薄茶色の髪
はじめに
はじめに フェニルケトン尿症の患者では、髪の色が淡くて茶色がより多く見られますが、フェニルケトン尿症の患者では、チロシナーゼが阻害され、メラニン合成が低下するため、子供の髪は淡くて茶色になります。 フェニルケトン尿症（PKU）は、肝臓のフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）の欠乏または活性の喪失によって引き起こされる遺伝性疾患です。 遺伝性アミノ酸代謝欠損疾患ではより一般的です。 年齢が上がるにつれて、合成タンパク質のために摂取されるフェニルアラニンの量は徐々に減少します。
病原体
原因
髪が明るく茶色である理由：
（1）病気の原因
年齢が上がるにつれて、合成タンパク質のために摂取されるフェニルアラニンの量は徐々に減少します。 出生後、フェニルアラニンの1日摂取量は約0.5gで、子供と大人の場合は4gに増加します。 大部分はチロシンに酸化され、これは主にフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（PAH）に依存するプロセスですが、補因子の関与も必要とします。 この酸化プロセスが妨げられると、フェニルアラニンが体内に蓄積し、この場合、フェニルアラニンは他の手段によって代謝され、有害な物質であるフェニルピルビン酸塩を生成します。 フェニルケトン尿症（PKU）は、PAH活性の低下または欠如によって引き起こされる遺伝性疾患です。 また、PAH活性の低下は、チロシンを阻害し、メラニン産生を低下させます。また、ヒドロキシフェニルピルビン酸が阻害されて、ヒドロキシ安息香酸が体内に蓄積します。
この病気は常染色体劣性であり、突然変異した遺伝子は12番染色体の長腕（12q24.1）にありますが、この遺伝子の小さな突然変異は遺伝子の欠失によるものではなく、病気を引き起こす可能性があります。 2人のヘテロ接合体の結婚によって引き起こされる遺伝性疾患であり、近親者の子孫がより一般的であり、子供の約40％が病気です。 フェニルアラニンヒドロキシラーゼ遺伝子の変異により、肝臓のフェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠乏症は病気の基本的な生化学的異常です。 突然変異の塩基対が異なる場合、臨床症状の重症度は大きく異なり、典型的なPKUまたは軽度の高フェニルアラニン血症として現れることがあります。
（2）病因
フェニルアラニン（PA）は、さまざまなタンパク質成分の形成に関与する必須アミノ酸ですが、ヒトでは合成できません。 通常の状況では、摂取したPAの約50％がタンパク質のさまざまな成分を合成するために使用され、残りはフェニルアラニンヒドロキシラーゼの作用によりチロシンに変換され、他の酵素によりチロシンに変換されます。ドーパ、ドーパミン、アドレナリン、ノルエピネフリン、メラニン。 フェニルアラニンヒドロキシラーゼは複雑な酵素系であり、ヒドロキシラーゼそのものに加えて、ジヒドロプテリンレダクターゼと補酵素テトラヒドロビオプテリンも含まれます。酵素の欠乏は血中フェニルアラニンの増加を引き起こす可能性があります。
PAヒドロキシラーゼが欠乏すると、第一段階タンパク質の合成に関与しないフェニルアラニンが血漿に蓄積され、脳を含む全身組織に沈着します。 血液中のフェニルアラニンは腎臓の閾値を超えて排出され、フェニルアラニンのアミノ酸尿が生じます。
PAの主な経路（ヒドロキシル化）がブロックされた後、PAの二次代謝経路が代償的に増加し、PAの比重がフェニルピルビン酸、フェニル乳酸、n-ヒドロキシフェニル酢酸、フェニル酢酸に変換されます。 通常、この代謝バイパスはごくわずかしか実行されないため、これらの代謝産物の含有量は非常に少なくなります.PAヒドロキシラーゼが欠乏すると、これらの代謝産物は異常に高いレベルに達し、組織、血漿、脳脊髄液、および多数に蓄積されます。尿から排泄され、フェニルケトン尿症になります。
1.生化学的欠陥の違いによると
（1）典型的なPKU：先天性フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠乏症。
