juveniele chronische myeloïde leukemie
Invoering
Inleiding tot juveniele chronische myeloïde leukemie Jeugd chronische leukemie is zeldzaam bij kinderen, waarvan de meerderheid chronische myeloïde leukemie is (slow granule, CML). De klinische en biologische kenmerken van CML bij zuigelingen verschillen aanzienlijk van die van CML bij volwassenen.De ziekte wordt gekenmerkt door verhoogde witte bloedcellen en splenomegalie. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,002% Gevoelige mensen: kinderen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: bloedarmoede
Pathogeen
De oorzaak van juveniele chronische myeloïde leukemie
(1) Oorzaken van de ziekte
Ph1 is een kenmerkende chromosomale verandering in CML. Het wordt gevormd door niet-willekeurige t (9; 22) (q34; q11). Er is een c-abl-gen op het breekpunt van chromosoom 9, de variabiliteit ervan kan groter zijn dan 100 kb en het bcr-gen bevindt zich op 22 Chromosoom, een klein variabel fragment van 5,8 kb, vormt een bcr / abl-fusiegen op de 22q- en 9q-knooppunten na translocatie, coderend voor een specifiek 210 kb-eiwit (P210), een tyrosinekinase Het speelt een rol in de pathogenese van tumoren en het Ph1-chromosoom heeft zijn speciale toestand bij CML bij kinderen.
1. Ph1 negatieve CML 5% ~ 10% hebben typische CML, klinische manifestaties van Ph1 negatief, kunnen de volgende redenen hebben:
(1) Andere chromosomale fragmenten binden aan 22q, waardoor 22q- van Ph1 niet gemakkelijk detecteerbaar is op cytogenetische niveaus.
(2) Chromosoom 9 heeft een breuk of genherrangschikking, maar 22q11 is niet gebroken en technieken van moleculaire biologie kunnen deze veranderingen detecteren wanneer CML Ph1 negatief is.
2. Ph1-positieve acute leukemie: Ph1-chromosoom is niet alleen aanwezig in CML, 3% tot 10% van de kinderen met acute leukemie hebben Ph1-chromosoom, Ph1-positieve acute leukemie kan CML-blast zijn, of kan primaire acute leukemie zijn, in klinische en Het is moeilijk om deze twee aandoeningen te onderscheiden bij hematologisch onderzoek, maar cytogenetica gecombineerd met moleculaire biologietechnieken kunnen worden gevonden dat Ph1-positieve acute leukemie vaak een niet-CML-specifieke niet-willekeurige chromosomale afwijking is t (9; 22) (q34; q11) Er is een andere herschikking dan het bcr-gen en er wordt een eiwit van 190 kb geproduceerd (P190) .Het Ph1-chromosoom en P190 in de beenmergcellen verdwijnen na remissie van de behandeling, terwijl de CML is omgekeerd en er een CML-specifieke niet-willekeurige chromosomale afwijking t (9) is. ; 22) (q34; q11), het 210 kb-eiwit (P210) geproduceerd door de herrangschikking van het Ph1-chromosoom en het bcr-gen is altijd aanwezig in elk stadium van de ziekte.
(twee) pathogenese
De pathogenese van CML is nog onbekend. Het wordt algemeen beschouwd als een pluripotente hematopoietische stamcelziekte. Het voorkomen ervan heeft een bepaalde relatie met bepaalde chemische stoffen en genetische factoren. In 1960 ontdekten Nowell en Hungerford voor het eerst het Ph-chromosoom bij CML-patiënten in Philadelphia. De meeste wetenschappers momenteel Er wordt aangenomen dat het Ph-chromosoom een speciale betekenis heeft voor de diagnose van CML, en het positieve percentage is 70% -90%. In 1973 bepaalde Rowley dat het Ph-chromosoom wordt gevormd door de translocatie van chromosomen 9 en 22, dwz t (9:22) ( Q34: q11), van deze chromosomale translocatie is bekend dat het het proto-oncogen C-ab1 dat zich normaal op 9q34 bevindt, versmelt met het bcr oncogen op 22q11 om BCR uit te drukken met een hoge tyrosine-eiwitkinase (PTK) -activiteit. ABL-fusie-eiwit, dat wordt beschouwd als de moleculaire basis van de pathogenese van CML In de afgelopen twee jaar zijn de pathogenese van CML, de diversiteit van BCR-ABL-fusie-eiwit en de relatie met leukemie-fenotype op moleculair niveau in het buitenland verdiept. In de studie zijn drie herindelingen van het BCR-ABL-fusiegen ontdekt, omdat de exacte locatie van het breekpunt van het ABL-gen variabel is en in elk segment van het 5'-uiteinde van het gen> 300 kb kan voorkomen en het BCR-gen breekt. Punt cluster Er zijn hoofdzakelijk drie, dus het BCR-ABL-fusiegen is verdeeld in drie hoofdtypen volgens de positie van het BCR-genbreekpunt: M-bcr, m-bcr, -bcr en 6 BCR-ABL, en de fusietranscriptiemodus: b2a2, b3a2, B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.
