手と足の厚い壁の水ぶくれ

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はじめに水疱または水疱性の多形性滲出性紅斑の症状の一つ。滲出性多形性紅斑としても知られる多形性紅斑は、複雑な原因を伴う急性炎症性皮膚疾患です。発疹は多形性であり、粘膜損傷を伴うことが多く、その特徴的な病変は虹彩のような紅斑です。この病気は春と秋になりやすく、再発しやすいです。最も高い発生率は10〜30歳です。

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原因

（1）病気の原因

水疱性表皮溶解は、透過型電子顕微鏡下でのブリスター形成のレベルに応じて、3つのカテゴリーに分類できます。真皮表皮接合部のタンパク質をコードするさまざまな遺伝子の突然変異は、さまざまな臨床的に異なるサブタイプの分子基盤を提供します。単純な水疱性表皮剥離の表皮放出のレベルは基底細胞層にあり、基底ケラチンタンパク質KRT5およびKRT14の変異の結果です。境界線の水疱性表皮溶解の組織放出は、真皮の基底膜の透明帯のレベルで発生し、超微細構造は、アンカーフィブロネクチンラミニン5をコードするヘミデスモソームアンカーフィラメント複合体の異常を示します（ 1アミニンの3つのポリペプチドα3、β3およびγ2の遺伝子は特異的に変異しています。さらに、ヘミデスモソーム成分をコードする遺伝子変異は、α6β4インテグリンβ4サブユニット遺伝子および180kDaをコードする水疱性類天疱瘡抗原をコードする変異を含む、境界型水疱性表皮溶解のサブタイプで発見されました。 VII型コラーゲン遺伝子の変異としても知られるBPAG2。ジストロフィー性水疱性表皮溶解の組織放出は、高密度ゾーンのアンカー線維のレベルで発生し、VIIコラーゲン遺伝子（COL7A1）変異のみが発見されています。

（2）病因

疾患の分子病態;ケラチンポリペプチドの変異部位と単純な水疱性表皮溶解の重症度の間には密接な関係があります。 DM型ケラチン変異は、ポリペプチドの中央エプロン領域のアミノ（1A）またはヒドロキシル（2B）末端にあります.K型変異の位置は、rod体領域の中央部分にある可能性が高く、wc型変異の位置は、often体領域の非らせん接合部にあることがよくあります。（L12）ゾーン、またはビットK5のフロントエンド。

1.単純な水疱性表皮融解症患者のケラチンK5およびK14遺伝子の分析に基づいた単純性表皮水疱症（EBS）遺伝学、ケラチンの3つの主要なサブタイプが見つかりました突然変異。機能的研究は、これらの突然変異が病気を引き起こすことを示しました。疾患遺伝子は染色体12q11からq13または17q12からq21にあり、ケラチンタンパク質K5およびK14はそれぞれ2つの部位にあります。したがって、単純な水疱性表皮溶解は、特定の基本的なケラチン遺伝子の欠陥によって引き起こされます。 2つのケラチン遺伝子のコーディング領域の点突然変異は、報告されたほとんどの症例に存在します。ただし、遺伝的欠陥はK5およびK14遺伝子の外側に位置する場合もあります。最近、筋肉栄養を伴う単純な水疱性表皮溶解がプレクチン変異に関連していることが発見されました。ケラチン遺伝子と転写産物の長さ（1.8から2.1 kDa）は小さいため、単純な水疱性表皮溶解患者のケラチン変異のスクリーニングは、ほとんどがDNAシーケンスによって行われます。特に皮膚生検、ケラチノサイト培養、mRNA抽出が利用できる場合。抗体が診断と分析に使用される場合、ケラチンポリペプチドの重要な領域に対する抗体のパネルの生成は、将来の診断に役立つかもしれません。さらに、形態感受性ゲル電気泳動（CSGE）などの方法の導入により、DNAの単一塩基の変化を迅速に検出できます。ケラチン遺伝子変異のスクリーニングも簡単にできます。この方法は、多数の患者検体をスクリーニングするときに特に役立ちます。また、ゲノムまたは転写遺伝子全体の配列決定の必要性を排除します。

