Mukolipidose Typ 1
Einführung
Einführung in die viskose Speicherkrankheit Typ I Die viskose Speicherkrankheit Typ I, früher als Lipid-Mucopolysaccharidose bekannt, ist ähnlich wie die Mucopolysaccharidose Typ I selten, aber die Knochen- und klinischen Symptome sind mild und die Menge an Mucopolysaccharid im Urin steigt nicht an. Die Läsionen entwickeln sich langsam. Es gibt doppelbrechende Einschlusskörper in den kultivierten Fibroblasten, und dieser Einschlusskörper weist die histochemischen Eigenschaften von Glycolipiden und sauren Mucopolysacchariden auf. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Schwerhörigkeit
Erreger
Mucin-Speicherkrankheit Typ I verursachen
Ursache:
Die Ursache der viskosen Speicherkrankheit ist die autosomal rezessive Vererbung.
Pathogenese:
Der grundlegende biochemische Defekt der Pathogenese dieser Art von viskoser Speicherkrankheit ist die verringerte Aktivität von -N-Acetylneuraminidase, die zu normalen Zeiten Sialoglycoprotein und Gangliosid aufgrund des Enzyms bei Patienten zersetzt Unzureichende Aktivität führt dazu, dass sich die beiden Lipidtypen im Nervengewebe und in anderen Geweben ablagern.
Pathologie: Periphere Lymphozyten und Knochenmarkszellen haben ein zytoplasmatisches Granulat und grobe Vakuolen, die mit Sedimenten, histochemischer Färbung, Einschluss von neutralen Mukopolysacchariden und Glykolipiden in den Körper, Leberbiopsie in Hepatozyten und Kupfer gefüllt sind Es gibt eine große Anzahl von Vakuolen in den Zellen, und die Sakralnervbiopsie zeigt Myelin-Degeneration, Elektronenmikroskopie und die äußere Membran der Einschlusskörper-Vakuolen, die hydrophile kleine Partikel und eine kleine Menge strukturell grober myeloider Merkmale enthält.
Verhütung
Prävention der viskosen Speicherkrankheit Typ I
Primärprävention
Prävention von Erbkrankheiten, neben der epidemiologischen Untersuchung aus Sicht der gesamten Bevölkerung, Trägererkennung, genetische Überwachung und Umweltüberwachung der Bevölkerung, Heirats- und Geburtsberatung, Bemühungen zur Reduzierung der Inzidenz von Erbkrankheiten in der Bevölkerung, Verbesserung der Bevölkerungsqualität Darüber hinaus müssen für Einzelpersonen wirksame vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden, um die Geburt genetisch kranker Nachkommen (dh Eugenik) und genetischer Variationen zu verhindern. Die üblichen Maßnahmen umfassen: voreheliche Untersuchung, genetische Beratung, vorgeburtliche Betreuung und frühzeitige Behandlung genetisch bedingter Krankheiten. .
(1) Voreheliche Untersuchung: Voreheliche Untersuchung (dh Gesundheitsvorsorge in der Ehe), ist es ein wichtiges Bindeglied, um das Glück von Männern und Frauen nach der Ehe, die Gesundheit künftiger Generationen zu gewährleisten, der Schwerpunkt der vorehelichen Untersuchung ist:
1 Untersuchung genetisch bedingter Krankheiten, einschließlich detaillierter Untersuchung des Gesundheitszustands von Männern und Frauen und ihren Familienangehörigen, der Vorgeschichte und der Behandlung, insbesondere des Vorliegens oder Fehlens angeborener Missbildungen, der Vorgeschichte genetischer Erkrankungen und der Ehe mit nahen Verwandten, falls erforderlich, Familienerhebungen, Blutgruppenuntersuchungen, Chromosomenuntersuchung oder genetische Diagnose zum Nachweis von Trägern;
2 Umfassende körperliche Untersuchung, hauptsächlich auf akute Infektionskrankheiten, Tuberkulose oder schwere Herz-, Leber-, Nierenerkrankungen, chronische Harnwegsentzündungen und andere Krankheiten, die die Gesundheit von Personen oder Ehepartnern ernsthaft bedrohen können, sowie auf schwere Anämie der Frau, Diabetes usw. Der Nachweis der durch den Fötus verursachten Krankheit und die Mobilisierung nach der Heilung können verheiratet werden;
3 Überprüfen Sie die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane, erkennen Sie Missbildungen der Geschlechtsorgane, Missbildungen des Geschlechts und andere Krankheiten, um frühzeitig Maßnahmen zu ergreifen.