1. M-bcr: BCR-genbreekpunt bevindt zich in het belangrijkste breekpuntcluster van 5,8 kb, dwz het 12-165 exon-gebied van dit gen, en het fusietranscriptiepatroon met het ABL-gen is b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, codering Het eiwit is P210.Dit type wordt aangetroffen in de meeste CML en sommige acute lymfatische leukemie (ALL) P210 CML omvat voornamelijk korrels.De meeste celrijping wordt geblokkeerd in de middelste en late granulestadia, terwijl in de erytroïde, mononucleaire en lymfoïde weefsels. De impact is klein.
2.m-bcr: het BCR-breekpunt bevindt zich in het verdere stroomopwaartse gebied, in het intron van 54,4 kb tussen exons e1 en e2, het secundaire bcr genoemd, en de ABL-fusietranscriptiemodus is ela2, dat codeert voor het fusie-eiwit. P190, dit type wordt aangetroffen in zeer weinig CML en de meeste ALL.P190 kan zowel korrels als afzonderlijke cellijnen beïnvloeden en toont absolute en relatieve mononucleaire cellen, volwassen neutrofielen, lage enkele celverhouding en verschillende mate van basofiliciteit. Met neutrofielen is het aandeel van onrijpe granulocyten in perifeer bloed relatief hoog en is de neutrofiele alkalische fosfatase-score laag.
3.-bcr: het BCR-breekpunt bevindt zich tussen de exons e19 en e20, wat het 3'-uiteinde BCR-breekpunt wordt genoemd.De fusie met ABL is e19a2, dat codeert voor het fusie-eiwit P230, dat wordt aangetroffen in zeer weinig langzaam granulaire en chronische neutralen. Granulocyte-leukemie (CNL), het belangrijkste kenmerk van dit type is volwassen neutrofiele hyperplasie, die wordt gekenmerkt door een "verborgen of goedaardig" klinisch proces en een lange overlevingsperiode heeft. Ph-cellen kunnen zich houden aan abnormale veranderingen van BCR-ABL-fusie-eiwit. Het vermogen van stromale cellen van het beenmerg en andere extracellulaire matrixcomponenten om af te nemen, maakt het mogelijk dat onrijpe cellen worden vrijgegeven uit het beenmerg in het bloed, waardoor onrijpe cellen kunnen ontsnappen aan de normale regulatie van proliferatie en differentiatie van de micro-omgeving van de beenmergmatrix.
De studie vond ook dat 5% tot 10% van de Ph-chromosomen negatief was bij patiënten met CML. Ph-chromosoomnegatieve patiënten vonden t (9; 22) niet in cytogenetica, maar Ph-chromosoomnegatief (Ph-CML) was scheidbaar op moleculair niveau. Voor de twee subtypen van bcr-recombinatie (Ph-bcr CML) en geen bcr-recombinatie (Ph-bcr-CML) zijn de meeste Ph-CML-patiënten Ph-bcr CML, en Ph-bcr-CML-patiënten zijn slechts enkele, sommige auteurs Er wordt aangenomen dat dit laatste chronische granuloomleukemie (CMML) kan zijn Moleculaire biologische technieken zijn van groot belang voor de classificatie van Ph-CML en hebben een bepaalde waarde voor de diagnose, behandeling en schatting van de prognose van patiënten Ph-bcr CML en Ph worden overwogen. CML heeft dezelfde klinische, hematologische en acute veranderingen op dezelfde manier, de behandeling van -interferon (IFN-a) is beter; terwijl de klinische en hematologische prestaties van Ph-bcr-CML-patiënten niet Doorgaans is de werkzaamheid van IFN-a ook slecht. CML wordt meestal verdeeld in drie fasen, namelijk chronische fase, versnelde fase en kwaadaardige fase. De laatste is de belangrijkste doodsoorzaak. De enige effectieve behandeling is beenmergtransplantatie (BMT), vooral chronisch. De werkzaamheid van de periode is aanzienlijk beter dan in het geavanceerde stadium, daarom is het kiezen van de meest geschikte BMT-tijd de sleutel tot langdurige overleving van patiënten. Ja, er is nog steeds geen betrouwbare methode om de tijd van kwaadaardige transformatie te voorspellen De afgelopen jaren is een nieuwe moleculaire genmarker, de abnormale methylering van het calcitonine (CT) -gen van de korte arm (11P) van chromosoom 11, gemeld in het buitenland. CML-verslechtering kan worden gevolgd en studies hebben aangetoond dat in de chronische fase het grootste deel van de normale methylatie, maar tijdens de ziekteprogressie kan worden omgezet in hypermethylatie, dit hypermethyleerde HpaII-fragment (3,1 KB) CML met een gemiddelde van 6 veroorzaakt Maligne transformatie zal binnen een maand plaatsvinden (vóór klinische manifestaties en morfologische kwaadaardige transformatie). Daarom kan hypermethylering van het CT-gen worden gebruikt als een moleculaire marker voor klinische monitoring van ziekteprogressie. Door continue analyse van de methyleringsstatus van het CT-gen, Klinische BMT selecteert patiënten en biedt tijd om bewijs te leveren.
