i cofaktor-biosyntese eller regenerering. Mutationer i PAH-genet kan involvere eksoner og introner og kan være missense-mutationer eller nonsensmutationer. Mutationstyper er lidt muteret, indsat eller slettet, tidlig stopkodning, splejsning og polymorfisme. De muterede genotyper er homozygote, heterozygote og komplekse heterozygoter. Scriver et al. Gennemgik PAH-genmutationen i 1996. I 26 lande over hele verden analyserede 81 forskere 3986 mutante kromosomer og identificerede 243 forskellige mutationer. I marts 1999 påpegede Zekanowski et al. I papiret, at der er mere end 350 mutationer i PAH-genet i verden. Forfatterne studerede en PAH-kodende regulatorisk region: en delvis exon 3-mutation kan forårsage klassisk PKU, mild PKU og mild hyperphenylalaninæmi, med mutationer, der ofte befinder sig mellem 71 og 94. Aminosyrerester. Wang Ning påpegede, at antallet af PAH-genmutationer i verden i april 1998 var steget til 390. I Kina har Xu Lingting og andre rapporter i 1996 identificeret mere end 20 mutationer i PAH-genet, hvilket tegner sig for ca. 80% af PAH-mutantgenet. De fleste forskere mener, at der er en sammenhæng mellem genotypen af PAH-mutationen og fænotypen, med undtagelse af nogle få patienter. Guldberg et al. Antyder, at inkonsekvensen mellem genotype og fænotype af PAH-mutationer hos nogle patienter kan skyldes metoder, der er anvendt til at undersøge mutationer eller på grund af forskelle i fænotypisk klassificering. PAH-genmutationer af PKU-patienter i forskellige lande og regioner er forskellige.Distributionen af PAH-genmutationstyper i det nordlige og det sydlige Kina er også inkonsekvent. Den mest almindelige mutation i undergruppen af tyrkiske forfædre var IVS1O-11 G → A (38% af de analyserede alleler); PKU-patienterne i Rumænien var PAH-genmutationen for det meste Arg408Trp (svarende til 47,72% af allelen), Lys363fsdelG ( 13,63%) og Phe225Thr tegnede sig for 6,81%, 3 mutationer tegnede sig for 70% af de mutante alleler; Arg408Trp-mutationer tegnede sig for 54,9% i tjekkiske PKU-patienter. Forskellene i fordelingen af PAH-genmutationstyper i forskellige regioner kan afspejle flere mekanismer for PAH-genmutation, herunder grundlæggende effekt, genetisk drift, hypermutabilitet og selektion. .
Dette er abnormiteterne i PAH-proteinet forårsaget af strukturen, egenskaber og mutationer og mutationer af lever-PAH-genet. Ud over ekspression i leverceller udtrykkes PAH-proteiner også i ikke-levervæv, herunder nyre, bugspytkirtel og hjerne. Den primære struktur af PAH i nyrerne er i overensstemmelse med strukturen i leveren, bortset fra at dens regulering er forskellig fra PAH i leveren, men i kroppens phenylalaninbalance kan nyrens PAH muligvis spille en rolle.
Ud over fravær eller reduktion af lever PAH-aktivitet kan forårsage PKU, og ændringer i kofaktorer af PAH kan også forårsages. Den vigtigste cofaktor involveret i virkningen af PAH er 5,6,7,8-tetrahydrobiopterin, der hydroxyleres af phenylalanin, tyrosin og tryptophan. En nødvendig cofaktor. Genet, der er ansvarligt for kodning af dette stof, er 6-pyruvoyltetrahydropterinsynthase (PTPS) -genet. Hvis enzymgenet er muteret, er PTP mangelfuld, og selv hvis PAH-aktiviteten er normal, kan PKU være forårsaget. Et andet enzym, der forårsager PKU, er dihydropterinreduktase. I overensstemmelse hermed involverer patogenesen af PKU mindst tre enzymgener, hvoraf den ene kan forårsage en mangel eller formindskelse i PAH-aktivitet, hvilket resulterer i PKU.
3. Patologiske ændringer i hjernen: manifesteret som ikke-specifikke ændringer, normalt markeret med ændringer i hvidt stof. Der er nogenlunde følgende situationer.
(1) Hjernemodhedsforstyrrelser. Fosteret begynder at have unormal udvikling af hjernen i den sene graviditet, og hvidstof og gråstofstratificering af hjernen er uklar. Der er en ectopisk grå substans i den hvide stof.