（2）持続的な高フェニルアラニン血症：フェニルアラニンヒドロキシラーゼイソメラーゼ欠損症またはヘテロ接合性フェニルケトン尿症で発見され、血中フェニルアラニンが増加した。
（3）一過性の軽度の高フェニルアラニン血症：未熟児でより一般的であり、フェニルアラニンヒドロキシラーゼの成熟の遅れが原因です。
（4）フェニルアラニンアミノトランスフェラーゼ欠乏症：血中フェニルアラニンの含有量は増加するが、尿中のフェニルピルビン酸およびヒドロキシフェニル酢酸は増加しない可能性があり、フェニルアラニンの経口投与後に血中チロシンは増加しない。
（5）ジヒドロプテリン還元酵素欠損症：脳の発達に影響を与えることに加えて、酵素活性の完全または部分的な不足は、大脳基底核石灰化を引き起こす可能性があります。
（6）ジヒドロプテリン合成の欠陥：メタノールアンモニアデヒドラターゼまたは他のさまざまな酵素の欠如。
典型的なPKUの子供は、出生時に正常な神経系を持っていますが、ホモ接合体の子供には神経保護対策がないため、神経系はフェニルアラニンに長時間さらされます。 母親がホモ接合体で、血中フェニルアラニン濃度が高く、子供がヘテロ接合体である場合、子宮で中枢神経系の損傷が発生し、出生は精神遅滞として現れます。 通常のPKUおよび軽度および重度の変異体のいくつかは、病気の初期段階を治療せずに精神的に悪化させることができます。 それは、高フェニルアラニン血症として現れ、フェニルケトン尿症および神経系の関与を示さない対立遺伝子変異体である可能性があると推測されます。 さらに、高フェニルアラニン血症を制御する少数の患者（約3％）でさえ、神経疾患の進行を防ぐことはできません。
2.分子生物学の研究通常のヒトPAHタンパク質には折り目があり、鉄結合部位があります。 鉄結合部位構造の維持は、活性部位に関連する3D構造の位置349のセリンに関連しており、この部位のセリンとPAH構造の安定した重合およびPAHの触媒特性も重要です。 Fusettiらは、ヒトPAH（残基118-452）の結晶構造を決定し、この酵素と四量体の結晶化が、触媒および四量体化ゾーンの各単量体組成に現れることを発見しました。 四量体化ゾーンの特徴は、他のモノマー種と相互作用する交換アームの存在であり、逆平行らせんコイルを形成し、らせんを引き起こすらせん内の2つのキレート化ゾーンの存在による著しい非対称性です。交互の構成が原因です。 最も一般的なPAH変異のいくつかは、触媒領域と四量体領域の接合部で発生します。
異なるPAH遺伝子の変異は、PAH活性に異なる影響を及ぼし、PAH構造に異なる影響を及ぼします。 Camezらは、異なる発現システムを使用してPAH変異を明らかにした：Leu348Val、Ser349Leu、Val388MetはPAHタンパク質のフォールディング欠陥を引き起こした。 大腸菌における変異PAHタンパク質の発現は、野生型PAHタンパク質と比較して熱不安定性を示し、分解の時間経過も異なっていました。 BjorgoらはPAH 7のミスセンス点突然変異、すなわちR252G / Q、L255V / S、A259V / TおよびR270Sを研究しました。 G272Xと呼ばれる突然変異もあります。 これらの変異PAHタンパク質を大腸菌で融合タンパク質としてマルターゼと共発現させた場合、ヒトPAHタンパク質をホモ四量体/二量体に折り畳んで重合させる能力が欠陥であることが実証され、ほとんどの回収率はありませんでした。アクティブな集約タイプ。 R252QおよびR252Gは、触媒的に活性な四量体および二量体を回収し、R252Gはいくつかの二量体を回収します。 前述の3つの変異により、PAH活性はそれぞれ野生型活性のわずか20％、44％、4.4％になりました。 共役転写-翻訳システムによってin vitroで発現させた場合、すべての変異PAHは低いアロ特異的活性を持つ非リン酸化型とリン酸化型の混合物を回収しました。 これらのPAH遺伝子変異によって発現されるすべてのバリアントPAHタンパク質はオリゴマー化に欠陥があり、in vitroで制限タンパク質の溶解に対する感度が増加し、細胞内の安定性が低下し、触媒活性もさまざまな程度に低下します。 。 前述の効果はすべて、不規則なモノマー構造の結果であると思われます。 ヒトPAH触媒領域の結晶構造に基づいて、フォールディングとモノマーのオリゴマー化に対する突然変異の影響が分析に役立ちます。
