des cheveux châtain clairs
introduction
Introduction Les cheveux sont pâles et les cheveux bruns sont plus fréquents chez les patients atteints de phénylcétonurie, mais la tyrosinase est inhibée, ce qui réduit la synthèse de mélanine, de sorte que les cheveux de l'enfant sont pâles et bruns. La phénylcétonurie (PCU) est une maladie héréditaire causée par un déficit ou une perte d'activité de la phénylalanine hydroxylase (HAP) dans le foie. Il est plus fréquent dans les maladies héréditaires déficientes en métabolisme des acides aminés. À mesure que l'âge augmente, la quantité de phénylalanine ingérée pour la protéine de synthèse diminue progressivement.
Agent pathogène
Cause
La raison pour laquelle les cheveux sont clairs et bruns:
(1) Causes de la maladie
À mesure que l'âge augmente, la quantité de phénylalanine ingérée pour la protéine de synthèse diminue progressivement. Après la naissance, l'apport quotidien de phénylalanine est d'environ 0,5 g et, pour les enfants et les adultes, il est augmenté à 4 g. La plus grande partie est oxydée en tyrosine, un processus qui repose principalement sur la phénylalanine hydroxylase (HAP), mais qui nécessite également une implication du cofacteur. En cas d'empêchement de ce processus d'oxydation, la phénylalanine s'accumule dans l'organisme, laquelle est métabolisée par d'autres moyens pour produire des substances nocives au phénylpyruvate. La phénylcétonurie (PCU) est une maladie héréditaire causée par une activité réduite ou absente des HAP. La diminution de l'activité des HAP inhibe également la tyrosine et réduit la production de mélanine, et l'hydroxyphénylpyruvase est inhibée afin de permettre à l'acide hydroxybenzoïque de s'accumuler dans le corps.
La maladie est autosomique récessive et le gène muté est situé sur le bras long du chromosome 12 (12q24.1). La petite mutation de ce gène peut être à l'origine de la maladie et non par délétion du gène. Cest une maladie héréditaire causée par le mariage de deux hétérozygotes: les enfants de parents proches sont plus fréquents et environ 40% des enfants sont malades. En raison de la mutation du gène de la phénylalanine hydroxylase, le déficit hépatique en phénylalanine hydroxylase est une anomalie biochimique fondamentale de la maladie. Si la paire de bases de la mutation est différente, la gravité des manifestations cliniques varie considérablement et peut se manifester par une PCU typique ou une hyperphénylalaninémie légère.
(deux) pathogenèse
La phénylalanine (PA) est un acide aminé essentiel qui participe à la formation de divers composants protéiques, mais ne peut pas être synthétisé chez l'homme. Dans des circonstances normales, environ 50% du PA ingéré est utilisé pour synthétiser divers composants de la protéine, le reste étant converti en tyrosine par l'action de la phénylalanine hydroxylase, puis converti en tyrosine par d'autres enzymes. Dopa, dopamine, adrénaline, noradrénaline et mélanine. La phénylalanine hydroxylase est un système enzymatique complexe qui comprend, outre l'hydroxylase elle-même, de la dihydropterine réductase et du coenzyme tétrahydrobioptérine. Toute déficience enzymatique peut entraîner une augmentation de la phénylalanine dans le sang.
Lorsque la PA hydroxylase est déficiente, la phénylalanine qui nest pas impliquée dans la synthèse de la première étape de la protéine saccumule dans le plasma et se dépose dans les tissus corporels complets, y compris le cerveau. La phénylalanine présente dans le sang est évacuée au-delà du seuil rénal, ce qui entraîne une urine d'acide phénylalanine.
Une fois que la voie principale du PA (hydroxylation) est bloquée, la voie métabolique secondaire du PA est augmentée de manière compensatoire et sa densité est convertie en phénylpyruvate, phényllactate, acide n-hydroxyphénylacétique et acide phénylacétique. Normalement, ce pontage métabolique est très peu effectué, de sorte que le contenu de ces métabolites est extrêmement faible: lorsque la PA hydroxylase est déficiente, ces métabolites atteignent des taux anormalement élevés accumulés dans les tissus, le plasma et le liquide céphalo-rachidien, et un nombre important. Excrété de l'urine, entraînant une phénylcétonurie.
1. Selon la différence de défauts biochimiques peuvent être divisés en
(1) PCU typique: déficit congénital en phénylalanine hydroxylase.
(2) hyperphénylalaninémie persistante: retrouvée dans le déficit en phénylalanine hydroxylase isomérase ou la phénylcétonurie hétérozygote, augmentation de la phénylalanine dans le sang.