Het voorkomen
Jeugd chronische preventie van myeloïde leukemie
1. Vermijd contact met schadelijke factoren: zwangere vrouwen en kinderen moeten blootstelling aan schadelijke chemicaliën, ioniserende straling en andere factoren die leukemie veroorzaken vermijden.Bij blootstelling aan vergiften of radioactieve materialen moeten verschillende beschermende maatregelen worden versterkt; vermijd milieuvervuiling, met name binnenmilieuvervuiling; Besteed aandacht aan het rationele gebruik van medicijnen, gebruik cytotoxische medicijnen met voorzichtigheid.
2. Krachtig preventie en behandeling van verschillende infectieziekten, met name virale infectieziekten, uitvoeren en goed vaccineren.
3. Doe goed werk in eugenetica om bepaalde aangeboren ziekten te voorkomen, zoals 21-trisomie, Fanconi-anemie, enz.
Complicatie
Jeugd chronische complicaties van myeloïde leukemie Complicaties anemie xanthomen
Vaak gecompliceerd door herhaalde infecties, bloeding, ernstige bloedarmoede, hepatosplenomegalie en botpijn, kan gecompliceerd worden door xanthoma en eczeemachtige dermatitis, maar ook gecompliceerd door meervoudige melkbruine uitslag (vaak voorkomend bij neurofibroma) enzovoort.
Symptoom
Symptomen van juveniele chronische myeloïde leukemie Veel voorkomende symptomen Lymfekliervergroting Buikpijn, zwakke botpijn, weinig warmte, gewichtsverlies, hemorragische neiging, hepatosplenomegalie, herhaalde infectie
De aanvangsleeftijd is <4 jaar oud, meestal 1,2 jaar oud, het begin is acuut, het ziekteverloop is kort, vergelijkbaar met AL, de eerste symptomen zijn vaak herhaalde infectie, gevolgd door bloeding, ecchymose, uitslag, buikpijn, botpijn en lymfklieren aan de lever en de milt Matig vergrote, juveniele chronische myeloïde leukemie omvat meerdere hematopoietische stamcellen en het aantal perifere witte bloedcellen is toegenomen, wat wordt gekenmerkt door koorts, hepatosplenomegalie, huiduitslag, bloeding, gewichtsverlies, enz., En het aantal witte bloedcellen is vaak (15-85). × 109 / L (15.000 ~ 85.000 / mm3); het aantal bloedplaatjes is meestal (25 ~ 100) × 109 / L (25.000 ~ 100.000 / mm3); hemoglobinewaarde is meestal 80 ~ 100g / L granulocyten in het beenmerg Systemische hyperplasie is extreem actief, megakaryocyten zijn verminderd, onrijpe granulocyten, onrijpe monocyten en kernachtige rode bloedcellen kunnen worden gezien in het omringende bloed. Er kunnen xanthoma en eczeemachtige dermatitis zijn. Bovendien kunnen meerdere melkachtige bruine uitslag worden gezien ( Vaak bij neurofibroom, is foetaal hemoglobine (HbF) vaak verhoogd, met een gemiddelde van 38% en sommige zo hoog als 70%, maar er zijn ook mensen die niet stijgen, Ph1-chromosoom is negatief.
