cabelo castanho claro
Introdução
Introdução O cabelo é pálido e marrom é mais comum em pacientes com fenilcetonúria.Em pacientes com fenilcetonúria, a tirosinase é inibida, o que reduz a síntese de melanina, de modo que o cabelo da criança é pálido e marrom. A fenilcetonúria (PKU) é uma doença hereditária causada por uma deficiência ou perda de atividade da fenilalanina hidroxilase (PAH) no fígado. É mais comum em doenças deficientes em metabolismo de aminoácidos hereditários. Com o aumento da idade, a quantidade de fenilalanina ingerida para proteína sintética é gradualmente reduzida.
Patógeno
Causa
A razão pela qual o cabelo é leve e marrom:
(1) Causas da doença
Com o aumento da idade, a quantidade de fenilalanina ingerida para proteína sintética é gradualmente reduzida. Após o nascimento, a ingestão diária de fenilalanina é de cerca de 0,5 g, e para crianças e adultos é aumentada para 4 g. A maior parte é oxidada em tirosina, um processo que depende principalmente da fenilalanina hidroxilase (PAH), mas também requer o envolvimento do cofator. Se esse processo de oxidação é impedido, a fenilalanina se acumula no corpo, neste caso, a fenilalanina é metabolizada por outros meios para produzir substâncias nocivas ao fenilpiruvato. A fenilcetonúria (PKU) é uma doença hereditária causada pela redução ou ausência da atividade da HAP. A diminuição da atividade da PAH também inibe a tirosina e reduz a produção de melanina, e a hidroxifenilpiruvase é inibida para causar o acúmulo de ácido hidroxibenzóico no organismo.
A doença é autossômica recessiva, e o gene mutado está localizado no braço longo do cromossomo 12 (12q24.1) .A pequena mutação desse gene pode causar a doença, não devido à deleção gênica. Trata-se de uma doença hereditária causada pelo casamento de dois heterozigotos: os filhos de parentes próximos são mais comuns e cerca de 40% das crianças estão doentes. Devido à mutação do gene da fenilalanina hidroxilase, a deficiência de fenilalanina hidroxilase no fígado é uma anormalidade bioquímica básica da doença. Se o par de bases da mutação for diferente, a gravidade das manifestações clínicas varia muito e pode se manifestar como uma fenilcetonúria típica ou hiperfenilalaninemia leve.
(dois) patogênese
A fenilalanina (PA) é um aminoácido essencial que está envolvido na formação de vários componentes proteicos, mas não pode ser sintetizado em seres humanos. Em circunstâncias normais, cerca de 50% do AP ingerido é usado para sintetizar vários componentes da proteína, e o restante é convertido em tirosina pela ação da fenilalanina hidroxilase e depois convertido em tirosina por outras enzimas. Dopa, dopamina, adrenalina, norepinefrina e melanina. A fenilalanina hidroxilase é um complexo sistema enzimático, além da própria hidroxilase, inclui também diidropterina redutase e coenzima tetrahidrobiopterina, e qualquer deficiência enzimática pode causar um aumento da fenilalanina no sangue.
Quando a PA hidroxilase é deficiente, a fenilalanina que não está envolvida na síntese da proteína do primeiro passo é acumulada no plasma e depositada em tecidos do corpo inteiro, incluindo o cérebro. A fenilalanina no sangue é descarregada além do limiar renal, resultando em urina de aminoácido fenilalanina.
Depois que a via principal da PA (hidroxilação) é bloqueada, a via metabólica secundária da PA é compensatoriamente aumentada, e a gravidade específica da PA é convertida em fenilpiruvato, fenilactato, ácido n-hidroxifenilacético e ácido fenilacético. Normalmente, esse desvio metabólico é realizado muito pouco, então o conteúdo desses metabólitos é extremamente pequeno: quando a hidroxilase da PA é deficiente, esses metabólitos alcançam níveis anormalmente elevados, acumulados nos tecidos, plasma e líquido cefalorraquidiano, e um grande número. Excretado da urina, resultando em fenilcetonúria.
1. De acordo com a diferença de defeitos bioquímicos podem ser divididos em
(1) PKU típica: deficiência congênita de fenilalanina hidroxilase.
(2) hiperfenilalaninemia persistente: encontrada na deficiência de fenilalanina hidroxilase isomerase ou fenilcetonúria heterozigótica, aumento da fenilalanina no sangue.