(3) hyperphénylalaninémie légère transitoire: plus fréquente chez les prématurés, est due au retard de maturation de la phénylalanine hydroxylase.
(4) Déficit en phénylalanine aminotransférase: bien que la teneur en phénylalanine dans le sang soit augmentée, le phénylpyruvate et l'acide hydroxyphénylacétique dans l'urine ne peuvent pas être augmentés et la tyrosine dans le sang ne s'accroît pas après l'administration orale d'une charge de phénylalanine.
(5) Déficit en dihydropterine réductase: une absence totale ou partielle d'activité enzymatique, en plus de nuire au développement du cerveau, peut provoquer une calcification des ganglions de la base.
(6) Défauts de synthèse de la dihydropterine: manque de méthanol ammoniac déshydratase ou dautres enzymes.
Les enfants typiques de la PCU ont un système nerveux normal à la naissance et, en raison de labsence de mesures neuroprotectrices chez les enfants homozygotes, le système nerveux est exposé à la phénylalanine pendant une longue période. Si la mère est homozygote, le taux sanguin de phénylalanine est élevé, l'enfant est hétérozygote, le système nerveux central peut être endommagé dans l'utérus et l'accouchement se manifeste par un retard mental. PCU ordinaire et certaines variantes bénignes et graves, les premiers stades de la maladie peuvent être dégradés mentalement sans traitement. On suppose qu'il pourrait s'agir d'un mutant allélique se manifestant par une hyperphénylalaninémie, une absence de phénylcétonurie et une atteinte du système nerveux. De plus, même un petit nombre (environ 3%) des patients contrôlant l'hyperphénylalaninémie ne peut pas empêcher la progression de la maladie neurologique.
2. Etudes de biologie moléculaire La protéine HAP humaine normale a un pli et possède un site de liaison au fer. Le maintien de la structure du site de liaison du fer est lié à la sérine en position 349 dans la structure 3D associée au site actif, et la polymérisation stable des structures de la sérine et des HAP sur ce site et les propriétés catalytiques de HAP sont également importantes. Fusetti et ses collaborateurs ont déterminé la structure cristalline de HAP humains (résidus 118 à 452) et ont découvert que cette cristallisation de l'enzyme et du tétramère apparaissait dans chaque composition monomère des zones catalytique et de tétramérisation. La caractéristique dans la zone de tétramérisation est la présence de bras d'échange qui interagissent avec d'autres espèces monomères, formant ainsi un spiral spiral antiparallèle, ainsi qu'une asymétrie importante, due à la présence de deux zones chélatantes dans la spirale qui provoquent la spirale. Causé par une configuration en alternance. Certaines des mutations les plus courantes de PAH se produisent à la jonction des régions catalytique et tétramère.
Les mutations dans différents gènes d'HAP ont des effets différents sur l'activité de l'HAP et des effets différents sur la structure de l'HAP. Camez et ses collaborateurs ont révélé des mutations de PAH en utilisant différents systèmes d'expression: Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met provoquaient des défauts de repliement dans les protéines de PAH. L'expression de la protéine PAH mutée chez Escherichia coli a montré une instabilité thermique par rapport à la protéine PAH de type sauvage, et l'évolution de la dégradation dans le temps était également différente. Bjorgo et ses collaborateurs ont étudié les mutations du point faux-sens de PAH 7, à savoir R252G / Q, L255V / S, A259V / T et R270S. Il existe également une mutation appelée G272X. Lorsque ces protéines PAH mutées ont été co-exprimées avec la maltase en tant que protéine de fusion chez Escherichia coli, la capacité à plier et à polymériser les protéines PAH humaines en homotétramères / dimères s'est avérée défectueuse, et la récupération n'a en grande partie pas été obtenue. Type d'agrégation active. R252Q et R252G récupèrent des tétramères et des dimères catalytiquement actifs, et le R252G récupère certains dimères. Les trois mutations susmentionnées ont entraîné une activité des HAP de seulement 20%, 44% et 4,4% de l'activité de type sauvage, respectivement. Lorsqu'ils ont été exprimés in vitro par un système de transcription-traduction couplé, tous les HAP mutés ont récupéré un mélange de formes non phosphorylées et phosphorylées ayant une faible activité allospécifique. Toutes les protéines PAH variantes exprimées par ces mutations du gène PAH sont défectueuses en oligomérisation et la sensibilité à la lyse de la protéine de restriction est augmentée in vitro, la stabilité dans les cellules est réduite et l'activité catalytique est également réduite à des degrés divers. . Tous les effets précédents semblent résulter d'une structure monomère désordonnée. Sur la base de la structure cristalline de la région catalytique de PAH humain, leffet de la mutation sur le repliement et loligomérisation des monomères fournit une analyse.