2.栄養失調栄養失調の遺伝的基盤は正常な皮膚に基づいており、VII型コラーゲンは逆二量体を形成し、カルボキシ末端が重なり合って結合しています。この連鎖は、鎖内のジスルフィド結合によって強化されています。この安定したタイプVIIコラーゲン分子は、横方向に凝集してアンカーフィブリルを形成します。したがって、VII型コラーゲンの合成後、さらにアンカーフィブリルに組み立てられます。したがって、転写または翻訳レベルでVII型コラーゲンの合成に影響する、またはアンカー線維への超分子集合体の集合を妨げる変異は、ジストロフィー性水疱性表皮溶解として現れる可能性があります。

HS-RDEBの場合、タイプVIIコラーゲンの2つの対立遺伝子の早期終止コドン（PTC）の変異遺伝子は低レベルの発現を示しますが、翻訳されたタンパク質はそのカルボキシ末端で切断され、アンカーフィブリルに組み立てられません。。これは、HS-RIDEBの超微細構造にアンカー線維が完全に欠如していることと一致しており、このタイプの皮膚の性質が非常に壊れやすいことも説明しています。軽いRDEBでは、対立遺伝子は全長VII型コラーゲンポリペプチドをエンコードできますが、ミスセンス変異はタンパク質の空間的コンフォメーションを変化させることが多く、そのためアンカーフィブリルアセンブリに影響を与えます。

優性遺伝性水疱性表皮溶解が現在検出されている変異は、繰り返されるGly-XYアミノ酸配列を特徴とするドメインとしてコラーゲン分子内に生じるグリシン残基置換です。グリシン置換は、コラーゲンの三環構造を不安定にし、その分泌を妨げ、細胞外分解を受けやすくします。したがって、グリシン置換の役割は翻訳後レベルです。 VII型コラーゲンは3つの同一のα1（VII）ポリペプチドで構成されるホモダイマーであるため、三環式分子の1/8は正常です。したがって、口はいくつかの正常なアンカーフィブリルを形成する可能性があり、これは微細構造で観察される微細なアンカーフィブリルとDDEBの比較的軽度の臨床症状と一致しています。古典的なDDEBタイプに加えて、グリシン置換変異は2つの臨床的サブタイプ（ジストロフィー前の水疱性表皮融解症およびバート症候群）に存在していました。

3.接合部水疱性表皮溶解（JEB）の遺伝的基礎は、最初の2種類の水疱性表皮溶解で観察されたホモ接合性とは異なり、境界線の水疱性表皮溶解は非常に高い。遺伝的ヘテロ接合性の程度は現在、少なくとも6つの異なる遺伝子に関連していると考えられています。境界線の水疱性表皮溶解（JEB）では、真皮上皮の接合部の基底膜、すなわち透明帯またはヘミデスモソームレベルの重複に水疱が発生します。電子顕微鏡下では、半架橋アンカーワイヤ複合体の領域に異常が観察されました。致死的および非性的境界の水疱性表皮溶解を有する多数の患者の研究により、アンカーフィブロイン-ラミニン5の3つの構成ポリペプチドα3、β3およびβ2をコードする3つの遺伝子が特異的に変異していることがわかった。最近、ヘミデスモソームの他の成分をコードする遺伝子の変異が、境界型水疱性表皮溶解のいくつかのサブタイプで検出されました。たとえば、表皮細胞特異的インテグリンα6、β4をコードするサブユニットβ4の変異は、水疱性表皮融解および幽門閉鎖症の患者で検出されました。境界性の水疱性表皮融解症では、軽度の全身性ジストロフィー性良性水疱性表皮融解症の患者は、水疱性類天疱瘡抗原2（BPAG2、180kDaとしても知られています）を示しました。 XVII型コラーゲンの変異）。境界線水疱性表皮溶解の分子基盤の最近の理解は、ヘミデスモソーム固定フィラメント複合体の複雑さと病因におけるその役割を強調しています。