(2) Myelindannelsesforstyrrelser. Myelindannelsen af den kortikale rygmarvs, cortical-ponsal-cerebellare bundtfibre er mest åbenlyst.
(3) gråstof og cystisk degeneration af hvidt stof; derudover forsvandt hjernens mørke stof, pigmenteringen af den blå plet, og hjernens vægt blev reduceret.
Undersøge
Inspektion
Relateret inspektion
Sporelementdetektion i menneskekroppen
Lys brun og brun kontroldiagnose:
PKU er en arvelig sygdom, så nyfødte har hyperphenylalaninæmi. Fordi de ikke spiser, er koncentrationen af blodphenylalanin og dets skadelige metabolitter ikke høj, så der er ingen klinisk manifestation ved fødslen. Hvis den nyfødte ikke screenes for phenylketonuri, øges phenylalaninet og dets metabolitter i blodet gradvist med den forlængede fodringstid, og de kliniske symptomer manifesteres gradvist. De vigtigste kliniske manifestationer er:
1. Væksthæmning: Ud over somatisk vækst og udvikling manifesteres det hovedsageligt i mental retardering. Ydeevnen er lavere end den normale baby i samme alder og kan vises 4 til 9 måneder efter fødslen. Intelligencen til den tunge byrde er mindre end 50, og ca. 14% af børnene når niveauet af idioter, især sprogudviklingsforstyrrelsen. Disse manifestationer antyder hjerneudviklingsforstyrrelser. Begrænsning af neonatal indtagelse af phenylalanin forhindrer intellektuelle udviklingsforstyrrelser. Psykiske udviklingsforstyrrelser hos børn med svær PKU er højere end dem i mildere blod. Det kan overvejes, at mental retardering er relateret til phenylalanin-toksicitet, men Mere detaljerede patofysiologiske mekanismer forbliver uklare.
2. Neuropsykiatrisk ydeevne: Cerebellær misdannelse på grund af hjerne atrofi, tilbagevendende kramper, men reduceret med alderen. Forøget muskeltonus og hyperrefleksi. Der er ofte spænding, hyperaktivitet og unormal opførsel.
3. Hud- og hårpræstation: Huden er ofte tør og tilbøjelig til eksem og hudridser. På grund af hæmningen af tyrosinase reduceres melaninsyntesen, så barnets hår er lyst og brunt.
4. Andre: På grund af manglen på phenylalaninhydroxylase producerer phenylalanin øget phenyllactat og phenylacetic acid fra en anden vej og udskilles fra sved og urin med en mildew lugt (eller rotte lugt).
Generelt er kliniske manifestationer og typer af PAH-genmutationer forbundet med sværhedsgraden af kliniske fænotyper, og kofaktormangel er mindre klinisk fænotypisk end PAH-protein abnormaliteter.
Diagnosen af denne sygdom skal understrege tidlig diagnose for at få tidlig behandling for at undgå mental retardering. Screening for phenylketonuri skal udføres hos nyfødte til tidlig diagnose.
1. Screeningsmetode: Den internationalt accepterede rutinescreeningsmetode er den bakterielle inhiberingsmetode opdaget af Guthrie. Indenlandske PKU-screeningssæt er tilgængelige. Denne metode estimerer niveauet af phenylalanin i blodet baseret på størrelsen på den dyrkede variation B. B. subtilis vækstzone. Hvis det estimerede fenylalaninniveau i blodet er 0,24 mmol / l, er det positivt. Denne metode kan bruges til babyer 3 til 5 dage efter fødslen. Nyfødte bør screenes for nyfødte med familiehistorie.
2. Phenylalanin-belastningstest: Denne test kan direkte forstå aktiviteten af PAH. Ladningsdosis var 0,1 g / kg oral phenylalanin, og den blev taget i 3 dage. Blodniveauerne af phenylalanin hos børn med klassisk PKU er over 1,22 mmol / l, mens de med mild type ofte er under 1,22 mmol / l. Det sidstnævnte resultat antyder, at disse børn kan være hyperphenylalaninæmi uden PKU. .
3. Etiologisk diagnose: Genet, der forårsager phenylketonuria, er PAH-gen, og årsagsdiagnosen er at påvise PAH-genmutation. Påvisningen af PAH-genmutation kan ikke kun stille en etiologisk diagnose for patienten, men også stille en prenatal diagnose for fosteret. Der er en sammenhæng mellem genotype og fænotype hos de fleste patienter. Forskellige typer mutationer har forskellige effekter på PAH-aktivitet, hvorfor detektion af PAH-genmutationer er også nyttigt til bestemmelse af prognose og vejledning i behandlingen.
