jasnobrązowe włosy
Wprowadzenie
Wprowadzenie Włosy są blade, a brązowe występują częściej u pacjentów z fenyloketonurią, u pacjentów z fenyloketonurią hamowana jest tyrozynaza, co zmniejsza syntezę melaniny, a więc włosy dziecka są blade i brązowe. Fenyloketonuria (PKU) jest dziedziczną chorobą spowodowaną niedoborem lub utratą aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) w wątrobie. Jest bardziej powszechny w dziedzicznych chorobach z niedoborem metabolizmu aminokwasów. Wraz z wiekiem ilość fenyloalaniny spożywanej przez syntetyczne białko jest stopniowo zmniejszana.
Patogen
Przyczyna
Powód, dla którego włosy są jasne i brązowe:
(1) Przyczyny choroby
Wraz z wiekiem ilość fenyloalaniny spożywanej przez syntetyczne białko jest stopniowo zmniejszana. Po urodzeniu dzienne spożycie fenyloalaniny wynosi około 0,5 g, a dla dzieci i dorosłych zwiększa się do 4 g. Większa część jest utleniana do tyrozyny, proces ten opiera się głównie na hydroksylazie fenyloalaninowej (PAH), ale wymaga również zaangażowania kofaktora. Jeśli ten proces utleniania jest utrudniony, fenyloalanina gromadzi się w organizmie. W tym przypadku fenyloalanina jest metabolizowana innymi środkami w celu wytworzenia substancji szkodliwych dla fenylopirogronianu. Fenyloketonuria (PKU) jest chorobą dziedziczną spowodowaną zmniejszoną lub nieobecną aktywnością PAH. Zmniejszona aktywność PAH hamuje również tyrozynę i zmniejsza produkcję melaniny, a hydroksyfenylopirogronaza jest hamowana, powodując gromadzenie się kwasu hydroksybenzoesowego w organizmie.
Choroba jest autosomalna recesywna, a zmutowany gen znajduje się na długim ramieniu chromosomu 12. (12q24.1) Mała mutacja tego genu może powodować chorobę, nie z powodu usunięcia genu. Jest to dziedziczna choroba spowodowana małżeństwem dwóch heterozygot, potomstwo bliskich krewnych jest częstsze, a około 40% dzieci jest chorych. Z powodu mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny niedobór hydroksylazy fenyloalaniny w wątrobie jest podstawową nieprawidłowością biochemiczną choroby. Jeśli para zasad mutacji jest inna, nasilenie objawów klinicznych różni się znacznie i może objawiać się jako typowa PKU lub łagodna hiperfenyloalaninemia.
(dwa) patogeneza
Fenyloalanina (PA) jest niezbędnym aminokwasem, który bierze udział w tworzeniu różnych składników białkowych, ale nie może być syntetyzowany u ludzi. W normalnych okolicznościach około 50% połkniętego PA jest wykorzystywane do syntezy różnych składników białka, a reszta jest przekształcana w tyrozynę przez działanie hydroksylazy fenyloalaninowej, a następnie przekształcana w tyrozynę przez inne enzymy. Dopa, dopamina, adrenalina, noradrenalina i melanina. Hydroksylaza fenyloalaninowa jest złożonym układem enzymatycznym, oprócz samej hydroksylazy, obejmuje także reduktazę dihydropteryny i tetrahydrobiopterynę koenzymu. Każdy niedobór enzymu może powodować wzrost fenyloalaniny we krwi.
Gdy niedobór hydroksylazy PA, fenyloalanina, która nie bierze udziału w syntezie białka pierwszego etapu, gromadzi się w osoczu i odkłada w tkankach całego ciała, w tym mózgu. Fenyloalanina we krwi jest uwalniana poza próg nerkowy, co powoduje powstanie aminokwasu fenyloalaniny w moczu.