Herlitzタイプの境界水疱性表皮剥離、変異検出により、ラミニン5の各遺伝子に変異があることが示されました（LAMA3、LAMB3およびLAMC3、それぞれα3、β3およびγ2鎖をコードする3つの遺伝子）。突然変異のほとんどはLAMB3遺伝子で発生することがわかり、突然変異を引き起こす2つのホットスポット、すなわちR42xとR635xがあります。同時に、現在発見されているすべての変異は、コドン産生の早期終了をもたらし、それにより、アンチセンス媒介mRNA分解メカニズムにより、対応するmRNA転写を非常に低いレベルまで減少させます。非ヘルリッツ型境界線の水疱性表皮溶解もラミニン5遺伝子に変異があります。場合によっては、ラミニン5遺伝子の1つの突然変異が早期終了コードです。ただし、他の遺伝的変異は、フレームワーク内のミスセンス変異またはエクソンスキップ変異であり、これらの症例では2つの地域的遺伝子変異が見つかりました。これらの研究は、完全なカルボキシ末端を持つ完全長のポリペプチドが三次元分子に集合できることを示しています。三次元構造分子は、アンカーフィラメントに役割を果たします。

一部の患者では、水疱斑がヘミデスモソーム内で発生し、類似しており、組織の超微細構造の分類および臨床状態の重症度に従って「偽境界型」として分類されます。ヘミデスモソーム（HD）の主成分は、主にHD1からHD5という名前のポリペプチドです。これらの複数の異常は、これらの境界型水疱性表皮融解症のサブタイプの原因である可能性が高い。超微細構造の変化によると、ヘミデスモソームのレベルで水疱を伴う水疱性表皮融解症の患者は、少なくとも3つのカテゴリーに分類できます。その臨床症状は、古典的な水疱性表皮融解症のいずれとも異なります。それらは、全身性ジストロフィー良性水疱性表皮溶解（GABEB）、幽門閉鎖症を伴う水疱性表皮溶解（PA-JEB）、および筋ジストロフィーの水疱性表皮溶解（EB / MD）。非致死的水疱性表皮溶解、全身性ジストロフィー良性水疱性表皮溶解の特別なサブタイプでは、BPAG2遺伝子が変異していることがわかった。非致命的な境界のある水疱性表皮融解症の別のまれなサブタイプは、最初の症状として幽門狭窄と皮膚水疱を特徴とし、これはベータインテグリンの変異の結果です。

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1.単純な水疱性表皮融解症（EBS）は、主にケラチン変異によって引き起こされる表皮の小胞を特徴とする遺伝性皮膚疾患のグループで、人口100万人に侵入しています。さらなるサブタイプは、臨床的重症度に従って分類されます。単純な水疱性表皮溶解ファミリーは、浸透率が高く、最も重度のサブタイプであるこの疾患は、出生時に現れます。単純な水疱性表皮溶解には少なくとも11のサブタイプがあり、そのうち7つは常染色体優性です。最も一般的な3つのサブタイプは、一般化された水疱性表皮溶解（Koebnet）、限局性水疱性表皮溶解（Weber Cockayne）、およびヘルペス様水疱性表皮を含む常染色体優性です。ダウリングミータ（表2）。ブリスターは年齢とともに著しく減少することがあり、時には数ヶ月間ブリスターが生じることもありますが、患者が年をとると表皮が完全に引き伸ばされ、機械的張力が自然に低下する場合があります。

（1）一般化された水疱性表皮溶解：新生児から乳児の初期段階に始まり、手、足、手足に多くみられます。また、手のひらの角質増殖と落屑が見られます。爪、歯、口腔粘膜を含まないでください。

（2）ローカライズされた水疱性表皮溶解：小児期以降に始まる最も一般的なタイプです。また、高強度の運動後の手足の厚い水ぶくれを特徴とする成人にも見られます。一般的な手足の発汗。足の水疱はしばしば感染します。

（3）ヘルペスのような水疱性表皮溶解：出生時に見られ、最も深刻なタイプであり、小胞は体全体に広がり、口腔粘膜に影響を与える可能性があります。乳児期には重大な炎症とmi疹の発疹が生じる可能性があり、幼児期には水ぶくれはありません。水疱の裂け目は表皮にあり、傷跡は残っていないため、胴体と近位端は白髪または「ヘルペス様」水疱である可能性があります。指の爪は失われる可能性がありますが、通常は再生可能です。最初の2つのタイプとは異なり、熱によってブリスターが重くなることはありません。 6歳または7歳のときに、角化症が過剰になることがあります。一部の患者は非常に重度の水疱を持っていますが、生命を脅かすことはめったにありません。局所的な皮膚バリア機能が失われるため、二次感染が起こりやすくなります。筋ジストロフィーを伴う単純な水疱性表皮融解症は、単純な水疱性表皮融解症における唯一の非ケラチン変異であり、ケーベル型に類似しているが、成人期には筋ジストロフィーを伴う。

