robo o hipocondría
Introducción
Introduccion La demencia de la enfermedad de Alzheimer puede tener una persecución de delirios, robo o sospechas de delirios. La demencia en la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa neurológica degenerativa progresiva. Clínicamente, se caracteriza por deterioro de la memoria, afasia, uso indebido, pérdida de reconocimiento, discapacidad visual visual, disfunción ejecutiva y cambios de personalidad y comportamiento como la demencia de la personalidad. La etiología no se conoce hasta ahora. En el pasado, las personas que tenían 65 años se llamaban demencia presenil; después de los 65 años, se llamaban demencia senil. Los principales cambios patológicos de esta enfermedad son la atrofia cortical cerebral, la neurofibrosis y la degeneración de las células nerviosas cerebrales y las placas seniles, que son enfermedades comunes en la vejez.
Patógeno
Porque
(1) Causas de la enfermedad
A partir de los datos epidemiológicos existentes, la EA puede ser un grupo heterogéneo de enfermedades que ocurren bajo una variedad de factores, incluidos factores biológicos y psicosociales. Aunque la neuropatología de la EA, especialmente la investigación en biología molecular, ha hecho un gran progreso, que sienta las bases para el estudio de la fisiopatología y la etiología de la EA, todavía está en la etapa exploratoria, y la etiología de la EA está lejos de dilucidarse. Los estudios epidemiológicos han analizado los factores de riesgo para la EA, proporcionando pistas para encontrar la causa, pero los factores de riesgo no son la causa. Según la investigación actual, existen más de 30 posibles factores e hipótesis de EA, como antecedentes familiares, mujeres, traumatismo craneoencefálico, bajo nivel educativo, enfermedad de la tiroides, edad materna demasiado alta o demasiado baja e infección viral. La discusión de diferentes aspectos del mismo tema puede ser correcta y no excluirse mutuamente. De la investigación actual, puede haber diferentes razones para la EA. Los siguientes factores están relacionados con la patogénesis de esta enfermedad:
Historia familiar
La mayoría de los estudios epidemiológicos sugieren que los antecedentes familiares son un factor de riesgo para la EA. En algunos pacientes, los miembros de la familia que padecen la misma enfermedad son más altos que la población general, y también aumenta el riesgo de enfermedad congénita. Otros estudios genéticos han confirmado que la enfermedad puede ser causada por genes autosómicos dominantes. Recientemente, a través de estudios de mapeo de genes, se descubrió que el gen patógeno del amiloide en el cerebro se encuentra en el cromosoma 21. Se puede ver que la demencia está relacionada con la herencia, pero es difícil estar seguro de cuán grande es el efecto genético. Debido a la aparición tardía de AD, no hay informes de gemelos basados en la población general. La misma prevalencia informada en un pequeño número de estudios de gemelos de ovario único (MT) en personas mayores no es muy alta. La mayoría de los informes sugieren que existe un fenómeno de agregación familiar en la EA, y la relación entre la EA y los antecedentes familiares positivos de los familiares de primer grado también es bastante positiva.
Según los datos disponibles, en ocho estudios de casos y controles, la EA se asoció con antecedentes de demencia en familiares de primer grado, y no se encontró asociación en el otro. Un nuevo análisis de 11 estudios de casos y controles en Europa mostró que si al menos un familiar de primer grado tenía demencia, el riesgo de demencia aumentaba más de tres veces. El estudio de la frecuencia de distribución del genotipo de apolipoproteína E (Apo E) en la población respalda aún más la patogénesis de factores genéticos en la EA. Se ha demostrado que el alelo Apo E 4 es un factor de riesgo importante para la EA. La frecuencia del gen Apo E 4 aumentó significativamente tanto en AD familiar como esporádica. La frecuencia del gen Apo E 4 en pacientes con EA reconocidos por autopsia es de aproximadamente el 40%, en comparación con aproximadamente el 16% en la población de control normal, y el riesgo de AD con un alelo 4 es de dos a tres veces mayor que el de la población general. El riesgo de transportar dos alelos 4 es aproximadamente ocho veces mayor que el de la población general. Ahora está claro que el alelo Apo E4 no es un factor necesario en la patogénesis de AD, y su efecto predictivo sobre la patogénesis de AD aún no se ha confirmado por estudios prospectivos. El análisis del autor puede estar asociado con la recopilación de EA de inicio tardío, lo que sugiere que la agregación familiar puede ser un factor de riesgo importante para la EA de inicio temprano. Sin embargo, esta interpretación de los resultados positivos debe ser cautelosa, y la agregación familiar no es un factor genético verdadero. Por lo tanto, los factores genéticos no son el único factor en la patogénesis de la EA.
2. Algunas enfermedades físicas
Como la enfermedad de la tiroides, las enfermedades del sistema inmunitario, la epilepsia, la migraña, etc., se han estudiado como un factor de riesgo para la EA. En pacientes con antecedentes de hipotiroidismo, el riesgo relativo de desarrollar EA es 2.3. Hubo antecedentes de convulsiones antes del inicio de la EA (el riesgo relativo fue de 1,6). La historia de migraña o dolor de cabeza severo no tiene nada que ver con la EA. Muchos estudios han encontrado que el historial de depresión, especialmente el historial de depresión en los ancianos, es un factor de riesgo para la EA. Un estudio reciente de casos y controles sugiere que otros trastornos funcionales como la esquizofrenia y la psicosis paranoide están asociados con la depresión. Una comparación del historial temprano de infecciones del sistema nervioso central, como encefalitis, meningitis, infección por el virus del herpes e historial de exposición al ganado, y el historial animal de comer animales no han demostrado que estos factores estén asociados con la EA. Los productos químicos que se han estudiado como factores de riesgo para la EA incluyen sales de metales pesados, solventes orgánicos, pesticidas y productos farmacéuticos. El papel del aluminio ha sido motivo de preocupación porque los experimentos con animales han demostrado que las sales de aluminio tienen un impacto en el aprendizaje y la memoria; los estudios epidemiológicos sugieren que la prevalencia de la demencia está relacionada con la cantidad de aluminio en el agua potable. Según los resultados preliminares de un estudio sobre la prevalencia de la demencia en Francia, Michel et al.informaron que el aluminio era un factor de riesgo para la EA, pero un análisis posterior negó este resultado. Flaten et al. (1990) informaron que el aluminio en el agua potable está asociado con la demencia. Desde entonces, varios estudios no han podido confirmar que el aluminio sea un factor de riesgo para la EA. Los estudios de casos y controles de personas con antecedentes de exposición a metales pesados, incluida la exposición al aluminio, no encontraron metales pesados asociados con la EA. Puede deberse a la acumulación de neurotoxinas como el aluminio o el silicio en el cuerpo, lo que acelera el proceso de envejecimiento. Sin embargo, aunque el aluminio es una sustancia neurotóxica, no se ha considerado como un factor de riesgo para la EA en los estudios existentes. Se ha informado que fumar no es un factor de riesgo para la EA, sino que la protege. Y algunos autores no encontraron la relación entre los dos. Los fumadores que sufren menos AD pueden deberse a su corta esperanza de vida y morirán si son viejos.