これらは、PAHタンパク質の構造と肝臓PAH遺伝子の変異によって引き起こされる活動の変動との相関関係です。 高フェニルアラニン血症またはPKUの99％はPAH遺伝子の変異によって引き起こされ、コファクターの生合成または再生の障害によるものは1％のみです。 PAH遺伝子の変異には、エクソンとイントロンが関与する場合があり、ミスセンス変異またはナンセンス変異である場合があります。 突然変異タイプは、少し突然変異、挿入または削除、早期停止コーディング、スプライシングおよび多型です。 変異遺伝子型は、ホモ接合体、ヘテロ接合体、および複雑なヘテロ接合体です。 Scriverらは1996年にPAH遺伝子変異をレビューしました。世界中の26か国で、81人の研究者が3986の変異染色体を分析し、243の異なる変異を特定しました。 1999年3月までに、Zekanowskiらは、世界のPAH遺伝子に350を超える変異があることを論文で指摘しました。 著者らは、PAHをコードする調節領域を研究しました：エクソン3の部分的な変異は、古典的なPKU、軽度のPKU、軽度の高フェニルアラニン血症を引き起こす可能性があり、変異は71から94の間にあることがよくあります。アミノ酸残基。 Wang Ningは、1998年4月までに、世界のPAH遺伝子変異の数が390に増加したことを指摘しました。 中国では、1996年のXu Lingtingおよびその他の報告により、PAH遺伝子の20を超える変異が特定されており、PAH変異遺伝子の約80％を占めています。 ほとんどの学者は、少数の患者を除いて、PAH突然変異の遺伝子型と表現型の間に相関関係があると考えています。 Guldbergらは、一部の患者におけるPAH変異の遺伝子型と表現型の不一致は、変異を調べるために使用される方法または表現型分類の違いに起因する可能性があることを示唆しています。 異なる国や地域のPKU患者のPAH遺伝子変異は異なり、中国北部と南部でのPAH遺伝子変異タイプの分布も一貫していません。 トルコの祖先のサブグループで最も一般的な突然変異はIVS1O-11 G→A（分析された対立遺伝子の38％）でした;ルーマニアのPKU患者では、PAH遺伝子突然変異はほとんどArg408Trp（対立遺伝子の47.72％を占める）、Lys363fsdelG（ 13.63％）とPhe225Thrが6.81％を占め、3つの変異が変異対立遺伝子の70％を占め、チェコのPKU患者でArg408Trp変異が54.9％を占めました。 異なる地域におけるPAH遺伝子変異タイプの分布の違いは、創始者効果、遺伝的ドリフト、超変異性、および選択を含むPAH遺伝子変異の複数のメカニズムを反映している可能性があります。 。
これらは、肝臓のPAH遺伝子の構造、特性、突然変異、突然変異によって引き起こされるPAHタンパク質の異常です。 肝細胞での発現に加えて、PAHタンパク質は腎臓、膵臓、脳などの肝臓以外の組織でも発現します。 腎臓のPAHの主な構造は、肝臓のPAHとは異なりますが、肝臓のPAHとは異なりますが、体内のフェニルアラニンのバランスでは、腎臓のPAHが役割を果たす可能性があります。
肝PAH活性の欠如または減少に加えて、PKUを引き起こす可能性があり、PAHの補因子の変化も引き起こす可能性があります。 PAHの作用に関与する主な補因子は5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリンであり、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンによってヒドロキシル化されます。必要な補因子。 この物質のコード化に関与する遺伝子は、6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素（PTPS）遺伝子です。 酵素遺伝子が変異している場合、PTPが欠損しており、PAH活性が正常であっても、PKUを引き起こす可能性があります。 PKUを引き起こす別の酵素は、ジヒドロプテリン還元酵素です。 したがって、PKUの病因には少なくとも3つの酵素遺伝子が関与し、そのうちの1つはPAH活性の欠乏または低下を引き起こし、PKUをもたらします。