2.栄養失調水疱性表皮溶解には、水疱形成後の瘢痕およびmi粒性発疹の形成が伴うことが多い。 VII型コラーゲンの変異による表皮下水疱。主に4つのサブタイプ、すなわち、コケイントゥレイン優性遺伝型、パシーニ白丘疹様優性遺伝型、局所劣性遺伝型、および一般化劣性遺伝型が含まれます。さらに、いくつかのまれなサブタイプがあります。バート症候群、新生児の一時的な水疱性表皮溶解など。

（1）優性遺伝タイプ：コケイントゥレーヌ。この病気では、水疱が下肢でより多く見られ、栄養不良があります。これは幼児または幼児期に始まります。治癒後、過形成により瘢痕と悪性発疹が形成されます。口腔損傷はまれであり、歯は正常です。パシーニ型は出生時に始まり、萎縮性瘢痕とmi粒性発疹を伴う水疱が密集しています。明らかなトラウマがない場合。皮膚の色と瘢痕状の丘疹が自然に体の下に現れ、白いアルボパプロイド病変と呼ばれます。後期の水疱は、主に手足に限られ、場合によっては限られています。一般的な栄養失調または爪の喪失。粘膜表面と歯はわずかに関与しています。

（2）劣性遺伝型：さまざまな臨床症状。それほど深刻ではない制限は、ミティス（軽い）型と呼ばれ、出生時に見られ、しばしば四肢を巻き込み、関節表面に萎縮性瘢痕と爪ジストロフィーを伴いますが、粘膜はめったに関与しません。軽度の制限の制限は、ローカライズされた優性遺伝型と簡単に区別できません。重度の損傷は無効になり、Hallopeau-Siemens（HS-RDEB）タイプと呼ばれます。出生時の広範囲の水疱は、幼児期に拡大し続け、重大な瘢痕をもたらします。手に入れられ、しばしば「ボクシンググローブ」のような手足の変形を引き起こしました。瘢痕は近位端から発生し、手足全体に影響を及ぼし、湾曲した拘縮を形成します。爪、歯、頭皮が含まれる場合があります。再発性の水疱とびらんを伴うほとんどの粘膜表面が引き続き関与し、食道の狭窄と変性、尿道と肛門の狭窄、包茎、角膜の瘢痕化を引き起こします。多くの場合、栄養失調、成長遅延、慢性混合貧血と組み合わされて、HS-RDEBの最も深刻な合併症は、慢性びらんの領域での扁平上皮癌の発生です。 HS-RDEB患者の50％以上が30歳頃にこの癌を発症し、多くは癌の転移により死亡します。

（3）バート症候群：常染色体優性であるDDEBの臨床的サブタイプであり、先天性の限局性皮膚欠損、機械的水疱および爪変形を特徴とする予後良好なBartらによって最初に報告された。。

（4）新しい雄牛の一時的な水疱性表皮溶解：1985年、橋本らは、軽度の損傷のたびに、皮膚に水疱が現れ、基底膜下の分離、コラーゲン、アンカーワイヤの変性を報告した。 4ヶ月ですぐに治りました。爪に損傷はなく、皮膚病変が治癒した後、瘢痕は形成されません。一般的に、この病気には以下の特徴があると考えられています：1出生時または水疱形成時の水疱および水疱性発疹。 2数か月後、自分で回復できます。 3トロフォス傷跡なし。 4表皮は真皮乳頭層で開始されます。 5コラーゲンの溶解と破壊のアンカーワイヤを電子顕微鏡で観察しました。 6粗小胞体にはケラチノサイトの星があります。

3.接合部水疱性表皮融解症（JEB）少なくとも6つの臨床およびサブタイプがあり、その中で最も一般的なのはタイプ3、ヘルリッツ、ミティスおよび全身性良性ジストロフィー（GABEB）です。