3. Nivel educativo
Cada vez hay más informes sobre el bajo nivel de educación y la mayor prevalencia de demencia. Shanghai informó que la prevalencia de demencia y EA era del 6,9%, y que la edad escolar era del 1,2% más de 6 años. Una reciente encuesta epidemiológica italiana tiene hallazgos similares. Sin embargo, en un estudio japonés de casos y controles, no se encontró asociación entre los niveles de educación y los subtipos de demencia y / o demencia. No hay una explicación razonable para esto. Algunos estudiosos creen que esto es causado por errores sistemáticos. Dado que la mayoría de los estudios epidemiológicos usan una prueba de detección en dos etapas, se realiza una prueba de diagnóstico en pacientes que son positivos para la detección, de modo que las personas con bajo nivel de analfabetismo o baja educación pueden tener puntajes bajos en la prueba de detección y fácil de ingresar al diagnóstico. La etapa del examen sexual se diagnostica como demencia, lo que aumenta la prevalencia, y de hecho estas personas pueden no tener deterioro cognitivo en absoluto. Se cree que esto se debe a las características biológicas del analfabeto en sí mismo, no a la educación, y que la educación está relacionada con la situación socioeconómica, lo que complica aún más este problema. Sin embargo, Zhang Mingyuan et al. (1990) usaron diferentes valores de corte de detección de acuerdo con los diferentes niveles educativos de los sujetos de detección durante la detección para evitar tales errores sistemáticos. Como resultado, la prevalencia de demencia aún era alta en personas con bajo nivel educativo. Varios estudios han confirmado este resultado desde entonces. El bajo nivel de educación y la etiología de la EA aún no están claros. La posible explicación es que la educación y la capacitación temprana promovieron el desarrollo de sinapsis corticales, aumentaron el número de sinapsis y aumentaron la "reserva cerebral", lo que retrasó la demencia. Tiempo de diagnóstico. Esta hipótesis está respaldada por algunas observaciones clínicas: por ejemplo, los pacientes con altos niveles de EA pueden retener algunas funciones cognitivas incluso en etapas avanzadas, y su duración desde el diagnóstico hasta la muerte es relativamente corta. Los bajos niveles de educación tienen una relación similar con la demencia vascular y otras demencias secundarias.
4. traumatismo craneal
El traumatismo craneoencefálico se refiere al traumatismo craneoencefálico con alteración consciente, y se ha informado que el traumatismo cerebral es un factor de riesgo para la EA. De los 12 estudios de casos y controles, se encontró que 3 estaban significativamente asociados; 4 AD tenían más antecedentes traumáticos que el grupo control, pero no hubo significación estadística, y los otros 5 no encontraron ninguna asociación. Sin embargo, un reciente estudio de seguimiento de una lesión cerebral grave ha despertado más interés. Robert et al., Siguieron el seguimiento promedio de pacientes con lesión cerebral traumática severa durante 25 años. Como resultado, aproximadamente un tercio de los pacientes tenían un depósito similar al amiloide similar a la EA en el tejido cerebral. Los estudios clínicos y epidemiológicos sugieren que la lesión cerebral severa puede ser una de las causas de cierta EA. Según los datos actuales, el traumatismo craneoencefálico puede ser un factor de riesgo para la EA, pero no es seguro.
5. La edad fértil de la madre es demasiado alta o demasiado baja (mayor de 40 años o menor de 20 años)
Debido al síndrome de Down (SD), puede ser un factor de riesgo para la EA, y el riesgo de SD aumenta con el aumento de la edad materna. Hubo 9 estudios de casos y controles, algunos de los cuales se encontraron relacionados, algunos fueron diferentes pero no estadísticamente significativos, o ninguno se encontró en absoluto, y algunos se consideraron como solo factores de riesgo para algunos EA esporádicos.
6. Otro
La falla progresiva del sistema inmune, la desintoxicación deteriorada del cuerpo y la infección por lentivirus, así como factores sociales y psicológicos como la viudez, las dificultades económicas y solitarias, y los golpes en la vida pueden ser la causa de la enfermedad.
(dos) patogénesis
Factor genético
DS tiene cambios patológicos similares en AD. Si DS tiene una tasa de AD de aproximadamente el 100% en adultos, se sabe que el gen patogénico de DS está ubicado en el cromosoma 21, lo cual es de gran interés para la investigación genética de AD. Sin embargo, el estudio de la genética de la EA es difícil. La mayoría de los investigadores han descubierto que el riesgo de EA en pacientes con familiares es aproximadamente 3-4 veces mayor que el de la población general. St. George-Hyslop et al (1989) revisaron los datos de investigación de la familia con EA y descubrieron que los miembros de la familia están en riesgo de AD, 14.4% para los padres y 3.8% a 13.9% para los hermanos. Utilizando el análisis estadístico de por vida, el riesgo de EA en familiares de primer grado de FAD fue tan alto como 50%, mientras que en el grupo control fue solo de 10%. Estos datos respaldan algunos FAD de inicio temprano, que es un grupo de herencia dominante autosómica dominante relacionada con la edad; Hay una familia solo para mujeres, lo cual es raro que descarte la herencia ligada al cromosoma X, y la mayoría de los casos esporádicos pueden ser el resultado de interacciones entre la susceptibilidad genética y los factores ambientales.
El estudio de gemelos es un método importante de investigación genética genética. Kallman (1956) estudió 108 pares de gemelos con la misma tasa de enfermedad, 42.8% para gemelos de un solo óvalo y 8% para gemelos de doble óvalo. Debido a la gran diferencia de edad entre la aparición de ciertos gemelos de un solo óvalo y gemelos, los gemelos con diferentes enfermedades pueden ser los mismos después. Por lo tanto, se estima que la incidencia de gemelos monocigóticos y gemelos es cercana al 40%, es decir, uno de los gemelos tiene EA y el otro tiene una probabilidad del 40% de desarrollar EA, pero el hermano puede ser mucho más tarde. .