Po zablokowaniu głównego szlaku PA (hydroksylacji) wtórny szlak metaboliczny PA jest kompensacyjnie zwiększany, a ciężar właściwy PA przekształca się w fenylopirogronian, fenylomleczan, kwas n-hydroksyfenylooctowy i kwas fenylooctowy. Zwykle to obejście metaboliczne odbywa się bardzo mało, więc zawartość tych metabolitów jest bardzo mała; gdy niedobór hydroksylazy PA, metabolity te osiągają nienormalnie podwyższone poziomy, gromadzące się w tkankach, osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym i dużej liczbie. Wydalany z moczem, co powoduje fenyloketonurię.
1. W zależności od różnicy defektów biochemicznych można podzielić
(1) Typowy PKU: wrodzony niedobór hydroksylazy fenyloalaniny.
(2) utrzymująca się hiperfenyloalaninemia: stwierdzona w niedoborze izomerazy hydroksylazy fenyloalaniny lub heterozygotycznej fenyloketonurii, wzrost fenyloalaniny we krwi.
(3) przejściowa łagodna hiperfenyloalaninemia: częściej występująca u wcześniaków, spowodowana jest opóźnionym dojrzewaniem hydroksylazy fenyloalaninowej.
(4) Niedobór aminotransferazy fenyloalaninowej: Mimo że zawartość fenyloalaniny we krwi jest zwiększona, fenylopirogronian i kwas hydroksyfenylooctowy w moczu nie mogą być zwiększone, a tyrozyna we krwi nie zwiększa się po doustnym podaniu dużej ilości fenyloalaniny.
(5) Niedobór reduktazy dihydropteryny: całkowity lub częściowy brak aktywności enzymu, oprócz wpływu na rozwój mózgu, może powodować zwapnienie jąder podstawy.
(6) Wady syntezy dihydropteryny: brak dehydratazy metanolu i amoniaku lub innych różnych enzymów.
Typowe dzieci PKU mają normalny układ nerwowy od urodzenia Z powodu braku środków neuroprotekcyjnych u dzieci z homozygotami układ nerwowy jest przez długi czas narażony na fenyloalaninę. Jeśli matka jest homozygotyczna, poziom fenyloalaniny we krwi jest wysoki, dziecko jest heterozygotyczne, uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego może wystąpić w macicy, a poród objawia się upośledzeniem umysłowym. Zwykłe PKU i niektóre łagodne i ciężkie warianty wczesne stadia choroby mogą zostać psychicznie zdegradowane bez leczenia. Spekuluje się, że może to być mutant alleliczny, przejawiający się jako hiperfenyloalaninemia, brak fenyloketonurii i zajęcie układu nerwowego. Ponadto nawet niewielka liczba (około 3%) pacjentów kontrolujących hiperfenyloalaninemię nie jest w stanie zapobiec postępowi choroby neurologicznej.
2. Badania biologii molekularnej Normalne ludzkie białko PAH ma fałd i ma miejsce wiązania żelaza. Utrzymanie struktury miejsca wiązania żelaza jest związane z seryną w pozycji 349 w strukturze 3D związanej z miejscem aktywnym, ważna jest również stabilna polimeryzacja struktur seryny i PAH w tym miejscu oraz właściwości katalityczne PAH. Fusetti i wsp. Określili strukturę krystaliczną ludzkiego PAH (reszty 118-452) i stwierdzili, że krystalizacja enzymu i tetrameru pojawiła się w każdej monomerycznej kompozycji stref katalitycznych i tetramerizacji. Cechą charakterystyczną strefy tetramerizacji jest obecność ramion wymiennych, które oddziałują z innymi gatunkami monomerycznymi, tworząc w ten sposób przeciwrównoległą cewkę spiralną i znaczną asymetrię, ze względu na obecność dwóch stref chelatujących w spirali, które powodują spiralę Spowodowane przez naprzemienną konfigurację. Niektóre z najczęstszych mutacji PAH występują na styku regionów katalitycznych i tetramerycznych.