3.脳の病理学的変化：非特異的な変化として現れ、通常白質の変化が特徴です。 おおよそ次のような状況があります。
（1）脳の成熟障害。 胎児は妊娠後期に異常な脳の発達を始め、脳の白質と灰白質の層別化は不明確です。 白質には異所性灰白質があります。
（2）ミエリン形成障害。 皮質脊髄のミエリン形成、皮質橋小脳束線維は最も明白です。
（3）灰白質および白質の嚢胞性変性;さらに、脳の暗黒物質、青い斑点の色素沈着が消失し、脳の重量が減少しました。
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関連検査
人体の微量元素検出
ライトブラウンおよびブラウンチェック診断：
PKUは遺伝性疾患であるため、新生児には高フェニルアラニン血症がありますが、食事をしていないため、血中のフェニルアラニンとその有害代謝産物の濃度は高くないため、出生時の臨床症状はありません。 新生児がフェニルケトン尿症のスクリーニングを受けない場合、血液中のフェニルアラニンとその代謝産物は、摂食時間が長くなるにつれて徐々に増加し、臨床症状が徐々に現れます。 主な臨床症状は次のとおりです。
1.成長遅滞：体の成長と発達に加えて、主に精神遅滞が現れます。 パフォーマンスは、同年齢の通常の赤ちゃんよりも低く、出生後4〜9か月で現れることがあります。 ヘビーデューティーの知性は50未満であり、子どもの約14％がばかレベル、特に言語発達障害に達します。 これらの症状は、脳の発達障害を示唆しています。 新生児のフェニルアラニン摂取を制限すると、知的発達障害が予防されます。重度のPKUの子供の精神発達障害は、軽度の血液よりも高くなります。精神遅滞はフェニルアラニン毒性に関連すると考えられますが、より詳細な病態生理学的メカニズムは不明のままです。
2.神経精神医学的パフォーマンス：脳萎縮、再発性けいれんによる小脳奇形ですが、年齢とともに減少します。 筋肉の緊張と反射亢進の増加。 多くの場合、興奮、多動、異常な行動があります。
3.皮膚と髪のパフォーマンス：皮膚は乾燥しており、湿疹や皮膚の傷が付きやすい傾向があります。 チロシナーゼの阻害により、メラニン合成が減少するため、子供の髪は明るく茶色になります。
4.その他：フェニルアラニンヒドロキシラーゼの不足により、フェニルアラニンは別の経路からフェニル乳酸とフェニル酢酸を増加させ、カビ臭（またはラットの臭い）で汗と尿から排泄されます。
一般に、PAH遺伝子変異の臨床症状とタイプは臨床表現型の重症度と関連しており、補因子欠乏症はPAHタンパク質異常よりも臨床的表現型が少ない。
この病気の診断は、精神遅滞を避けるための早期治療を得るために早期診断を強調すべきです。 フェニルケトン尿症のスクリーニングは、早期診断のために新生児で実施する必要があります。
1.スクリーニング法：国際的に受け入れられている日常的なスクリーニング法は、ガスリーが発見した細菌抑制法です。 国内PKUスクリーニングキットが利用可能です。 この方法は、培養された変動性B. subtilis成長ゾーンのサイズに基づいて、血液中のフェニルアラニンのレベルを推定します。 推定血中フェニルアラニン濃度が0.24 mmol / Lの場合、陽性です。 この方法は、出生後3〜5日の赤ちゃんに使用できます。 新生児は家族歴のある新生児についてスクリーニングされるべきです。
2.フェニルアラニン負荷試験：この試験はPAHの活動を直接理解できます。 負荷用量は0.1 g / kgの経口フェニルアラニンであり、3日間摂取した。 古典的なPKUの子供のフェニルアラニンの血中濃度は1.22mmol / Lを超えていますが、軽度の人の場合は1.22mmol / Lを下回っています。後者の結果は、これらの子供がPKUのない高フェニルアラニン血症である可能性を示唆しています。 。