El desarrollo de la tecnología de genética molecular ha proporcionado amplias perspectivas para la etiología de la EA. Actualmente se sabe que los puntos de grado genético asociados con AD tienen al menos cuatro de ellos: los loci de AD de inicio temprano se encuentran en los cromosomas 1, 14 y 1, respectivamente. Los genes patógenos posibles correspondientes son los genes APP, S182 y STM-2. El locus AD de tipo retardado se encuentra en el cromosoma 19, y el posible gen patogénico es el gen de la apolipoproteína E (Apo E). Sugiere la heterogeneidad de la herencia AD, es decir, diferentes cambios en el ADN conducen a las mismas manifestaciones clínicas, o los genotipos son diferentes y los fenotipos son los mismos, de la siguiente manera:
(1) EA de inicio temprano: la mayoría de los datos nuevos provienen de estudios poco frecuentes de inicio temprano, con antecedentes familiares de AD o pacientes con SD. Se han realizado progresos considerables en el estudio de los genes de la enfermedad asociados con la EA, y se ha encontrado que las mutaciones en tres genes están asociadas con la EA dominante autosómica familiar de inicio temprano. La mutación del gen APP en el cromosoma 21 es adyacente a la secuencia beta amiloide. La APP es una proteína transmembrana ubicada en la membrana celular, el complejo de Golgi y las vesículas, y la beta amiloide se encuentra parcialmente en la membrana y parcialmente fuera de la membrana. En cultivo celular y ratones transgénicos, la expresión de APP mutada dio como resultado un aumento en la producción de beta amiloide y una producción reducida de APPM. La beta amiloide elevada promueve la formación de placas seniles y está asociada con su toxicidad. En la transmutación neuronal causada por la mutación APP, la disminución del nivel de SAPP puede desempeñar un papel importante, porque SAPP puede promover la supervivencia de las neuronas y aumentar su plasticidad, y también proteger las neuronas de las sustancias excitotóxicas y el daño oxidativo. La mayoría de la EA familiar de inicio temprano no es causada por mutaciones APP. Los otros dos relacionados con la EA familiar de inicio temprano son los genes presenilina 1 y presenilina 2 (PS1, PS2). PS-1 se encuentra en el cromosoma 14, y PS-2 se encuentra en el cromosoma 1. La expresión de PS-1 y PS-2 también son proteínas transmembrana que se encuentran en el retículo endoplásmico de las neuronas cerebrales. Los cultivos celulares que expresan presenilina y ratones transgénicos han encontrado que las mutaciones de presenilina aumentan la producción de beta amiloide y aumentan la sensibilidad neuronal al daño metabólico y oxidativo. La actividad patogénica causada por mutaciones en el gen de la presenilina puede incluir alteración de la regulación del Ca2 en el retículo endoplásmico.
1 locus de cromosoma 21 de inicio temprano y gen APP: St.George-Hyslop et al. (1987) 48 casos y 54 casos en 8 generaciones, 20 casos en 6 casos y 4 autosómicos dominantes en 23 casos Las familias de FAD genéticamente altas en grasa se analizaron mediante un enlace con la sonda de ADN cromosómico 2l. Se descubrió que el locus AD de tipo temprano estaba ubicado en el cromosoma 21q11.2-21q22.2 del cromosoma 21. Schellenberg (1991) midió el brazo largo del cromosoma 21, el puntaje lod, el registro de la impar de la vinculación fue solo en algunos AD de inicio temprano, mientras que D21S13, D21S16 y D21S110 mostraron valores positivos pequeños, y el resto fueron negativos. Valor. Se sugiere que algunos subgrupos de EA de inicio temprano están vinculados al cromosoma 2l, y algunas de las localizaciones no se entienden completamente.
El A4 de SP está compuesto por 39-43 aminoácidos, que están codificados por el gen APP. El análisis de enlace también ubica a este gen en la región 21q11.2-21q22.2, lo que sugiere que el gen APP puede estar involucrado en la patogénesis de AD. El gen APP contiene 18 exones.Durante la transcripción, los empalmadores APP770, APP751 y APP695 que codifican 770, 751 y 695 aminoácidos se generan mediante el empalme alternativo de los exones 7º, 8º y 15º. El beta amiloide son los 16 y 17 exones del gen APP.
La mutación se refiere a una mutación en una secuencia de genes, y los cambios estructurales resultan en anormalidades en la función, que afectan la calidad y cantidad de la proteína que expresa. Algunas de las mutaciones son deleciones parciales o totales del gen, y algunas se deben a la inserción de la secuencia de ADN extraño, la inserción se produce en el exón y el código genético cambia, lo que resulta en un gran cambio en la secuencia de la proteína. La primera mutación del gen APP descubierta ocurrió en el 693º codón del exón 17, correspondiente al 22º aminoácido del amiloide, desde el glutamato a la glutamina. Más tarde, en la segunda familia de AD de tipo temprano, se encontró una mutación en el codón 717 de valina a glicina. Las mutaciones genéticas APP anteriores se encuentran en la región A4 o regiones adyacentes, lo que sugiere que esta mutación genética puede estar relacionada con la formación de A4 y la patogénesis de AD. Sin embargo, la mutación del gen de la 21a aplicación del cromosoma solo se encontró en 2% a 3% de algunos pacientes con FAD, y la mayoría de los FAD y AD de inicio tardío no vieron esta mutación.
Locus del cromosoma 214 y genes AD3, S182: desde el descubrimiento de algunas mutaciones de APP de la familia AD de tipo temprano en 1991, los científicos han estado trabajando duro para encontrar otros genes relacionados en la EA. Usando un análisis de enlace de marcador de polimorfismo de repetición en tándem corto, se descubrió que otro lugar geométrico patogénico de alguna EA de inicio temprano se encontraba en la región 14q24.3 del brazo largo del cromosoma 14. El logaritmo de la ventaja de vinculación obtenida por las nueve familias es Z = 9.01 (Z> 3 está encadenado). Hasta ahora, 11 familias tempranas han descubierto que la EA de tipo temprano está vinculada al cromosoma 14. Los genes relacionados (AD3 y S182, diferentes investigadores pueden usar diferentes nombres para el mismo gen) se han clonado y son genes autosómicos dominantes cuyas mutaciones pueden ser la causa del 70% al 80% de la EA de inicio temprano.
Locus del cromosoma 31 y gen STM2 o E5-1: el análisis de secuencia de toda la región de codificación del gen STM2 del cromosoma 1 se realizó en 4 pacientes con familia VG (Valga German). El resultado fue una mutación en 141 codones, nucleósidos El ácido está mutado por A T (AAC ATC), es decir, N141 I. Este gen se llama gen STM2 o E5-1. Tanto STM2 / E5-1 como el gen S182 ubicado en el cromosoma 14 codifican proteínas transmembrana, todas las cuales son autosómicas dominantes. En la estructura molecular, existe una alta homología en el sitio de mutación, que puede pertenecer a una familia de genes, por lo que el gen AD del cromosoma 14 se llama gen S182 de Presenilina-2 (PS-2). El% al 80% de la EA de inicio temprano es causada por la mutación de este gen. El gen AD en el cromosoma 1 se llama gen Presenilin-2 (PS-2), y STM2 / E5-1 se asocia con un pequeño subgrupo de VG en AD de inicio temprano. El descubrimiento de la presenilina es un avance importante en el campo de la investigación de la EA en los últimos años y se ha convertido en un punto caliente en la investigación de la EA.