Mutacje w różnych genach PAH mają różny wpływ na aktywność PAH i mają różny wpływ na strukturę PAH. Camez i wsp. Ujawnili mutacje PAH przy użyciu różnych systemów ekspresji: Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met powodowały zwijanie defektów białek PAH. Ekspresja zmutowanego białka PAH w Escherichia coli wykazała niestabilność termiczną w porównaniu z białkiem PAH typu dzikiego, a także przebieg degradacji w czasie był inny. Bjorgo i wsp. Badali mutacje punktowe typu missense PAH 7, mianowicie R252G / Q, L255V / S, A259V / T i R270S. Istnieje również mutacja o nazwie G272X. Kiedy te zmutowane białka PAH ulegały koekspresji z maltazą jako białkiem fuzyjnym w Escherichia coli, wykazano, że zdolność do fałdowania i polimeryzacji ludzkich białek PAH do homotetramerów / dimerów jest wadliwa i większość odzysku nie wystąpiła. Aktywny typ agregacji. R252Q i R252G odzyskują katalitycznie aktywne tetramery i dimery, a R252G odzyskuje niektóre dimery. Wyżej wymienione trzy mutacje powodowały aktywność PAH tylko odpowiednio 20%, 44% i 4,4% aktywności typu dzikiego. Po ekspresji in vitro przez sprzężony system transkrypcji-translacji, wszystkie zmutowane PAH odzyskały mieszaninę niefosforylowanych i fosforylowanych form o niskiej aktywności alospecyficznej. Wszystkie warianty białek PAH wyrażane przez te mutacje genu PAH są wadliwe w oligomeryzacji, a wrażliwość na lizę białek restrykcyjnych jest zwiększona in vitro, stabilność komórek jest zmniejszona, a aktywność katalityczna jest również zmniejszona w różnym stopniu. . Wszystkie powyższe efekty wydają się wynikać z nieuporządkowanej struktury monomerycznej. Na podstawie struktury krystalicznej ludzkiego regionu katalitycznego PAH wpływ mutacji na fałdowanie i oligomeryzację monomeru zapewnia efekt analityczny.
Są to korelacje między strukturą białka PAH a zmiennością aktywności spowodowaną mutacjami w genie PAH w wątrobie. 99% hiperfenyloalaninemii lub PKU jest spowodowanych mutacjami w genie PAH, a tylko 1% jest spowodowanych zaburzeniami biosyntezy lub regeneracji kofaktora. Mutacje w genie PAH mogą obejmować egzony i introny i mogą być mutacjami typu missens lub mutacjami typu nonsens. Typy mutacji są nieco zmutowane, wstawione lub usunięte, wczesne zatrzymanie kodowania, splicing i polimorfizm. Zmutowane genotypy są homozygotami, heterozygotami i złożonymi heterozygotami. Scriver i wsp. Dokonali przeglądu mutacji genu PAH w 1996 r. W 26 krajach na całym świecie 81 badaczy przeanalizowało 3986 zmutowanych chromosomów i zidentyfikowało 243 różnych mutacji. W marcu 1999 r. Zekanowski i wsp. Wskazali w artykule, że na świecie istnieje ponad 350 mutacji w genie PAH. Autorzy badali region regulacyjny kodujący PAH: częściowa mutacja w eksonie 3 może powodować klasyczną PKU, łagodną PKU i łagodną hiperfenyloalaninemię, z mutacjami często zlokalizowanymi między 71 a 94. Reszty aminokwasowe. Wang Ning wskazał, że do kwietnia 1998 r. Liczba mutacji genu PAH na świecie wzrosła do 390. W Chinach Xu Lingting i inne raporty z 1996 r. Zidentyfikowały ponad 20 mutacji w genie PAH, co stanowi około 80% zmutowanego genu PAH. Większość uczonych uważa, że istnieje korelacja między genotypem mutacji PAH a fenotypem, z wyjątkiem kilku pacjentów. Guldberg i wsp. Sugerują, że niespójność między genotypem a fenotypem mutacji PAH u niektórych pacjentów może wynikać z metod stosowanych do badania mutacji lub różnic w klasyfikacji fenotypowej. Mutacje genów PAH u pacjentów z PKU w różnych krajach i regionach są różne, a rozkład typów mutacji genu PAH w północnych i południowych Chinach jest również niespójny. Najczęstszą mutacją w podgrupie tureckich przodków była IVS1O-11 G → A (38% analizowanych alleli); u pacjentów z PKU w Rumunii mutacją genu PAH była głównie Arg408Trp (stanowiąca 47,72% allelu), Lys363fsdelG ( 13,63%) i Phe225Thr stanowiły 6,81%, 3 mutacje stanowiły 70% zmutowanych alleli; mutacje Arg408Trp stanowiły 54,9% u czeskich pacjentów z PKU. Różnice w rozmieszczeniu typów mutacji genu PAH w różnych regionach mogą odzwierciedlać wiele mechanizmów mutacji genu PAH, w tym efekt założyciela, dryf genetyczny, hipermutowalność i selekcję. .