Der er mange metoder til at påvise PAH-genmutationer, men en af dem er polymerasekædereaktion (PCR) kombineret med en eller to af de følgende påvisningsmetoder, herunder enkeltstrenget konformationspolymorfisme (SSCP) og restriktionsenzymfragmentlængde. Kendt teknik (RFLP), denaturerende gradientgelelektroforese (DGGE), direkte DNA-sekventering, mutationsstedspecifik oligonukleotidprobe (ASO), PCR-polyacrylamidgelelektroforese-sølvfarvning, dideoxy fingeraftryk Et amplifikations-ildfast mutationssystem (ARMS), en lysmetode til enzymmatchpasning og lignende. Det amplificerede DNA kan analyseres, og SSCP-analysen kan også udføres på RNA. Prøverne blev analyseret for perifere blodlymfocytter, og den prenatal diagnose blev udført for at analysere polære legemer (gametprodukter). Analytiske polære legemer og ASO kan anvendes til prenatal diagnose, og PAH-genet fra kendte mutationssteder kan også undersøges ved ASO-metode. Der er fem mest almindelige PAH-genmutationer i Kina: R243Q, Y204C, V399V, Y356X og R413P. Disse fem PAH-genmutationer tegner sig for 56,7%. Punktmutationer er mest almindelige i mutationer, der tegner sig for 77,4% af mutationstyperne. Huang Shangzhi foreslog en hurtig diagnostisk procedure for PAH-genmutationer: Trin 1 til mutationsspecifik oligonukleotid-probe-analyse, den diagnostiske hastighed kan nå 66%; Trin 2 til SSCP-analyse af exon 4, den diagnostiske hastighed øges til 80%; Trin 3 Ved anvendelse af SSCP-analyse til at detektere flere almindelige mutationssteder, R243Q (exon 7), V339V og Y356X (exon 11), kan den diagnostiske hastighed nå 87%.
Fremgangsmåden til påvisning af PTPS-genet er også baseret på PCR og kombineret med DGGE-metoden til screening af de seks kodende sekvenser af genet og splejsningsstederne for alle PTPS-gener.
Diagnose
Differentialdiagnose
Differentialdiagnose af bleg, brunt hår:
Patienter med PKU forårsaget af klassisk og cofaktormangel har hyperphenylalaninæmi, men patienter med hyperphenylalaninæmi forårsager ikke nødvendigvis PKU, så PKU bør differentieres fra andre hyperphenylalaninemia-patienter. .
Forbigående hyperphenylalaninæmi, selvom årsagen til denne sygdom også skyldes PAH-mangel, men ikke på grund af PAH-genmutation, men PAH umoden, hvilket resulterer i en forhøjet fenylalaninkoncentration i blodet på 1,22 mmol / L, Med tiden kan koncentrationen af blodphenylalanin imidlertid reduceres til det normale, hvilket kan identificeres ved opfølgning af fenylalanin i blodet. Transaminase-hyperphenylalaninæmi er forårsaget af mangel på phenylalaninaminotransferase. Denne sygdom forårsager ikke phenylketonuri. Generelt er niveauet af phenylalanin i blodet normalt. Kun når man spiser en diæt med højt proteinindhold, er koncentrationen af phenylalanin i blodet forhøjet, og phenylalaninmetabolitniveauet er også normalt, så det er forbundet med PKU. Sygdommen er ikke vanskelig at identificere. Let PKU har også kun identifikationen af PKU forårsaget af hyperphenylalaninæmi og kofaktorer Forholdet mellem fenylalanin og tyrosin kan bestemmes ved genetisk diagnose og bestemmelse af blodtyrosiniveau eller phenylalanin belastningstest. De blev identificeret.
PKU er en arvelig sygdom, så nyfødte har hyperphenylalaninæmi. Fordi de ikke spiser, er koncentrationen af blodphenylalanin og dets skadelige metabolitter ikke høj, så der er ingen klinisk manifestation ved fødslen. Hvis den nyfødte ikke screenes for phenylketonuri, øges phenylalaninet og dets metabolitter i blodet gradvist med den forlængede fodringstid, og de kliniske symptomer manifesteres gradvist.