Il sagit des corrélations entre la structure de la protéine PAH et la variation de lactivité provoquée par des mutations du gène PAH du foie. L'hyperphénylalaninémie ou PCU est due à 99% à des mutations du gène PAH et à 1% seulement à des troubles de la biosynthèse ou de la régénération d'un cofacteur. Les mutations dans le gène PAH peuvent impliquer des exons et des introns et peuvent être des mutations faux-sens ou des mutations non-sens. Les types de mutation sont un peu mutés, insérés ou supprimés, un codage à arrêt précoce, un épissage et un polymorphisme. Les génotypes mutés sont des hétérozygotes complexes, homozygotes, hétérozygotes. Scriver et ses collaborateurs ont examiné la mutation du gène PAH en 1996. Dans 26 pays, 81 chercheurs ont analysé 3986 chromosomes mutants et identifié 243 mutations différentes. En mars 1999, Zekanowski et ses collaborateurs soulignaient qu'il y avait plus de 350 mutations du gène PAH dans le monde. Les auteurs ont étudié une région régulatrice codant pour PAH: une mutation partielle de l'exon 3 peut provoquer une PCU classique, une PCU légère et une hyperphénylalaninémie légère, les mutations étant souvent situées entre 71 et 94. Résidus d'acides aminés. Wang Ning a souligné qu'en avril 1998, le nombre de mutations du gène PAH dans le monde avait atteint 390. En Chine, Xu Lingting et d'autres rapports en 1996 ont identifié plus de 20 mutations du gène PAH, représentant environ 80% du gène mutant PAH. La plupart des spécialistes pensent qu'il existe une corrélation entre le génotype de la mutation PAH et le phénotype, à l'exception de quelques patients. Guldberg et ses collaborateurs suggèrent que l'incohérence entre le génotype et le phénotype des mutations de PAH chez certains patients pourrait être due aux méthodes utilisées pour examiner les mutations ou aux différences de classification phénotypique. Les mutations du gène PAH des patients atteints de PCU dans différents pays et régions sont différentes, de même que la distribution des types de mutations du gène PAH dans le nord et le sud de la Chine. La mutation la plus fréquente dans le sous-groupe des ancêtres turcs était IVS10-11 G A (38% des allèles analysés), tandis que chez les patients atteints de PCU en Roumanie, la mutation du gène PAH était principalement Arg408Trp (représentant 47,72% de l'allèle), Lys363fsdelG ( 13,63%) et Phe225Thr représentaient 6,81%, 3 mutations représentaient 70% des allèles mutants et les mutations Arg408Trp représentaient 54,9% chez les patients tchèques atteints de PCU. Les différences dans la distribution des types de mutations du gène PAH dans différentes régions peuvent refléter de multiples mécanismes de mutation du gène PAH, notamment l'effet fondateur, la dérive génétique, l'hypermutabilité et la sélection. .
Ce sont les anomalies de la protéine PAH causées par la structure, les propriétés, les mutations et les mutations du gène PAH du foie. En plus de l'expression dans les cellules du foie, les protéines PAH sont également exprimées dans les tissus autres que le foie, notamment les reins, le pancréas et le cerveau. La structure primaire de l'HTAP dans le rein correspond à celle du foie, à l'exception du fait que sa régulation est différente de celle de l'HTAP dans le foie, mais que dans l'équilibre phénylalanine du corps, l'HAP du rein peut jouer un rôle.
En plus de labsence ou de la réduction de lactivité hépatique, lHTAP peut entraîner une PCU, ainsi que des modifications du nombre de cofacteurs dHTAP. Le principal cofacteur impliqué dans l'action de l'HTAP est la 5,6,7,8-tétrahydrobioptérine, hydroxylée par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane. Un cofacteur nécessaire. Le gène responsable du codage de cette substance est le gène de la 6-pyruvoyltétrahydropterine synthase (PTPS). Si le gène de l'enzyme est muté, la PTP est déficiente et, même si l'activité de PAH est normale, une PCU peut être provoquée. La dihydropterine réductase est une autre enzyme responsable de la PCU. En conséquence, la pathogenèse de la PCU implique au moins trois gènes enzymatiques, dont l'un peut provoquer une déficience ou une diminution de l'activité des HAP, entraînant la PCU.
3. Changements pathologiques dans le cerveau: se manifestent par des changements non spécifiques, généralement marqués par des changements de la substance blanche. Il existe approximativement les situations suivantes.