3.病因診断：フェニルケトン尿症を引き起こす遺伝子はPAH遺伝子であり、原因診断はPAH遺伝子突然変異を検出することです。 PAH遺伝子変異の検出は、患者の病因診断を行うだけでなく、胎児の出生前診断も行うことができます。 ほとんどの患者で遺伝子型と表現型の間に相関関係があります。 変異の種類が異なるとPAHの活動に異なる影響があるため、PAH遺伝子の変異の検出は、予後の判定と治療のガイドにも役立ちます。
PAH遺伝子変異を検出する方法は多数ありますが、そのうちの1つは、一本鎖立体構造多型（SSCP）や制限酵素フラグメント長など、次の検出方法の1つまたは2つと組み合わせたポリメラーゼ連鎖反応（PCR）です。最先端（RFLP）、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE）、直接DNAシーケンス、突然変異部位特異的オリゴヌクレオチドプローブ（ASO）、PCR-ポリアクリルアミドゲル電気泳動-銀染色、ジデオキシフィンガープリンティング増幅不応性突然変異システム（ARMS）、酵素ミスマッチ溶解法など。 増幅されたDNAを分析でき、RNAに対してSSCP分析も実行できます。 標本は末梢血リンパ球について分析され、出生前診断は極体（配偶子産物）を分析するために行われました。 分析極体とASOは出生前診断に使用でき、既知の変異部位のPAH遺伝子もASO法で調べることができます。 中国では5つの最も一般的なPAH遺伝子変異があります：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、およびR413P。これら5つのPAH遺伝子変異は56.7％を占めています。 点突然変異は突然変異で最も一般的であり、突然変異タイプの77.4％を占めています。 Huang Shangzhiは、PAH遺伝子突然変異の迅速な診断手順を提案しました：突然変異特異的オリゴヌクレオチドプローブ分析のステップ1、診断率は66％に達する可能性があります;エクソン4のSSCP分析のステップ2、診断率は80％;ステップ3 SSCP分析を使用して、いくつかの一般的な変異部位、R243Q（エクソン7）、V339VおよびY356X（エクソン11）を検出すると、診断率は87％に達します。
PTPS遺伝子を検出する方法もPCRに基づいており、DGGE法と組み合わせて、遺伝子の6つのコーディング配列とすべてのPTPS遺伝子のスプライス部位をスクリーニングします。
診断
鑑別診断
淡い茶色の髪の鑑別診断：
古典的および補因子の欠乏によって引き起こされるPKUの患者は高フェニルアラニン血症を持っていますが、高フェニルアラニン血症の患者は必ずしもPKUを引き起こすわけではないため、PKUは他の高フェニルアラニン血症患者と区別する必要があります。 。
一過性高フェニルアラニン血症、この病気の原因はPAH欠乏によるものですが、PAH遺伝子変異によるものではなく、PAH未熟であり、血中フェニルアラニン濃度が1.22mmol / Lに上昇し、しかし、時間が経つにつれて、血中フェニルアラニンの濃度は正常に低下する可能性があり、これは血中フェニルアラニンの追跡レベルによって特定できます。 トランスアミナーゼ高フェニルアラニン血症は、フェニルアラニンアミノトランスフェラーゼの不足によって引き起こされます。 この疾患は、フェニルケトン尿症を引き起こしません。一般に、血中のフェニルアラニンのレベルは正常です。高タンパク食を食べた場合にのみ、血中のフェニルアラニン濃度が上昇し、フェニルアラニン代謝産物レベルも正常であるため、PKUに関連します。病気の特定は難しくありません。 軽度のPKUには、高フェニルアラニン血症と補因子によって引き起こされるPKUのみが同定されており、フェニルアラニンとチロシンの比率は、遺伝子診断と血中チロシンレベルまたはフェニルアラニン負荷テストによって決定できます。識別。
PKUは遺伝性疾患であるため、新生児には高フェニルアラニン血症がありますが、食事をしていないため、血中のフェニルアラニンとその有害代謝産物の濃度は高くないため、出生時の臨床症状はありません。 新生児がフェニルケトン尿症のスクリーニングを受けない場合、血液中のフェニルアラニンとその代謝産物は、摂食時間が長くなるにつれて徐々に増加し、臨床症状が徐々に現れます。