Są to nieprawidłowości białka PAH spowodowane strukturą, właściwościami oraz mutacjami i mutacjami genu PAH w wątrobie. Oprócz ekspresji w komórkach wątroby, białka PAH są również wyrażane w tkankach innych niż wątroba, w tym w nerkach, trzustce i mózgu. Pierwotna struktura PAH w nerce jest zgodna z tą w wątrobie, z tym wyjątkiem, że jego regulacja różni się od PAH w wątrobie, ale w równowadze fenyloalaninowej organizmu PAH nerki może odgrywać pewną rolę.
Oprócz braku lub zmniejszenia aktywności PAH w wątrobie może powodować PKU, a także mogą powodować zmiany kofaktorów WWA. Głównym kofaktorem zaangażowanym w działanie PAH jest 5,6,7,8-tetrahydrobiopteryna, która jest hydroksylowana przez fenyloalaninę, tyrozynę i tryptofan. Niezbędny kofaktor. Genem odpowiedzialnym za kodowanie tej substancji jest gen syntazy 6-pirogroilotetrahydropteryny (PTPS). Jeśli gen enzymu zostanie zmutowany, PTP ma niedobór, a nawet jeśli aktywność PAH jest normalna, można wywołać PKU. Innym enzymem, który powoduje PKU, jest reduktaza dihydropteryny. W związku z tym patogeneza PKU obejmuje co najmniej trzy geny enzymów, z których jeden może powodować niedobór lub spadek aktywności PAH, co powoduje PKU.
3. Zmiany patologiczne w mózgu: objawiają się jako zmiany niespecyficzne, zwykle naznaczone zmianami istoty białej. Są mniej więcej następujące sytuacje.
(1) Zaburzenia dojrzałości mózgu. Płód zaczyna wykazywać nieprawidłowy rozwój mózgu w późnej ciąży, a rozwarstwienie istoty białej i istoty szarej mózgu jest niejasne. W istocie białej znajduje się ektopowa szara istota.
(2) Zaburzenia tworzenia mieliny. Tworzenie mieliny korowego rdzenia kręgowego, włókien wiązki korowo-podniebienno-móżdżkowej jest najbardziej oczywiste.
(3) istota szara i cystyczna degeneracja istoty białej; ponadto ciemna materia mózgu, pigmentacja niebieskiej plamki zniknęła, a ciężar mózgu został zmniejszony.
Zbadać
Sprawdź
Powiązana kontrola
Wykrywanie pierwiastków śladowych w ciele człowieka
Diagnoza jasnobrązowa i brązowa:
PKU jest chorobą dziedziczną, dlatego noworodki mają hiperfenyloalaninemię, ponieważ ponieważ nie jedzą, stężenie fenyloalaniny we krwi i jej szkodliwych metabolitów nie jest wysokie, więc po urodzeniu nie ma objawów klinicznych. Jeśli noworodek nie jest badany pod kątem fenyloketonurii, fenyloalanina i jej metabolity we krwi stopniowo rosną wraz z wydłużonym czasem karmienia, a objawy kliniczne stopniowo się objawiają. Główne objawy kliniczne to:
1. Opóźnienie wzrostu: Oprócz wzrostu i rozwoju somatycznego objawia się ono głównie upośledzeniem umysłowym. Wydajność jest niższa niż u normalnego dziecka w tym samym wieku i może pojawić się od 4 do 9 miesięcy po urodzeniu. Inteligencja ciężkich osób jest mniejsza niż 50, a około 14% dzieci osiąga poziom idiotów, zwłaszcza zaburzenie rozwoju języka. Te objawy sugerują zaburzenia rozwoju mózgu. Ograniczenie spożycia fenyloalaniny u noworodków zapobiega zaburzeniom rozwoju intelektualnego. Zaburzenia rozwoju umysłowego u dzieci z ciężkim PKU są wyższe niż u osób z łagodniejszą krwią. Można uznać, że upośledzenie umysłowe jest związane z toksycznością fenyloalaniny, ale Bardziej szczegółowe mechanizmy patofizjologiczne pozostają niejasne.