(3) hiperfenilalaninemia leve transitória: mais comum em prematuros, é causada pela maturação tardia da fenilalanina hidroxilase.
(4) Deficiência de fenilalanina aminotransferase: Embora o teor de fenilalanina no sangue seja aumentado, o fenilpiruvato e o ácido hidroxifenilacético na urina podem não aumentar, e a tirosina sangüínea não aumenta após a administração oral de uma carga de fenilalanina.
(5) deficiência de diidropterina redutase: falta completa ou parcial da atividade da enzima, além de afetar o desenvolvimento do cérebro, pode fazer calcificação dos gânglios da base.
(6) Defeitos na síntese de diidropterina: falta de metanol amoníaco desidratase ou outras enzimas diversas.
As crianças típicas de PKU têm um sistema nervoso normal ao nascer e, devido à falta de medidas neuroprotetivas em crianças com homozigotos, o sistema nervoso é exposto à fenilalanina por um longo período. Se a mãe é homozigótica, o nível de fenilalanina no sangue é alto, a criança é heterozigota, o dano do sistema nervoso central pode ocorrer no útero, e o nascimento se manifesta como retardo mental. PKU ordinária e algumas variantes leves e severas, os estágios iniciais da doença podem ser mentalmente degradados sem tratamento. Especula-se que pode ser um mutante alélico, manifestado como hiperfenilalaninemia, sem fenilcetonúria e envolvimento do sistema nervoso. Além disso, mesmo um pequeno número (cerca de 3%) dos pacientes que controlam a hiperfenilalaninemia não pode impedir a progressão da doença neurológica.
2. Estudos de biologia molecular A proteína PAH humana normal tem uma dobra e tem um sítio de ligação de ferro. A manutenção da estrutura do sítio de ligação do ferro está relacionada com a serina na posição 349 na estrutura 3D associada ao sítio ativo, e a polimerização estável das estruturas de serina e PAH neste local e as propriedades catalíticas de PAH também são importantes. Fusetti e outros determinaram a estrutura cristalina da HAP humana (resíduos 118-452) e descobriram que esta cristalização de enzima e tetrâmero aparecia em cada composição monomérica das zonas catalítica e de tetramerização. A característica na zona de tetramerização é a presença de braços de troca que interagem com outras espécies monoméricas, formando assim uma espiral espiral antiparalela, e uma assimetria significativa, devido à presença de duas zonas quelantes na espiral que causam a espiral Causado por uma configuração alternada. Algumas das mutações mais comuns da HAP ocorrem na junção das regiões catalítica e tetramérica.
Mutações em diferentes genes da PAH têm diferentes efeitos na atividade da PAH e têm diferentes efeitos na estrutura da HAP. Camez et al., Revelaram mutações de PAH usando diferentes sistemas de expressão: Leu348Val, Ser349Leu, Val388Met causaram defeitos de dobramento nas proteínas PAH. A express da protea PAH mutada em Escherichia coli mostrou instabilidade tmica em comparao com a protea PAH de tipo selvagem e o decurso de tempo de degradao tamb foi diferente. Bjorgo e colaboradores estudaram mutações no ponto missense PAH 7, a saber, R252G / Q, L255V / S, A259V / T e R270S. Existe também uma mutação chamada G272X. Quando estas proteínas PAH mutadas foram co-expressas com maltase como uma proteína de fusão em Escherichia coli, demonstrou-se que a capacidade para dobrar e polimerizar proteínas PAH humanas em homotetrâmeros / dímeros era deficiente e a maior parte da recuperação não era nenhuma. Tipo de agregação ativa. O R252Q e o R252G recuperam tetrâmeros e dímeros cataliticamente ativos, e o R252G recupera alguns dímeros. As três mutações acima mencionadas resultaram em atividade de PAH de apenas 20%, 44% e 4,4% da atividade do tipo selvagem, respectivamente. Quando expressos in vitro por um sistema acoplado de transcrição-tradução, todos os PAHs mutados recuperaram uma mistura de formas não fosforiladas e fosforiladas com baixa atividade aloespecífica. Todas as variantes das proteínas PAH expressas por estas mutações no gene da PAH são defeituosas na oligomerização, e a sensibilidade à lise da proteína de restrição é aumentada in vitro, a estabilidade nas células é reduzida e a atividade catalítica é também reduzida a vários graus. . Todos os efeitos precedentes parecem ser o resultado de uma estrutura monomérica desordenada. Com base na estrutura cristalina da região catalítica da HAP humana, o efeito da mutação na dobragem e oligomerização monomérica fornece uma análise.