(2) AD de inicio tardío: locus del cromosoma 19 y gen de apolipoproteína (Apo E). En el AD de inicio tardío esporádico más común, el gen Apo E (Apo E4) es un estudio actual de biología molecular y genética molecular. Punto caliente Se sabe que Apo E es una proteína plasmática asociada con lípidos en la sangre y es un factor de riesgo para hiperlipidemia y arteriosclerosis. Apo E está involucrado en el metabolismo de los lípidos en el cerebro y puede desempeñar un papel en la regeneración de las lesiones periféricas y del sistema nervioso central.
En el estudio genético de la EA de inicio tardío, se descubrió que el gen Apo E es un gen de riesgo importante para la EA de inicio tardío. El gen Apo E se encuentra en el sitio 19q13.2 en el cromosoma 19, y el Apo E codificado es una proteína relacionada con el transporte de lípidos con una masa molecular relativa de 34 × 103, que consta de 299 aminoácidos, y es rica en arginina. Es uno de los componentes de las partículas de lipoproteínas de baja densidad. En el cerebro, la Apo E es producida por los astrocitos y juega un papel importante en el transporte local de lípidos del tejido cerebral, especialmente después del daño neuronal y la degeneración, el metabolismo y la reparación de los fosfolípidos de mielina. Apo E tiene tres subtipos comunes, E2, E3 y E4, que están codificados por tres alelos complejos 2, 3 y 4, respectivamente. La diferencia en los subtipos de proteínas Apo E 3 difiere solo en los aminoácidos en las posiciones 112 y 158. Esta diferencia se debe al polimorfismo de base única del gen Apo E en estas dos posiciones de codón. Aunque las frecuencias de distribución de los alelos Apo E son diferentes en diferentes poblaciones, 3 es el más común, seguido de 4 y 2 es menos común. La distribución de frecuencias del alelo Apo E en blancos normales fue: 2, 8%; 3, 78%; 4, 149%. Según los informes, la distribución en la población Han normal es: 2, 4%; 3, 83%; 4, 13%. Numerosos estudios han confirmado que la frecuencia del alelo Apo E4 está significativamente elevada en AD familiar y esporádica. La frecuencia del alelo Apo E4 fue la más alta en la EA familiar, alrededor del 50%. La Apo E4 de los pacientes con AD diagnosticados por autopsia también fue alta, y la frecuencia de la AD esporádica fue del 24% al 40%. Otros estudios han demostrado que el alelo Apo E4 está significativamente asociado con AD de inicio tardío. El riesgo de usar AD con el alelo Apo E4 aumenta y la edad de inicio avanza. Curiosamente, el alelo Apo E2 parece tener un efecto protector, y portar este gen reduce el riesgo de enfermedad y retrasa su aparición. El genotipo del alelo Apo E 4 / 4 tiene el mayor riesgo de enfermedad, que se puede aumentar de 4 a 8 veces. El riesgo de individuos 2 / 3 es menor que el de los individuos 3 / 3, y los individuos 2 / 4 y 3 / 3 están enfermos. No hay diferencia significativa en el riesgo. El alelo 4 es solo un factor de riesgo. Llevar el alelo 4 no necesariamente significa que la AD esté causada. Muchos pacientes con AD no tienen el alelo 4. Además, muchas personas con el genotipo 4 / 4 no tienen demencia, incluso cuando alcanzan la mayoría de edad. Evidencia Por lo tanto, puede haber múltiples genes u otros factores que contribuyen al inicio de AD.
Recientemente se descubrió que el gen de la alfa-1 anticimotripsina (ACT) puede afectar el riesgo asociado con el gen Apo E. El genotipo Apo E fue 4 / 4, y el riesgo de individuos con genotipo ACT A / A aumentó significativamente. También se ha encontrado previamente que el genotipo Apo E puede afectar la edad de inicio de los pacientes con EA con mutaciones APP, y la edad de inicio del genotipo 4 / 4 está significativamente avanzada. El mecanismo por el cual Apo E afecta la patogénesis de AD no es seguro. En el laboratorio, Apo E se une tanto a la beta tau como a la beta amiloide. Se planteó la hipótesis de que Apo E se une a beta amiloide para promover la formación de placa senil y afectar el metabolismo beta amiloide, mientras que Apo EII previene la hiperfosforilación de tau para evitar la formación de NFT. Hasta ahora, se ha encontrado que varios genes están involucrados en la patogénesis de la EA. Esta heterogeneidad genética de la etiología de la EA sugiere que la EA puede no ser una enfermedad, quizás una colección de múltiples enfermedades. Existen muchos de los llamados genes de riesgo asociados con la enfermedad de EA de aparición tardía, como el gen ACT, el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), el gen de la macroglobulina 2 (a2M), el gen transportador de 5-HT, el gen mitocondrial, etc. El papel de estos genes aún no se ha dilucidado.
Las mutaciones en el gen de la proteína tau pueden causar demencia frontotemporal familiar, pero hasta ahora, no se ha encontrado que AD tenga una mutación de la proteína tau. La enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ), o encefalopatía espongiforme humana, es una forma rara de demencia. La incidencia anual de CJD es de aproximadamente uno en un millón, que se puede dividir en hereditaria y adquirida, y la CJD hereditaria representa del 5% al 10%. El 70% de la ECJ hereditaria es causada por una mutación de 100 K puntos en el gen PRNP.
Lo anterior muestra que Apo E4 tiene la frecuencia más alta en Nigeria, seguido de Sudán, y la población china (Beijing) tiene la frecuencia más baja de 4.
Aproximadamente 2/3 de los pacientes con AD tienen al menos un alelo Apo E4, y dos pacientes con genéticamente dos alelos Apo E4 tienen la posibilidad de desarrollar AD con dos alelos Apo E3 o Apo E2. 8 veces Se estima que una cuarta parte de la población mundial es alelo heterocigótico Apo E4. El otro 2% a 3% de la población es homocigoto, y el riesgo de desarrollar EA en la población homocigota es tan alto como 90%. El gen Apo F4 no solo ayuda a predecir quién puede tener EA, sino que también tiene un efecto de dosis, que se manifiesta por la edad de inicio. Corder et al. (1994) informaron sobre un grupo de pedigríes AD de tipo retardado con una copia adicional del gen 4. La edad de aparición de AD es de 7 a 9 años antes. La edad promedio de inicio del gen 4 fue 84.3 años, 75% para un gen E4 y 68.4 años para dos pacientes.