（1）Herlitz型：致死型およびgravis型とも呼ばれ、多くの場合、乳児期には生存できず、生後1年以内に40％以上が死亡しました。これは、すべての水疱性表皮融解症の中で最も深刻なタイプです。重度の口周囲肉芽組織を伴う出生時に全身性の水疱が見られます。 Aは初期段階でしばしば失われ、再生中に栄養失調として現れます。歯はエナメル質の欠乏により栄養失調であり、ほとんどの粘膜表面には慢性びらんがあります。深刻な頭皮の損傷は、増殖性肉芽組織による慢性的な非治癒の侵食でしばしば見られます。全身の損傷には、呼吸器、胃腸、および泌尿生殖器の関与を伴う上皮水疱全体が含まれます。多くの場合、気管の水疱、狭窄または閉塞と組み合わされて、ho声は幼児の早期悪化の兆候です。著しい成長遅延と難治性混合貧血により、治療がより困難になります。子供はしばしば敗血症、多臓器不全、栄養失調で死亡します。まれな臨床症状には幽門および十二指腸閉鎖が含まれ、インテグリン遺伝子の変異により皮膚粘膜の脆弱性が非常に高くなります。幽門閉鎖症のほとんどは、水腎症や腎炎などの尿路系の異常と組み合わされました。

（2）ミチス（軽度）タイプ：非致死性タイプとも呼ばれ、一部の子供は出生時に中程度の境界線の損傷を示します。。 ho声はより軽いかより少ないです。頭皮と爪の損傷はより明白であり、口の周りの非治癒の損傷は4〜10歳の子供でより一般的です。まれな症状には、四肢やしわの境界線の水疱が含まれます。

（3）GABEB：出生時に全身の皮膚病変を伴う非致死性のサブタイプ。さまざまなサイズの水疱は主に手足に見られ、体幹、頭皮、顔にも関係することがあります。成人に持続し、漿液性または血まみれの水疱があり、手足、体幹、頭皮に慢性的な損傷があります。温度が上昇すると、ブリスターが増加します。小胞の萎縮治癒は、このタイプのユニークな症状です。 Aは重度の栄養失調を引き起こす可能性があります。瘢痕脱毛の有無にかかわらず一般的。エナメル質の欠乏により、軽度の口腔粘膜病変と歯の栄養失調が生じる場合があります。ブリスターは年齢とともに改善しますが、異常な歯と萎縮性瘢痕の損傷は成人に持続します。成長は正常で、貧血はまれです。

1.単純な水疱性表皮融解症を正しく診断するには、皮膚生検が必要です。皮膚生検の超微細構造解析により、皮膚の亀裂の位置を特定できるため、単純な水疱性表皮剥離を他のタイプのEBと区別できます。さらに、単純な水疱性表皮融解症と病理学的に類似しているが、基底細胞層ではなく上皮基底細胞に浸潤する表皮過角化症（EH）など、他の水疱性皮膚疾患を区別できます。。いくつかのケースでは、この方法は出生前診断にも使用されます。単純な水疱性表皮溶解の遺伝的基礎に関する現在の理解により、出生前の遺伝カウンセリングが可能になり、妊娠初期に皮膚生検よりも胎児へのリスクが低くなります。

2.水疱性表皮融解の出生前診断における変異解析の適用は、遺伝カウンセリング、DNAに基づく出生前診断、および異栄養性水疱性表皮融解の異なるサブタイプの原因を正確に理解するための遺伝子治療に基づいています。病気の突然変異遺伝子は、いくつかの問題を説明するために使用できます。

（1）患者とのより直接的な関係は出生前のDNA診断であり、これは妊娠10週での絨毛採取または12-15週での腹壁羊水穿刺により検査できる。重度のジストロフィー性水疱性表皮融解症の場合、出生前DNA診断は直接突然変異分析または遺伝連鎖分析によって実施できます。遺伝子のヘテロ接合性を示す他の方法は発見されていません。上記のアプローチは、重度の障害のあるRDEBを持つ30以上の家族のDNAの出生前診断に使用されています。これらの遺伝的知識は、割球分析を通じて着床前診断の開発の基礎を提供し、病気の胎児が発見されたときに妊娠を終了する必要性を回避します。