Estas são as correlações entre a estrutura da proteína PAH e a variação de atividade causada por mutações no gene da HAP hepática. 99% da hiperfenilalaninemia ou PKU são causadas por mutações no gene da HAP, e apenas 1% são devidas a distúrbios na biossíntese ou regeneração do cofator. Mutações no gene da PAH podem envolver exons e introns e podem ser mutações de sentido errado ou mutações sem sentido. Os tipos de mutação são um pouco mutados, inseridos ou excluídos, codificação antecipada, splicing e polimorfismo. Os genótipos mutados são homozigotos, heterozigotos e heterozigotos complexos. Scriver et al., Revisaram a mutação do gene PAH em 1996. Em 26 países ao redor do mundo, 81 pesquisadores analisaram 3986 cromossomos mutantes e identificaram 243 mutações diferentes. Em março de 1999, Zekanowski e colaboradores apontaram no estudo que existem mais de 350 mutações no gene da PAH no mundo. Os autores estudaram uma região reguladora de HAP: uma mutação parcial do exon 3 pode causar PKU clássica, PKU leve e hiperfenilalaninemia leve, com mutações frequentemente localizadas entre 71 e 94. Resíduos de aminoácidos. Wang Ning ressaltou que, em abril de 1998, o número de mutações no gene da PAH no mundo aumentou para 390. Na China, Xu Lingting e outros relatórios em 1996 identificaram mais de 20 mutações no gene da PAH, representando cerca de 80% do gene mutante da PAH. A maioria dos estudiosos acredita que existe uma correlação entre o genótipo da mutação da HAP e o fenótipo, com exceção de alguns pacientes. Guldberg et al sugerem que a inconsistência entre o genótipo e o fenótipo das mutações da HAP em alguns pacientes pode ser devido a métodos usados para examinar mutações ou devido a diferenças na classificação fenotípica. As mutações no gene da HAP de pacientes com PKU em diferentes países e regiões são diferentes, e a distribuição dos tipos de mutações no gene da HAP no norte e no sul da China também é inconsistente. A mutação mais comum no subgrupo de ancestrais turcos foi IVS1O-11 G → A (38% dos alelos analisados), nos pacientes PKU na Roménia, a mutação do gene PAH foi principalmente Arg408Trp (representando 47,72% do alelo), Lys363fsdelG ( 13,63%) e Phe225Thr representaram 6,81%, 3 mutações foram responsáveis por 70% dos alelos mutantes, e as mutações Arg408Trp representaram 54,9% em pacientes com PKU. As diferenças na distribuição dos tipos de mutações do gene da HAP em diferentes regiões podem refletir múltiplos mecanismos da mutação do gene da HAP, incluindo efeito fundador, deriva genética, hipermutabilidade e seleção. .
Estas são as anormalidades da proteína PAH causada pela estrutura, propriedades e mutações e mutações do gene da HAP hepática. Para além da expressão nas células do fígado, as proteínas PAH são também expressas em tecidos não hepáticos, incluindo o rim, o pâncreas e o cérebro. A estrutura primária da HAP no rim é consistente com a do fígado, exceto que sua regulação é diferente da HAP no fígado, mas no balanço de fenilalanina do corpo, a HAP do rim pode desempenhar um papel.
Além da ausência ou redução da atividade da HAP hepática, pode causar PKU, e alterações nos cofatores da HAP também podem ser causadas. O principal cofator envolvido na ação da HAP é a 5,6,7,8-tetraidrobiopterina, que é hidroxilada pela fenilalanina, tirosina e triptofano. Um cofator necessário. O gene responsável pela codificação dessa substância é o gene da 6-piruvoyltetrahydropterin synthase (PTPS). Se o gene da enzima é mutado, o PTP é deficiente, e mesmo que a atividade da PAH seja normal, a PKU pode ser causada. Outra enzima que causa a PKU é a dihidropterina redutase. Assim, a patogênese da PKU envolve pelo menos três genes da enzima, um dos quais pode causar uma deficiência ou diminuição da atividade da PAH, resultando em PKU.
3. Alterações patológicas no cérebro: manifestadas como alterações não específicas, geralmente marcadas por alterações na substância branca. Existem aproximadamente as seguintes situações.