(1) Troubles de la maturité cérébrale. Le développement du cerveau du ftus commence à être anormal à la fin de la grossesse et la stratification de la substance blanche et de la substance grise du cerveau n'est pas claire. Il y a une matière grise ectopique dans la substance blanche.
(2) troubles de la formation de myéline. La formation de myéline de la moelle épinière corticale, les fibres du faisceau cortical-ponsal-cérébelleux, est la plus évidente.
3) dégénérescence kystique de la substance grise et de la substance blanche; en outre, la matière noire du cerveau, la pigmentation de la tache bleue ont disparu et le poids du cerveau a été réduit.
Examiner
Chèque
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Diagnostic de contrôle brun clair et brun:
La PCU étant une maladie héréditaire, les nouveau-nés sont atteints d'hyperphénylalaninémie, car leur concentration sanguine de phénylalanine et de ses métabolites nocifs est faible, ce qui explique l'absence de manifestation clinique à la naissance. Si le nouveau-né ne fait pas l'objet d'un dépistage de la phénylcétonurie, la phénylalanine et ses métabolites dans le sang augmentent progressivement avec l'allaitement prolongé, et les symptômes cliniques se manifestent progressivement. Les principales manifestations cliniques sont:
1. Retard de croissance: en plus de la croissance et du développement somatiques, il se manifeste principalement par un retard mental. La performance est inférieure à celle du bébé normal du même âge et peut apparaître 4 à 9 mois après la naissance. L'intelligence des hommes lourds est inférieure à 50, et environ 14% des enfants atteignent le niveau d'idiots, en particulier le trouble du développement du langage. Ces manifestations suggèrent des troubles du développement du cerveau. Limiter la consommation néonatale de phénylalanine prévient les troubles du développement intellectuel. Les troubles du développement mental des enfants atteints de PCU sévère sont plus fréquents que ceux du sang plus léger. On peut considérer que le retard mental est lié à la toxicité de la phénylalanine, mais Des mécanismes physiopathologiques plus détaillés restent flous.
2. Performance neuropsychiatrique: malformation cérébelleuse due à une atrophie cérébrale, convulsions récurrentes, mais diminuant avec l'âge. Augmentation du tonus musculaire et hyperréflexie. Il y a souvent de l'excitation, de l'hyperactivité et des comportements anormaux.
3. Performances de la peau et des cheveux: La peau est souvent sèche et sujette à leczéma et aux égratignures. En raison de l'inhibition de la tyrosinase, la synthèse de mélanine est réduite, de sorte que les cheveux de l'enfant sont clairs et bruns.
4. Autres: En raison de l'absence de phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine produit une augmentation du phényllactate et de l'acide phénylacétique par une autre voie et est excrétée de la sueur et de l'urine avec une odeur de moisissure (ou odeur de rat).
En général, les manifestations cliniques et les types de mutations du gène PAH sont associés à la gravité des phénotypes cliniques, et le déficit en cofacteur est moins phénotypique sur le plan clinique que les anomalies de la protéine PAH.
Le diagnostic de cette maladie doit mettre laccent sur le diagnostic précoce afin dobtenir un traitement précoce afin déviter un retard mental. Un dépistage précoce de la phénylcétonurie doit être effectué chez le nouveau-né.
1. Méthode de dépistage: La méthode de dépistage systématique acceptée au niveau international est la méthode d'inhibition bactérienne découverte par Guthrie. Des kits de dépistage de la PCU domestique sont disponibles. Cette méthode estime le niveau de phénylalanine dans le sang en fonction de la taille de la zone de croissance de variabilité cultivée de B. subtilis. Si le taux sanguin de phénylalanine estimé est de 0,24 mmol / L, il est positif. Cette méthode peut être utilisée pour les bébés de 3 à 5 jours après la naissance. Les nouveau-nés doivent faire l'objet d'un dépistage pour les nouveau-nés ayant des antécédents familiaux.
2. Test de charge en phénylalanine: Ce test permet de comprendre directement lactivité des HAP. La dose de charge était de 0,1 g / kg de phénylalanine par voie orale et a été prise pendant 3 jours. Les taux sanguins de phénylalanine chez les enfants atteints de PCU classique sont supérieurs à 1,22 mmol / L, tandis que ceux de type bénin sont souvent inférieurs à 1,22 mmol / L. Ce dernier résultat suggère que ces enfants peuvent présenter une hyperphénylalaninémie sans PCU. .