El gen Apo E se detectó en 1000 personas de edad avanzada (edad media 85 años) con múltiples enfermedades médicas. La frecuencia del gen Apo E4 se correlacionó significativamente con la disminución en las puntuaciones de las pruebas cognitivas MMSE. El riesgo relativo de las puntuaciones de las pruebas cognitivas se vio significativamente afectado por la dosis del gen Apo E4. Aunque Apo E es un factor de riesgo para hiperlipidemia y arteriosclerosis, la dosis del gen Apo E4 no aumenta el riesgo relativo de enfermedad cerebrovascular, mientras que aumenta el riesgo de demencia con enfermedad cerebrovascular con alelo Apo E4. Los autores también observaron el efecto del gen Aoo E sobre el deterioro cognitivo en algunos pacientes. Se encontró que aquellos con alelo Apo E4 tenían una puntuación MMSE mucho más baja que aquellos sin Apo E4 a los 6 meses de seguimiento.
Sin embargo, algunos centenarios con el gen Apo E4 no tienen demencia, y aproximadamente el 40% de los pacientes con EA no tienen el alelo 4. Además, no hubo EA en el monitoreo de los genes que contienen Apo E4 durante 20 años, por lo tanto, de acuerdo con los datos actuales, el gen Apo E4 puede ser solo un factor de riesgo para AD y no la causa de AD. Al igual que las enfermedades poligénicas como las enfermedades coronarias y los tumores, los factores ambientales pueden desencadenar un desencadenante en la activación o mutación de genes.
En resumen, los datos disponibles indican que los loci de AD de inicio temprano se encuentran en los cromosomas 21, 14 y 1, respectivamente, y los genes correspondientes son APP (relacionados con la formación de A4), S182 (presenilina-1, 70% a 80% de AD de inicio temprano) Mutaciones genéticas causadas) y STM2 / E5-1 (la presenilina-2 se asocia con VG AD de inicio temprano). El locus AD de tipo retardado se encuentra en el cromosoma 19 y el gen correspondiente es Apo E. En resumen, AD tiene heterogeneidad genética, lo que indica que AD no puede ser una herencia de un solo gen, pero puede ser una interacción de factores genéticos y ambientales, es un trastorno de múltiples genes. La transmisión genética no puede explicar la mayoría de los casos de EA en la población general.
2. Citoesqueleto y sinapsis
Tanto las células neuronales como las células gliales de la demencia senil tienen cambios estructurales. Estos cambios incluyen muerte de células nerviosas, contracción e inflamación dendríticas, reducción de sinapsis y respuestas de células gliales. Las vías de señalización celular que controlan el crecimiento y la actividad celular también cambian. El citoesqueleto contiene muchos tamaños diferentes de polímeros y componentes proteicos. El polímero se divide en microfilamentos (6 nm de diámetro) compuestos de actina; filamentos medianos (10-15 nm de diámetro) que consisten en una o más proteínas especiales de filamentos, que son diferentes en diferentes células (por ejemplo, en las neuronas) Proteína de neurofilamento y fibrina glial en astrocitos; microtúbulos (25 nm de diámetro) compuestos de tubulina. Además de las proteínas filamentosas que forman el citoesqueleto, las células también tienen proteínas que se unen al citoesqueleto, que regulan la polimerización y la despolimerización de las proteínas del neurofilamento. Las neuronas expresan varias proteínas unidas a microtúbulos (MAP) que se distribuyen en diferentes partes de una estructura celular compleja, por ejemplo, MAP-2 está presente en las dendritas y no en los axones, y la tau está presente en los axones. No en las dendritas.
Durante el envejecimiento normal, no hay cambios significativos en el contenido de proteínas del citoesqueleto (como microtúbulos, actina y proteínas de neurofilamentos), pero la disposición del citoesqueleto y las modificaciones postraduccionales de las proteínas del citoesqueleto han cambiado, por ejemplo, algunos cerebros. El nivel de fosforilación de la proteína tau aumenta, especialmente en áreas relacionadas con el aprendizaje y la memoria (como el hipocampo y la base del cerebro anterior). Además, en algunas neuronas, aumenta la hidrólisis de las proteínas del citoesqueleto reguladas por calcio, como MAP-2 y la espectrina, y aumenta la proteína ácida fibrilar glial. Múltiples tipos de análisis de diferentes sinapsis en roedores y humanos han revelado que el número de sinapsis en ciertas regiones del cerebro se reduce durante el envejecimiento, pero el aumento del volumen sináptico puede compensar esta reducción, y las sinapsis pueden tener Reconstrucción ".
Un cambio neuropatológico importante en AD, NFT, es la deposición de proteínas insolubles en las neuronas en los sistemas cortical y límbico. Bajo un microscopio electrónico, la proteína enredada es una hélice bicatenaria (PHF). El PHF está lateralmente estrechamente acoplado y es altamente insoluble. El componente principal de la doble hélice es la proteína tau altamente fosforilada. La proteína tau tiene una masa molecular relativa de 50,000 a 60,000 y es una proteína de unión a microtúbulos. El gen que codifica esta proteína se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17. La proteína tau juega un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad de los microtúbulos en los axones neuronales, que participan en el transporte de sustancias en la neurona. Una característica importante de la secuencia de aminoácidos de la proteína tau son las secuencias de repetición C-terminal 3 o 4, que forman el sitio de unión de los microtúbulos. Después de la hiperfosforilación de la proteína tau, se ve afectada su función de unión a los microtúbulos, que está involucrada en la formación de NFT, hilo neuronal y placas seniles. Todavía no está claro cómo se fosforila la proteína tau y cómo está fuertemente unida lateralmente para ser altamente insoluble. La actividad anormal de la proteína quinasa C y las neuronas glutamatérgicas puede estar asociada con la hiperfosforilación de la tau.
NFT es una acumulación filamentosa de proteína tau formada en el citoplasma neuronal degenerado. El número de microtúbulos en las neuronas enredadas se reduce, y la configuración de proteínas de unión a microtúbulos como MAP-2 y tau a menudo se cambia en las células. La proteína tau está hiperfosforilada en NFT, posiblemente debido a una disminución en la desfosforilación o una oxidación directa de lípidos y una modificación del enlace covalente de un producto de peroxidación como el 4-hidroxinenal debido a cambios en la actividad de fosforilasa.
La reducción de sinapsis es una de las características de AD. Si la reducción sináptica ocurre antes de la muerte celular no es concluyente, pero ciertamente está asociada con la degeneración neuronal y la muerte. Cada vez hay más pruebas de que el envenenamiento excitador en las sinapsis puede conducir a la degradación sináptica, lo que puede desencadenar la muerte de las células neuronales. La acumulación de receptores de glutamato en la membrana postsináptica de las dendritas de la médula espinal aumenta notablemente, lo que indica una gran cantidad de flujo de Ca2 en la transmisión sináptica fisiológica normal. Los cambios bioquímicos asociados con el envejecimiento (como el aumento de la energía y los niveles de oxidación de las neuronas) y los cambios bioquímicos asociados con la enfermedad (como el amiloide en la EA) pueden hacer que las sinapsis sean susceptibles a la excitotoxicidad.