(1) Transtornos da maturidade cerebral. O feto começa a ter um desenvolvimento cerebral anormal no final da gravidez, e a matéria branca e a estratificação da matéria cinzenta do cérebro não são claras. Há uma matéria cinzenta ectópica na substância branca.
(2) distúrbios da formação da mielina. A formação de mielina da medula espinhal cortical, fibras do feixe cortical-ponsal-cerebelar é mais óbvia.
(3) matéria cinzenta e matéria branca degeneração cística, além disso, a matéria escura do cérebro, a pigmentação da mancha azul desapareceu, e o peso do cérebro foi reduzido.
Examinar
Cheque
Inspeção relacionada
Detecção de elementos traços no corpo humano
Diagnóstico de verificação castanho claro e castanho:
A PKU é uma doença hereditária, portanto os neonatos têm hiperfenilalaninemia, pois não estão comendo, a concentração de fenilalanina no sangue e seus metabólitos nocivos não é alta, portanto não há manifestação clínica ao nascimento. Se o recém-nascido não for rastreado para fenilcetonúria, a fenilalanina e seus metabólitos no sangue aumentam gradualmente com o tempo de alimentação prolongado, e os sintomas clínicos se manifestam gradualmente. As principais manifestações clínicas são:
1. Retardo do crescimento: Além do crescimento e desenvolvimento somático, manifesta-se principalmente no retardo mental. O desempenho é menor que o bebê normal da mesma idade e pode aparecer de 4 a 9 meses após o nascimento. A inteligência do serviço pesado é inferior a 50 e cerca de 14% das crianças atingem o nível de idiotas, especialmente o distúrbio do desenvolvimento da linguagem. Essas manifestações sugerem distúrbios do desenvolvimento do cérebro. A limitação da ingestão de fenilalanina no período neonatal evita distúrbios de desenvolvimento intelectual e os distúrbios do desenvolvimento mental em crianças com PKU grave são mais elevados do que aqueles no sangue mais brando, podendo ser considerado que o retardo mental está relacionado à toxicidade da fenilalanina, mas Mecanismos fisiopatológicos mais detalhados permanecem obscuros.
2. Desempenho neuropsiquiátrico: Malformação cerebelar devido a atrofia cerebral, convulsões recorrentes, mas reduzida com a idade. Aumento do tônus muscular e hiperreflexia. Muitas vezes há excitação, hiperatividade e comportamento anormal.
3. Pele e cabelo desempenho: A pele é muitas vezes seca e propensa a eczema e arranhões na pele. Por causa da inibição da tirosinase, a síntese de melanina é reduzida, de modo que o cabelo da criança é leve e marrom.
4. Outros: Devido à falta de fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina produz aumento de fenilactato e ácido fenilacético de outra via, e é excretada pelo suor e pela urina com um odor de míldio (ou odor de rato).
Em geral, as manifestações clínicas e os tipos de mutações no gene da HAP estão associados à gravidade dos fenótipos clínicos, e a deficiência de cofator é menos fenotípica do ponto de vista clínico do que as anormalidades da proteína HAP.
O diagnóstico desta doença deve enfatizar o diagnóstico precoce, a fim de obter tratamento precoce para evitar o retardo mental. A triagem para fenilcetonúria deve ser realizada em recém-nascidos para diagnóstico precoce.
1. Método de triagem: O método de triagem de rotina internacionalmente aceito é o método de inibição bacteriana descoberto por Guthrie. Kits de triagem doméstica PKU estão disponíveis. Este método estima o nível de fenilalanina no sangue com base no tamanho da variabilidade da cultura B. subtilis zona de crescimento. Se o nível estimado de fenilalanina no sangue for 0,24 mmol / L, é positivo. Este método pode ser usado para bebês de 3 a 5 dias após o nascimento. Os recém-nascidos devem ser rastreados para recém-nascidos com histórico familiar.
2. Teste de carga de fenilalanina: Este teste pode entender diretamente a atividade da HAP. A dose de carga foi de 0,1 g / kg de fenilalanina oral e foi tomada durante 3 dias. Os níveis sangüíneos de fenilalanina em crianças com PKU clássica estão acima de 1,22mmol / L, enquanto aqueles com tipo leve estão freqüentemente abaixo de 1,22mmol / L. O último resultado sugere que essas crianças podem ser hiperfenilalaninemia sem PKU. .