3. Diagnostic étiologique: Le gène responsable de la phénylcétonurie est le gène PAH. Le diagnostic consiste à détecter une mutation du gène PAH. La détection de la mutation du gène PAH peut non seulement poser un diagnostic étiologique pour le patient, mais également un diagnostic prénatal pour le ftus. Il existe une corrélation entre génotype et phénotype chez la plupart des patients. Différents types de mutations ont des effets différents sur l'activité de l'HAP. Par conséquent, la détection de mutations du gène de l'HAP est également utile pour déterminer le pronostic et guider le traitement.
Il existe de nombreuses méthodes pour détecter les mutations du gène PAH, mais l'une d'entre elles est la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) combinée à une ou deux des méthodes de détection suivantes, notamment le polymorphisme de conformation à un seul brin (SSCP) et la longueur du fragment d'enzyme de restriction. Etat de la technique (RFLP), électrophorèse sur gel en gradient dénaturant (DGGE), séquençage direct de l'ADN, sonde oligonucléotidique spécifique au site de mutation (ASO), PCR par électrophorèse sur gel de polyacrylamide, coloration à l'argent, empreinte digitale au didésoxy Un système de mutation réfractaire à l'amplification (ARMS), un procédé de lyse par mésappariement enzymatique, etc. L'ADN amplifié peut être analysé et l'analyse SSCP peut également être effectuée sur l'ARN. Les échantillons ont été analysés pour les lymphocytes du sang périphérique et le diagnostic prénatal a été réalisé pour analyser les corps polaires (produits à base de gamètes). Les corps polaires analytiques et ASO peuvent être utilisés pour le diagnostic prénatal, et le gène PAH de sites de mutation connus peut également être examiné par la méthode ASO. Il existe en Chine cinq des mutations du gène PAH les plus courantes: R243Q, Y204C, V399V, Y356X et R413P, qui représentent 56,7%. Les mutations ponctuelles sont les plus courantes dans les mutations, représentant 77,4% des types de mutations. Huang Shangzhi a proposé une procédure de diagnostic rapide pour les mutations du gène PAH: Étape 1 pour l'analyse de la sonde oligonucléotidique spécifique de la mutation, le taux de diagnostic peut atteindre 66%, Étape 2 pour l'analyse SSCP de l'exon 4, le taux de diagnostic est augmenté de Etape 3 En utilisant une analyse SSCP pour détecter plusieurs sites de mutation communs, R243Q (exon 7), V339V et Y356X (exon 11), le taux de diagnostic peut atteindre 87%.
La méthode de détection du gène PTPS est également basée sur la PCR et associée à la méthode DGGE pour cribler les six séquences codantes du gène et les sites d'épissage de tous les gènes PTPS.
Diagnostic
Diagnostic différentiel
Diagnostic différentiel des cheveux pâles et bruns:
Les patients atteints de PCU causée par un déficit classique ou cofacteur ont une hyperphénylalaninémie, mais ceux atteints d'hyperphénylalaninémie ne causent pas nécessairement de PCU. Par conséquent, la PCU doit être différenciée des autres patients hyperphénylalaninémiques. .
Hyperphénylalaninémie transitoire, bien que la cause de cette maladie soit également due à un déficit en HAP, mais non à une mutation du gène de HAP, mais à un HAP immature, entraînant une concentration sanguine de phénylalanine élevée de 1,22 mmol / L, Cependant, avec le temps, la concentration sanguine de phénylalanine peut être ramenée à la normale, ce qui peut être identifié par le suivi des taux de phénylalanine dans le sang. L'hyperphénylalaninémie à la transaminase est causée par un manque de phénylalanine aminotransférase. Cette maladie ne provoque pas de phénylcétonurie. En général, le taux de phénylalanine dans le sang est normal. La concentration sanguine de phénylalanine dans le sang n'est élevée que dans le cas d'une alimentation riche en protéines, de sorte qu'elle est également associée à la PKU. La maladie n'est pas difficile à identifier. La PCU légère ne comprend également que l'identification de la PCU causée par l'hyperphénylalaninémie et les cofacteurs: le rapport phénylalanine / tyrosine peut être déterminé par diagnostic génétique et détermination du taux de tyrosine dans le sang ou du test de charge en phénylalanine. Identification.
La PCU étant une maladie héréditaire, les nouveau-nés sont atteints d'hyperphénylalaninémie, car leur concentration sanguine de phénylalanine et de ses métabolites nocifs est faible, ce qui explique l'absence de manifestation clinique à la naissance. Si le nouveau-né ne fait pas l'objet d'un dépistage de la phénylcétonurie, la phénylalanine et ses métabolites dans le sang augmentent progressivement avec l'allaitement prolongé, et les symptômes cliniques se manifestent progressivement.