3. Neurotransmisores del sistema nervioso central.
Para explorar la patogenia de la EA, se estudió en profundidad el sistema nervioso central de los pacientes con EA. Ach (acetilcolina) actúa como neurotransmisor en ciertas neuronas del cerebro y la médula espinal. La vía neuronal colinérgica de las neuronas basales del prosencéfalo está vinculada a una amplia gama de regiones corticales e hipocampo, estas neuronas colinérgicas están estrechamente relacionadas con el aprendizaje y la memoria. Desde la década de 1990, la concentración de neurotransmisores, el número de receptores y la neurotransmisor sintasa en el cerebro con AD se han convertido en el foco de la investigación de AD. Está bien establecido que muchos neurotransmisores o temperamentos importantes se pierden ampliamente, especialmente en la corteza cerebral y el hipocampo. En general, se cree que la pérdida de memoria de los síntomas centrales de AD es causada por la pérdida de acetilcolina, que es la hipótesis de la función de colina AD. De acuerdo a:
Degeneración y pérdida de neuronas colinérgicas nbM extensas en pacientes con 1AD;
2 En cientos de pacientes con EA confirmada, el nivel de acetilcolina y su sintasa colina acetiltransferasa (CHAT) en el cerebro es bajo, y en algunas regiones del cerebro, el CHAT puede reducirse al 30% del nivel normal. ChAT se encuentra en las neuronas colinérgicas y se considera un marcador de neuronas colinérgicas. La actividad de ChAT disminuye, lo que indica que las neuronas colinérgicas se pierden. Aunque la actividad de ChAT disminuye con la edad, la disminución de AD es más significativa. Se ha informado que la reducción de ChAT está altamente correlacionada con la pérdida de neuronas colinérgicas, y también está asociada con la función cognitiva prenatal y los cambios patológicos cerebrales en pacientes con AD. Otros transmisores también se reducen, pero no se encuentra correlación;
3 escopolamina y atropina son antagonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos, que pueden causar memoria y deterioro cognitivo en personas jóvenes normales, similar a la pérdida de memoria en pacientes con EA;
4 la fisostigmina inhibidora de la colinesterasa o el agonista del receptor muscarínico arecolina pueden revertir la pérdida de memoria causada por la escopolamina;
5 La lesión de un roedor nbM con neurotoxina excitadora puede causar una disfunción colinérgica baja en animales, que se manifiesta como deterioro del aprendizaje y la memoria. En la actualidad, el uso de medicamentos para promover la neurotransmisión para compensar la falta de la función del transmisor ha avanzado mucho en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, es deseable descubrir defectos neurotransmisores en AD para encontrar un tratamiento efectivo.
El primero descubierto es que el sistema de neuronas colinérgicas AD tiene defectos neurotransmisores específicos. Reducción de la colina acetiltransferasa (ChAT) en la corteza y el hipocampo. ChAT está contenido en el esputo presináptico de las neuronas colinérgicas en el núcleo del prosencéfalo. El núcleo del prosencéfalo está compuesto principalmente por los ganglios basales de Meynert y el núcleo septal. Este daño neuronal redujo el CHAT, lo que resultó en una disminución de la síntesis de Ach en la corteza y el hipocampo. Ach está estrechamente relacionado con la memoria cercana, y el deterioro de la memoria es la principal manifestación clínica de AD. Curiosamente, AD solo tenía neuronas colinérgicas castivas dañadas, y las neuronas colinérgicas en los ganglios basales y la médula espinal no se vieron afectadas. Los receptores colinérgicos en la corteza cerebral humana son principalmente receptores M1, que representan aproximadamente el 80%. El número de receptores M1 en AD es casi normal, y algunos estudios han encontrado que los receptores M2 en AD están reducidos y están asociados con el grado de daño a las neuronas colinérgicas. Los números normales de receptores M1 sugieren que los defectos del transmisor colinérgico en la EA pueden ser modulados por mecanismos compensatorios. Algunas personas piensan que los resultados del número del receptor pueden no ser confiables, porque incluso si el receptor es normal, si el segundo mensajero en la célula no puede activar la proteína G, la información no puede transmitirse a la célula y las neuronas no pueden activarse de manera efectiva.
El sistema transmisor colinérgico de los pacientes con EA es muy dañino, el transporte de colina, la síntesis y liberación de Ach se reducen y la unión del receptor colinérgico M a la proteína efectora GTP se reduce, especialmente el agonista del receptor M activa el nervio cortical. La capacidad de la proteína de unión a GrP en la membrana celular disminuye. El aumento de los niveles de peroxidación lipídica de membrana en las neuronas puede dar como resultado una señalización colinérgica alterada, ya que la exposición de las neuronas corticales cultivadas a beta amiloide, Fe2 y el producto de peroxidación lipídica 4-hidroxinenal da como resultado colinérgico La capacidad de unión del receptor M a la proteína de unión a GTP Gqll se ve afectada.
El estrés oxidativo causa la disfunción de la dopamina, y los radicales libres de oxígeno juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, pero el papel del estrés oxidativo en los cambios de señalización de dopamina sigue sin estar claro. El daño relacionado con la edad está presente en la unión de los receptores de dopamina a las proteínas efectoras GTP. La mayoría de los pacientes con EA no tenían una pérdida evidente de neuronas dopaminérgicas en el sistema nigrostriatal. Algunos estudios han encontrado que los metabolitos de la dopamina en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con EA están reducidos.
La norepinefrina y la 5-HT son los principales neurotransmisores monoaminérgicos en el cerebro. Las neuronas de norepinefrina se encuentran principalmente en la mancha azul, y las neuronas 5-HT se encuentran en el núcleo medio. Ambas neuronas se proyectan ampliamente en la corteza cerebral. Existen varios subtipos de receptores de noradrenalina, cada uno de los cuales se une a una proteína de unión a GTP. También hay varios subtipos de receptores 5-HT, algunos de los cuales se unen a GTP y otros constituyen canales de iones de ligando. La cantidad total de noradrenalina y la recaptación en el cerebro de los pacientes con EA disminuyeron, la TH de la noradrenalina sintética disminuyó y las neuronas en la mancha azul del tronco encefálico se perdieron. Curiosamente, la pérdida de neuronas con manchas azules se limita a las neuronas que se proyectan hacia el cerebro anterior, mientras que las neuronas que se proyectan hacia el cerebelo y la médula espinal son normales y no tienen cambios patológicos en la EA. La extensión del daño a las neuronas con manchas azules y el grado de reducción de noradrenalina no están relacionados con la extensión del deterioro cognitivo, pero están asociados con los síntomas emocionales de la EA. Las neuronas en el núcleo intersticial de los pacientes con EA se agotan, y las concentraciones de 5-HT y sus productos metabólicos en la corteza y el líquido cefalorraquídeo se reducen. Los cambios en 5-HT pueden estar asociados con síntomas psicóticos no cognitivos de AD, como depresión y comportamiento agresivo.