Onderzoeken
Onderzoek van juveniele chronische myeloïde leukemie
1. Bloedtest: juveniele chronische myeloïde leukemie omvat meerdere hematopoëtische stamcellen en er is ernstige bloedarmoede in perifeer bloed Reticulocyten nemen toe, perifere witte bloedcellen neemt toe (15-100) × 109 / L, witte bloedcellen witte bloedcellen classificatie Neutrale, jonge, lobulaire granulocyten, basofielen nemen niet toe, trombocytopenie, alkalische fosfatase-activiteit is verminderd, vergeleken met CML, de volgende kenmerken: perifere bloed mononucleaire celverhouding> 10% Het aandeel naïeve cellen is <5%; Hb-F is verhoogd; hypergammaglobulinemie, MDS met Chromosoom 7 is vergelijkbaar met JCML, maar Hb-F is niet hoog.
2. Beenmerg: de onrijpe mononucleaire cellen van het beenmerg namen toe, het aandeel van onrijpe cellen was <30%; er was geen speciale morfologische afwijking en de neutrofiele granulocyten waren aanzienlijk geprolifereerd en de erytroïde en megakaryocyten waren verminderd.
3. Anderen: Ph-chromosoom negatief, foetaal hemoglobine verhoogd (40% tot 60%, enkele <9%), hemoglobine A2 afgenomen.
Diagnose
Diagnose en diagnose van juveniele chronische myeloïde leukemie
diagnose
Er zijn geen uniforme diagnostische criteria voor pediatrische chronische korrels De diagnostische criteria voor volwassen chronische korrels werden vastgesteld op het Tweede Nationale Leukemie Behandelingssymposium in Guiyang in 1989.
Chronische periode van CML
(1) Klinische manifestaties: asymptomatische of lage koorts, vermoeidheid, zweten, gewichtsverlies en andere symptomen.
(2) bloedroutine: verhoogd aantal witte bloedcellen, voornamelijk in neutrale, jonge en staafvormige granulocyten, blastcellen (type I type II) 5% tot 10%, eosinofielen en basofielen, Er kan een kleine hoeveelheid rode bloedcellen met kern zijn.
(3) Beenmerg: hyperplasie is extreem actief, voornamelijk granulocyte hyperplasie, midden, late korrels en staafvormige granulocyten, primordiale cellen (type I type II) 10%.
(4) Chromosoom: er is een Ph-chromosoom.
(5) cFu-GM-cultuur: kolonies of clusters namen aanzienlijk toe in vergelijking met normaal.
2. Versnelde periode van CML heeft de volgende twee, kunnen worden gediagnosticeerd:
(1) Onverklaarbare koorts, bloedarmoede: verhoogde bloeding en / of botpijn.
(2) Progressieve zwelling van de milt.
(3) Het is niet te wijten aan de geleidelijke vermindering of toename van bloedplaatjes veroorzaakt door geneesmiddelen.
(4) De oorspronkelijke cellen (type I type II) bevinden zich> 10% in het bloed en / of beenmerg.
(5) Basofiele cellen van perifeer bloed> 20%.
(6) Aanzienlijke collageenfibrose in het beenmerg.
(7) Andere chromosomale afwijkingen anders dan Ph.
(8) Niet effectief voor traditionele anti-slow granule-medicijnen.
(9) CFU-GM heeft defecten in proliferatie en differentiatie, clustering neemt toe en de verhouding van clusters en kolonies neemt toe.
3. Blastische crisis van CML met een van de volgende kan worden vastgesteld:
(1) De originele granulocyten (type I type II) of de originele uitloging plus jonge drench, of de originele single plus jonge single in het perifere bloed of beenmerg 20%.
(2) De primaire deeltjes plus promyelocyten in het perifere bloed zijn 20%.
(3) De primaire deeltjes in het beenmerg plus promyelocyten zijn 50%.
(4) Extramedullaire primordiale celinfiltratie.
Differentiële diagnose
1. Identificatie van gecombineerde immunodeficiëntie of congenitale virusinfectie: Jongere type chronische deeltjes moeten worden onderscheiden van gecombineerde immunodeficiëntie of congenitale virusinfectie, vooral persistente EB-virusinfectie, en vergelijkbaar met de klinische manifestaties van juveniele langzame korrels. Deze ziekten hebben echter geen hoge foetale hemoglobinewaarden bij jonge kinderen.
2. Familiaal chronisch granulocytisch leukemisch syndroom: Smith et al (1974) rapporteerden dat twee paren van broers en zussen familiaal chronisch myeloïde leukemie syndroom hebben, en hun klinische manifestaties zijn vergelijkbaar met die van juveniele chronische korrels, maar De overlevingsperiode is aanzienlijk langer dan die van jonge kinderen.
3. Identificatie van JCML en CML.