2. Wydajność neuropsychiatryczna: Wada móżdżkowa spowodowana zanikiem mózgu, nawracające drgawki, ale zmniejszona z wiekiem. Zwiększone napięcie mięśni i hiperrefleksja. Często występują emocje, nadpobudliwość i nieprawidłowe zachowanie.
3. Wydajność skóry i włosów: Skóra jest często sucha i podatna na egzemę i zadrapania. Z powodu hamowania tyrozynazy synteza melaniny jest zmniejszona, więc włosy dziecka są jasne i brązowe.
4. Inne: Z powodu braku hydroksylazy fenyloalaniny fenyloalanina wytwarza zwiększony fenylomleczan i kwas fenylooctowy z innej drogi i jest wydalana z potu i moczu o zapachu pleśni (lub zapachu szczura).
Zasadniczo objawy kliniczne i typy mutacji genu PAH są związane z nasileniem klinicznych fenotypów, a niedobór kofaktorów jest mniej fenotypowy klinicznie niż nieprawidłowości białka PAH.
Rozpoznanie tej choroby powinno kłaść nacisk na wczesną diagnozę, aby uzyskać wczesne leczenie w celu uniknięcia upośledzenia umysłowego. W celu wczesnej diagnozy należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku fenyloketonurii u noworodków.
1. Metoda przesiewowa: Rutynowo stosowana międzynarodowa metoda przesiewowa to metoda hamowania bakterii odkryta przez Guthrie. Dostępne są krajowe zestawy do badań PKU. Ta metoda ocenia poziom fenyloalaniny we krwi na podstawie wielkości hodowanej zmienności strefy wzrostu B. subtilis. Jeśli szacowany poziom fenyloalaniny we krwi wynosi 0,24 mmol / L, jest dodatni. Metodę tę można stosować u niemowląt 3–5 dni po urodzeniu. Noworodki powinny być badane pod kątem noworodków z wywiadem rodzinnym.
2. Test obciążenia fenyloalaniną: Ten test może bezpośrednio zrozumieć aktywność WWA. Dawka nasycająca wynosiła 0,1 g / kg doustnej fenyloalaniny i była przyjmowana przez 3 dni. Poziom fenyloalaniny we krwi u dzieci z klasycznym PKU wynosi powyżej 1,22 mmola / l, podczas gdy u osób z łagodnym typem często jest poniżej 1,22 mmola / l. Ten ostatni wynik sugeruje, że te dzieci mogą być hiperfenyloalaninemią bez PKU. .
3. Diagnoza etiologiczna: Genem fenyloketonurii jest gen PAH, a przyczyną diagnozy jest wykrycie mutacji genu PAH. Wykrywanie mutacji genu PAH może nie tylko postawić diagnozę etiologiczną dla pacjenta, ale także postawić diagnozę prenatalną dla płodu. U większości pacjentów istnieje korelacja między genotypem a fenotypem. Różne rodzaje mutacji mają różny wpływ na aktywność PAH, dlatego wykrycie mutacji genu PAH jest również przydatne do określenia rokowania i leczenia przewodniego.