El glutamato es el neurotransmisor excitador principal en el cerebro humano. El glutamato activa el receptor ionotrópico, causando la entrada de Ca2 y Na. La sobreactivación del receptor iónico de glutamato juega un papel importante en la patogénesis del accidente cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. A medida que aumenta la edad, el nivel de receptores ionotrópicos de glutamato disminuye, posiblemente debido a la degradación de las neuronas relacionadas. El papel de la neurotransmisión glutamatérgica en la muerte neuronal, los déficits cerebrales relacionados con la edad y la enfermedad no se conoce bien. El principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro humano es el ácido gamma aminobutírico (GABA). En enfermedades neurodegenerativas como la EA, los niveles de glutamato descarboxilasa disminuyen y los sitios de unión a GABA disminuyen. El mecanismo de acción del sistema GABA en diversas demencias actualmente se conoce poco.
Lesión vascular
Al igual que otros órganos, los vasos sanguíneos en el cerebro son propensos a la aterosclerosis, lo que hace que los vasos sanguíneos sean propensos a la oclusión y la ruptura, lo que lleva a un accidente cerebrovascular. Esta es la patogénesis más importante de la demencia vascular (VD). Las consecuencias más comunes de la enfermedad cerebrovascular son la pérdida neuronal y el deterioro cognitivo. La disminución de la perfusión cerebral juega un papel importante en el deterioro cognitivo. Entre las principales causas de demencia senil, VD ocupa el segundo lugar. A medida que aumenta la edad, el flujo sanguíneo cerebral disminuye, mientras que la tasa metabólica de oxígeno y glucosa disminuye. Los cambios estructurales microvasculares en el envejecimiento cerebral incluyen el engrosamiento de la membrana basal y la íntima de la pared del vaso, y similares. Los factores bioquímicos de los cambios vasculares pueden incluir daño y respuesta inflamatoria de las células endoteliales por lipoproteína de baja densidad oxidada (LDL). El daño a las células endoteliales afecta la función del transporte de glucosa, lo que permite que los macrófagos crucen fácilmente la barrera hematoencefálica. Cuando la edad aumenta, la función de la barrera hematoencefálica se debilita, incluido el adelgazamiento de la pared capilar y una disminución en el número de mitocondrias en las células endoteliales, y la importante función de transporte de las células endoteliales se ve afectada. Este daño en el cerebro de los pacientes con EA es más grave. La destrucción vascular, especialmente la destrucción de los microvasos cerebrales, puede provocar daño neuronal y deterioro cognitivo. El polimorfismo de la apolipoproteína E (Apo E) está asociado con un mayor riesgo de EA y arteriosclerosis, y el riesgo de ambas enfermedades está elevado en el alelo 4, con el alelo 2. Entonces el riesgo se reduce. Esta asociación sugiere que los cambios en la lesión vascular juegan un papel importante en el proceso neurodegenerativo de la EA.
5. Amiloide
Las características patológicas de AD Las placas relacionadas con la edad son enredos esféricos después de la inflamación neuronal, que incluyen axones y dendritas degenerados, acompañados de astrocitos y microglia. Además, también contiene una variedad de proteasas. El centro de las placas seniles es la beta amiloide, un fragmento de proteína precursora beta amiloide (APP) que contiene de 39 a 43 aminoácidos. Las placas seniles inmaduras se ven en muchas regiones del cerebro, y las placas seniles inmaduras solo tienen beta amiloide, pero no tienen respuesta neuroinflamatoria. La APP es una proteína transmembrana con la cola ubicada en la célula y el resto principalmente fuera de la célula. El metabolismo normal de la APP es que el sitio cerca de la membrana celular es escindido por la -secrtetasa, y el sitio de restricción está ubicado en el centro del fragmento beta amiloide, por lo que la vía metabólica normal no produce beta amiloide. Solo se produce un fragmento de APP relativamente largo, llamado APP soluble (sAPP), que tiene un efecto de nutrientes celulares. Además, hay dos sitios de escisión enzimática, a saber, sitios de -secretasa y -secretasa. El sitio está ubicado fuera del sitio a, y el sitio gamma está ubicado en la membrana celular dentro del sitio alfa. Estos dos sitios fueron digeridos para formar un -amiloide de 39 a 43 aminoácidos. Sin embargo, todavía no es posible explicar todos los casos de EA con el mecanismo anterior. Existen tres mecanismos posibles para la conversión del metabolismo de APP en beta amiloide:
1 Algunos EA familiares cambian la estructura de la proteína APP debido a la mutación del gen APP;
Cuando el gen 2APP es normal, puede estar relacionado con varios factores: por ejemplo, un fragmento de APP que contiene amiloide se encuentra en la lisozima, por lo que el amiloide puede secretarse por la escisión de la peptidasa y la proteasa en el lisosoma;
Como resultado de más de 3 tipos de lesiones, una variedad de lesiones experimentales como el daño a las neuronas corticales en la base del prosencéfalo puede aumentar la síntesis de APP en ratones. Se pueden ver manchas de edad difusas en lesiones cerebrales humanas graves. Un aumento en el estrés oxidativo o el metabolismo energético alterado en las neuronas altera el proceso de hidrólisis de la APP, promoviendo la formación de beta amiloide y fibra. La acumulación de beta amiloide en el cerebro de los pacientes con EA es aproximadamente paralela a la gravedad del deterioro de las células neuronales y el deterioro cognitivo.
La deposición de beta amiloide es tóxica para las neuronas, matando las neuronas por los radicales libres, estimulando los programas de muerte celular o estimulando las células gliales para producir sustancias tóxicas como el factor de necrosis tumoral. El cultivo celular ha demostrado que la beta amiloide es neurotóxica y hace que las neuronas sean vulnerables al metabolismo, a las sustancias excitadoras y a los oxidantes. La propensión de la beta amiloide a formar fibras está relacionada con sus efectos neurotóxicos. Las sustancias que evitan la formación de fibra, como los colorantes rojos del Congo, bloquean los efectos tóxicos de la beta amiloide. El daño neuronal causado por el beta amiloide incluye la peroxidación de lípidos en la membrana, lo que resulta en un acetaldehído tóxico llamado 4-hidroxinenal. 4-hydroxynonenal es capaz de realizar modificaciones covalentes de ciertas proteínas de membrana involucradas en el mantenimiento del equilibrio dinámico de las membranas y su metabolismo energético, como las bombas de Na-K, Ca2-ATPasas, transportadores de glucosa y transportadores de glutamato. El estrés oxidativo inducido por beta amiloide en las neuronas no solo conduce a una mayor concentración intracelular de Ca2, disfunción mitocondrial y apoptosis (una forma de muerte celular caracterizada por la contracción celular, la condensación nuclear, la formación de fragmentos de ADN), Causará cambios en el citoesqueleto. Estos cambios son similares a los observados en la NFT. Los antioxidantes como la vitamina E y el glutatión previenen la apoptosis y la NFT.