3. Diagnóstico da etiologia: O gene que causa fenilcetonúria é o gene PAH, e o diagnóstico da causa é a detecção da mutação do gene PAH. A detecção da mutação do gene da HAP não só pode fazer um diagnóstico etiológico para o paciente, mas também fazer um diagnóstico pré-natal para o feto. Existe uma correlação entre genótipo e fenótipo na maioria dos pacientes. Diferentes tipos de mutações têm efeitos diferentes sobre a atividade da PAH, portanto, a detecção de mutações no gene da HAP também é útil para determinar o prognóstico e orientar o tratamento.
Existem muitos métodos para detectar mutações no gene da PAH, mas um deles é a reação em cadeia da polimerase (PCR) combinada com um ou dois dos seguintes métodos de detecção, incluindo polimorfismo de conformação de cadeia simples (SSCP) e comprimento do fragmento da enzima de restrição. Estado da tnica (RFLP), electroforese em gel com gradiente desnaturante (DGGE), sequenciao directa de ADN, sonda oligonucleotica especica do sio de mutao (ASO), electroforese em gel de poliacrilamida-colorao com prata, impress digital com dideoxilo Um sistema de mutao refractio de amplificao (ARMS), um modo de lise de emparelhamento enzimico e semelhantes. O DNA amplificado pode ser analisado e a análise de SSCP também pode ser realizada no RNA. Os espécimes foram analisados para linfócitos do sangue periférico, e o diagnóstico pré-natal foi realizado para analisar corpos polares (gametas). Os corpos polares analíticos e ASO podem ser usados para diagnóstico pré-natal, e o gene PAH de locais de mutação conhecidos também pode ser examinado pelo método ASO. Existem cinco mutações no gene da HAP mais comuns na China: R243Q, Y204C, V399V, Y356X e R413P, sendo que estas cinco mutações no gene da HAP representam 56,7%. Mutações pontuais são mais comuns em mutações, representando 77,4% dos tipos de mutação. Huang Shangzhi propôs um procedimento de diagnóstico rápido para mutações no gene da PAH: Etapa 1 para análise de sonda de oligonucleotídeo específica para mutação, a taxa de diagnóstico pode chegar a 66%, Etapa 2 para análise de SSCP do exon 4, a taxa de diagnóstico é aumentada para Etapa 3 Usando a análise SSCP para detectar vários locais de mutação comuns, R243Q (exon 7), V339V e Y356X (exon 11), a taxa de diagnóstico pode chegar a 87%.
O método para detectar o gene PTPS é também baseado em PCR e combinado com o método DGGE para rastrear as seis sequências codificantes do gene e os locais de splice de todos os genes de PTPS.
Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial de cabelo castanho claro:
Pacientes com PKU causada por deficiência clássica e cofatorial têm hiperfenilalaninemia, mas aqueles com hiperfenilalaninemia não necessariamente causam PKU, então a PKU deve ser diferenciada de outros pacientes com hiperfenilalaninemia. .
Hiperfenilalaninemia transitória, embora a causa desta doença também seja devido à deficiência de HAP, mas não devido à mutação do gene HAP, mas PAH imatura, resultando em concentração elevada de fenilalanina no sangue de 1,22 mmol / L, No entanto, ao longo do tempo, a concentração de fenilalanina no sangue pode ser reduzida ao normal, o que pode ser identificado pelos níveis de fenilalanina no sangue. A hiperfenilalaninemia das transaminases é causada pela falta de fenilalanina aminotransferase. Esta doença não causa fenilcetonúria.Em geral, o nível de fenilalanina no sangue é normal.Apenas quando comer uma dieta rica em proteínas, a concentração de fenilalanina no sangue é elevada, e o nível de metabolito fenilalanina também é normal, por isso está associado com PKU. A doença não é difícil de identificar. A PKU Light também possui apenas a identificação de PKU causada por hiperfenilalaninemia e cofatores.A relação fenilalanina / tirosina pode ser determinada por diagnóstico genético e determinação do nível sérico de tirosina ou teste de carga de fenilalanina. Identificação.
A PKU é uma doença hereditária, portanto os neonatos têm hiperfenilalaninemia, pois não estão comendo, a concentração de fenilalanina no sangue e seus metabólitos nocivos não é alta, portanto não há manifestação clínica ao nascimento. Se o recém-nascido não for rastreado para fenilcetonúria, a fenilalanina e seus metabólitos no sangue aumentam gradualmente com o tempo de alimentação prolongado, e os sintomas clínicos se manifestam gradualmente.