（2）診断と遺伝カウンセリング：ジストロフィーの水疱性表皮融解症は、常染色体優性および常染色体劣性の様式で遺伝する可能性があります。重度の障害性瘢痕を伴う典型的なHS-RDEB患者の診断は、両親が臨床的に病気でなくても通常は診断が困難ではありません。同様に、垂直遺伝性の水疱形成傾向と比較的軽い瘢痕表現型は、数世代の複数の家族によって影響を受けており、その時点で優性遺伝性ジストロフィー水疱性表皮溶解の診断は疑いの余地がありません。臨床的には、親が正常で、患者が実行する可能性が低い場合、遺伝型を診断および決定することはより困難です。超微細構造の観察により、これらの患者の皮膚にはアンカー線維が存在することが明らかになったが、その量は少なかった。多くの場合、支配的なジストロフィーの水疱性表皮溶解と診断されます。それは、新しい優性突然変異または親系統のキメラモザイクであると考えられています。この診断は、個々の患者のキーガン相談にとって明らかに重要です。彼らの病気が本当に新しい優性突然変異である場合、子孫の発生率は1/2です。逆に、劣性遺伝疾患の後期世代のリスクは、近親者を除いて、一般集団のリスクとほぼ同じくらい低いです。より軽いパフォーマンスのために、フィブリルの超微細構造検出、およびVII型コラーゲンの免疫蛍光染色陽性の患者数人における遺伝子変異と表現型の注意深い同定は、それらの多くがヘテロ接合または劣性遺伝に対してホモ接合およびヘテロ接合であることを示唆しています。突然変異。たとえば、軽度のジストロフィー水疱性表皮溶解がタイプVIIコラーゲン異常であるという最初の証拠は、ホモ接合性ミスセンス変異を明らかにします。つまり、分子のカルボキシ末端のリシンがメチオニンを置換します（M2798K）。同様に、他の場合、コラーゲンドメインのH-アミノ酸置換および他の対立遺伝子の初期対立遺伝子の突然変異を含む、1つの対立遺伝子のミスセンス突然変異は、軽いRDEBを引き起こす可能性があります。最後に、100以上の家系を対象とした調査では、重要なCOL7A1変異が見つかりました。その中には、少数のde noco優性変異と、母系の少なくとも1つが見られました。上記の考慮事項に基づいて、分子遺伝分析による優性突然変異でない限り、各「新規」症例を遺伝的に劣性であるとみなすことがより適切です。疾患を引き起こす変異によるジストロフィー水疱性表皮溶解の再分類は、罹患者の子孫の関与の可能性を推定するために明らかに有益です。

（3）境界線の水疱性表皮溶解を引き起こす変異の正確な理解は、遺伝カウンセリング、DNAベースの出生前診断、および遺伝子治療において重要です。出生前診断は、妊娠10週で絨毛膜絨毛サンプリングによって、または12から15週で腹壁羊水穿刺によって行うことができます。境界線の水疱性表皮溶解を引き起こすヘテロ接合遺伝子の多くの組み合わせがあり、少なくとも7つの異なる遺伝子が異なるタイプの境界線の水疱性表皮溶解の遺伝的変化を引き起こす可能性があるため、ホットスポットが観察されます。突然変異は更新されるため、出生前診断は2つの突然変異の有無の直接的な証拠に基づいている必要があります。これらの方法は、ヘルツィッツ型ボーダーライン水疱性表皮溶解のリスクがある多くの家族の出生前診断に使用されています。

（4）漢方薬の病因と症候群の区別。 TCM症候群の区別：1脾臓の欠乏および湿気のタイプの一般的な健康状態は受諾可能です、まめのサイズは等しくなく、緊張は完全です、内容は漿液性、周囲の炎症無し、なめやすいです。舌は軽く、体は太っていて歯の跡があり、白または白の脂っこい苔があり、脈拍は遅い。弁証法的症候群：脾臓および湿気、水および湿ったオーバーフロー。 2脾臓および腎臓陽欠乏型は、乳児および子供、細い体、細い髪、柔らかいまたは抜け毛、歯の発達不良、柔らかいまたは落ちる爪、手足が温かくない、またはしばしばチアノーゼでより一般的であり、多くの下痢があります。皮膚に水疱または水疱があり、舌が軽いか、舌が太っていて、白が白以下で、脈拍が細かい。このタイプは、支配的なジストロフィーでより一般的です。弁証法：腎臓のヤン欠乏症、血液の不足。