Istnieje wiele metod wykrywania mutacji genu PAH, ale jedną z nich jest reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) połączona z jedną lub dwiema następującymi metodami wykrywania, w tym polimorfizmem konformacji jednoniciowej (SSCP) i długością fragmentu enzymu restrykcyjnego. Najnowocześniejszy (RFLP), denaturująca elektroforeza w gradiencie żelowym (DGGE), bezpośrednie sekwencjonowanie DNA, specyficzna dla miejsca mutacji sonda oligonukleotydowa (ASO), elektroforeza w żelu poliakryloamidowym-barwienie srebrem, dideoksy System oporności na mutację amplifikacji (ARMS), metoda lizy niedopasowania enzymów i tym podobne. Zamplifikowany DNA można analizować, a analizę SSCP można również przeprowadzić na RNA. Próbki analizowano pod kątem limfocytów krwi obwodowej i przeprowadzono diagnostykę prenatalną w celu analizy ciał polarnych (produktów gamety). Analityczne ciała polarne i ASO można zastosować do diagnozy prenatalnej, a gen PAH znanych miejsc mutacji można również zbadać metodą ASO. Istnieje pięć najczęstszych mutacji genu PAH w Chinach: R243Q, Y204C, V399V, Y356X i R413P. Te pięć mutacji genu PAH stanowi 56,7%. Mutacje punktowe najczęściej występują w mutacjach, stanowiąc 77,4% rodzajów mutacji. Huang Shangzhi zaproponował szybką procedurę diagnostyczną dla mutacji genu PAH: Krok 1 dla analizy sondy oligonukleotydowej specyficznej dla mutacji, wskaźnik diagnostyczny może osiągnąć 66%; Krok 2 dla analizy SSCP eksonu 4, wskaźnik diagnostyczny jest zwiększony do 80%; Krok 3 Wykorzystując analizę SSCP do wykrycia kilku popularnych miejsc mutacji, R243Q (ekson 7), V339V i Y356X (ekson 11), wskaźnik diagnostyczny może osiągnąć 87%.
Metoda wykrywania genu PTPS jest również oparta na PCR i połączona z metodą DGGE w celu przeszukiwania sześciu sekwencji kodujących genu i miejsc składania wszystkich genów PTPS.
Diagnoza
Diagnostyka różnicowa
Diagnostyka różnicowa jasnych, brązowych włosów:
Pacjenci z PKU spowodowanym niedoborem klasycznym i kofaktorem mają hiperfenyloalaninemię, ale pacjenci z hiperfenyloalaninemią niekoniecznie powodują PKU, dlatego PKU należy odróżnić od innych pacjentów z hiperfenyloalaninemią. .
Przejściowa hiperfenyloalaninemia, chociaż przyczyną tej choroby jest również niedobór PAH, ale nie mutacja genu PAH, ale niedojrzałe PAH, co powoduje podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi o 1,22 mmol / l, Jednak z czasem stężenie fenyloalaniny we krwi można obniżyć do normy, co można zidentyfikować na podstawie kontrolnych poziomów fenyloalaniny we krwi. Hiperfenyloalaninemia transaminazowa jest spowodowana brakiem aminotransferazy fenyloalaninowej. Choroba ta nie powoduje fenyloketonurii. Zasadniczo poziom fenyloalaniny we krwi jest prawidłowy. Tylko przy diecie wysokobiałkowej stężenie fenyloalaniny we krwi jest podwyższone, a poziom metabolitu fenyloalaniny jest również normalny, więc jest związany z PKU. Choroba nie jest trudna do zidentyfikowania. Lekki PKU ma także jedynie identyfikację PKU spowodowaną hiperfenyloalaninemią i kofaktorami Stosunek fenyloalaniny do tyrozyny można ustalić na podstawie diagnozy genetycznej i oznaczenia poziomu tyrozyny we krwi lub testu obciążenia fenyloalaniną. Identyfikacja
PKU jest chorobą dziedziczną, dlatego noworodki mają hiperfenyloalaninemię, ponieważ ponieważ nie jedzą, stężenie fenyloalaniny we krwi i jej szkodliwych metabolitów nie jest wysokie, więc po urodzeniu nie ma objawów klinicznych. Jeśli noworodek nie jest badany pod kątem fenyloketonurii, fenyloalanina i jej metabolity we krwi stopniowo rosną wraz z wydłużonym czasem karmienia, a objawy kliniczne stopniowo się objawiają.