Ciertos factores neurotróficos (proteínas de señalización celular producidas en el cerebro) protegen a las células de la beta amiloide al inducir la expresión de un gen enzimático antioxidante. Además de participar en procesos neurodegenerativos, el beta amiloide también deteriora las vías de señalización de los neurotransmisores. El beta amiloide no solo perjudica la unión del receptor de acetilcolina M a la proteína efectora de guanina, sino que también inhibe la producción de acetilcolina. El beta amiloide puede dañar los vasos sanguíneos cerebrales y causar un transporte insuficiente de nutrientes en el parénquima cerebral. Hay una gran cantidad de deposición de beta amiloide en los vasos sanguíneos cerebrales de pacientes con AD. El beta amiloide también altera el transporte de glucosa en las células endoteliales, reduciendo la función de barrera de estas células. El beta amiloide induce estrés oxidativo en las células endoteliales, provocando la degeneración celular y la muerte, y también promueve procesos inflamatorios en el cerebro.
Debido al desarrollo de la tecnología transgénica, la tecnología transgénica ahora se puede utilizar para estudiar los efectos de la sobreexpresión o mutación genética del producto génico. Los cambios patológicos en ciertos tipos de EA ahora se han demostrado en modelos animales. Al incorporar genes variantes de AD APP familiares en ratones mediante tecnología transgénica, el cerebro humano puede producir deposición de beta amiloide, placas seniles neuroinflamatorias, reducción de sinapsis, astrocitos y microglia, degeneración neuronal y neuronas. Necrosis programada.
Algunos estudiosos han utilizado el anticuerpo -amiloide como prueba de ELISA para detectar una variedad de fragmentos de heteropéptidos, incluidos 27 a 43 residuos de aminoácidos, del líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA, comenzando con ácido aspártico. Nakamura et al encontraron que los niveles de -amiloide aumentaron significativamente en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA de inicio temprano (media de 59 años), mientras que el AD de inicio tardío no fue significativamente diferente de los controles normales, y el beta amiloide se asoció con AD de inicio temprano. Motter et al.usaron amiloide 42 como el mismo índice para detectar el líquido cefalorraquídeo de 37 casos de EA.El contenido de amiloide 42 fue significativamente menor que el del grupo de control y otros pacientes con enfermedades del sistema nervioso, pero la proteína tau aumentó significativamente y la proteína amiloide total no. Diferencia significativa
APPAD
6.
ADtauAD
ADDNARNAMeynertRNARNAADNFTtau
DNAHDADDNA8-DNADNADNAATP
(O2-)(MnSODtCu-Zn-SOD)O2-(H2O)H20Fe2 Cu2 FentonO2-H(peroxynitrite0N00-)(NO2-)O2-NOCa2 NOO2-HONOO-DNA
(30%40%)(DNA)AD
7.
AD3-CDNAADAD()ATP
N-4-(MPTP)ADC-ADADDNAADADAD(4-hydroxynoncnal)
8.
LCa2 NCa2 TCa2 10-8mol()()AD
Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 ATPCa2 ADCa2 (Fe2 )()Ca2
9.
AD--()(AD)AD17-AD
10.
(NGF)(bFGF)(BDNF)(IGF)ADbFGFbFGFBDNFMPTP(PD)bFGFsAPP(AD)Ca2
AD
11.
(1)NFTSPGarruto(1994)NFTstauADtautauAD
(2)AD-(Creutzfeldt-Jacob)ADAD
(3)1059AD87OR1.8(95%32.7)19881990126ICD-10 ADLogistic
(4)ADAD;AD
(5)(excitoxins)N MDA(N-methyl-D-aspartate)Cl-
AD
Examinar
Cheque
Inspección relacionada
CT
70(7375)(31)(1988)363656
CT
1.
AD(3min3)
24
2.
AD()
3.
()AD(Boston Naming Test)MMSEWernicke
4.()()
(Prosopaghosia)
5.
ADAD?80?82?ADMMSE3
6.
7.
EEGREM
8.(catastrophic reaction)
9.(Sundowner syndromeSundowning)
()
10.Klüver-Bucy(KBS)
70%KBS()
11.Capgras
30%10%13%40%50%
12.AD
(1)1(13);;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(2)2(210);;;;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(3)3(812);;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
AD()
AD
EEG
AD85%90%
WHOICDAPADSMCMACCMD(NINCDS)AD(ADRDA)AD(probable)(possible)(definite)ICD-10AD
CCMD-2-R
1.(Alzheimer)(290;F00)
(1)
(2)
(3)
2.(290.1;F00.0)
65
(Alzheimer)(290.0.290.2;F00.1)
65
3.(Alzheimer)(290.8;F00.2)
4.(Alzheimer)(290.8;F00.9) 3
Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
60
1.AD;AD
2.(Benign Senescent ForgetfulnessBSF)(age-associated memory impairmentAAMI);ADAAMIAAMI
AAMI
(1)50
(2)()
(3)
(4)
(5)
(6)1h(Crook TBartus RTFerris SH1986)
3.(VD)AD
4.
5.Creutzfelt-Jacob
6.(PD)1/3PDMynertPDPDAD
7.LewyNFTsADADPDLewy
ADChATPDPDLewyChATPDLewyChAT
8.(normal pressure hydrocephalusNPH)60
9.
10.Reding(1985)27%
;
PD;
;
()
(dementia syndrome of depressionDSD)
DSDAD
(1)DSD
(2)DSD
(3)DSDAD
(4)AD
(5)DSD
(6)DSD
(7)ADDSD
(8)DSD/
(9)DSDPETAD
DSD44DSD889%AD
11.AD;00.02
12.(1990)160DSM--RAD56%(90/160)38(24%)35(22%)191093217(11%)87543
70(7375)(31)(1988)363656
CT
1.AD(3min3)
24
2.AD()
3.()AD(Boston Naming Test)MMSEWernicke
4.()()(Prosopaghosia)
5.ADAD?80?82?ADMMSE3
6.
7.EEGREM
8.(catastrophic reaction)
9.(Sundowner syndromeSundowning) ()
10.Klüver-Bucy(KBS) 70%KBS()
11.Capgras30%10%13%40%50%
12.AD
(1)1(13);;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(2)2(210);;;;;;;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
(3)3(812);;EEG;CT/MRI;PET/SPECT/
AD()
ADEEG
AD85%90%
WHOICDAPADSMCMACCMD(NINCDS)AD(ADRDA)AD(probable)(possible)(definite)ICD-10AD
CCMD-2-R
1.(Alzheimer)(290;F00)
(1)
(2)
(3)
2.(290.1;F00.0)
65
(Alzheimer)(290.0.290.2;F00.1)
65
3.(Alzheimer)(290.8;F00.2)
4.(Alzheimer)(290.8;F00.9) 3