(2) Genetische Beratung: Die genetische Beratung ist ein Fall, bei dem der Kliniker und die Genetiker die Fragen zur Ätiologie, zum Erbgang, zur Diagnose, zur Behandlung und zur Prognose von Erbkrankheiten beantworten. Schätzen Sie die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind an einer Krankheit leidet, und geben Sie dem Patienten und seinen Angehörigen Ratschläge und Anleitungen, auf die er sich beziehen kann.
1 um die physischen und psychischen Schmerzen der Patienten zu lindern, den psychischen Druck der Patienten und ihrer Angehörigen zu verringern, ihnen zu helfen, genetische Krankheiten richtig zu behandeln, die Wahrscheinlichkeit von Krankheiten zu verstehen, korrekte Präventions- und Behandlungsmaßnahmen zu ergreifen, 2 um das Auftreten genetischer Krankheiten in Populationen zu verringern, schädliche Gene zu reduzieren Häufigkeit und Reduzierung der Liefermöglichkeiten.
2. Das allgemeine Prinzip bei der Behandlung genetisch bedingter Krankheiten besteht darin, deren Vermeidung zu verbieten, den Rest zu beseitigen, ihr metabolisches Gleichgewicht anzupassen und das Auftreten von Symptomen zu verhindern.
(1) Korrektur von Stoffwechselstörungen: Diese Methode stellt die wichtigste Methode zur Behandlung von Erbkrankheiten dar. Mit der Vertiefung des Verständnisses der Pathogenese und der Zwischenprozesse von Erbkrankheiten erweitert sich auch der Anwendungsbereich dieser Methode.
1 Diätkontrolle (verboten): Wenn die Stoffwechselstörungen dazu führen, dass einige essentielle Substanzen im Körper fehlen, werden sie durch eine Diät ergänzt, und wenn die Stoffwechselstoffe gelagert werden, wird die Aufnahme der Metaboliten oder ihrer Vorläufer eingeschränkt. Ein gutes Beispiel ist die ausgewogene Ernährung mit niedrigem Phenylalaningehalt bei Patienten mit Phenylketonurie, die durch die Begrenzung der Resorption spezifischer Substanzen wie Phenylalaninaminohydrolase bei Patienten mit Phenylketonurie die Aufnahme verringern kann. Kapseln, die Phenylalanin in Lebensmitteln in Phenylacrylsäure umwandeln, werden eliminiert.
2 Reduzieren Sie das Substrat (im Übrigen): Wenn die Krankheit durch den Stoffwechsel von Schadstoffen verursacht wird, können Sie die Krankheit kontrollieren oder verbessern, indem Sie Schadstoffe reduzieren und die Konzentration ihrer Vorläufer und metabolischen Derivate reduzieren, indem Sie ihre toxischen Wirkungen entfernen oder reduzieren Symptome, die Hauptmethoden sind: A. Chelatbildung oder Förderung der Ausscheidung, B. Plasmaaustausch und Affinitätsbindung, C. Änderung des Stoffwechselwegs, D. chirurgische Bypass-Operation, E. metabolische Hemmung.
3 Produktsubstitution (zum Ausgleich): Wenn das wichtige enzymatische Reaktionsprodukt unzureichend ist und eine Krankheit verursacht, kann es die entsprechenden essentiellen Endprodukte, wie die Verabreichung von Wachstumshormon an Hypophysenzwergpatienten und die Resistenz gegen Hämophiliepatienten, direkt ergänzen. Hämophilieprotein (Gerinnungsfaktor), das bei Patienten mit hereditärer Immunschwäche ein entsprechendes Immunglobulin darstellt.
(2) Korrektur abnormaler Enzymaktivität:
1 Coenzymzusatz: Einige genetisch bedingte Krankheiten, abnorme Enzymaktivität können beinhalten:
A. Eine Bindungsstelle für ein bestimmtes Coenzym oder Vitamin.
B. Aktiver Coenzymtransport oder Biosynthesevorgang, der zu einer Abnormalität führt. Viele Coenzyme sind für die normale Aktivität des gesamten Enzyms erforderlich. Daher ist die Ergänzung der Coenzymkomponente auch eine wirksame Methode, um die Erhöhung der Enzymaktivität zu induzieren, wodurch das gesamte Enzym in Zellen abgebaut werden kann. Die Verlangsamung, die Erhöhung der Halbwertszeit des Enzyms und die Verringerung der Michaelis-Konstante (Km) der enzymatischen Reaktion wurden zur Behandlung von mehr als 25 genetisch bedingten Krankheiten wie Cobalamin (B12) zur Behandlung verschiedener Anämien eingesetzt. Und Methylmalonsäure und dergleichen.
2 Enzyminduktion oder Rückkopplungshemmung: Eine andere Behandlung für das Ausmaß des Enzymmangels besteht in der Verwendung von Medikamenten zur Erhöhung der restlichen Enzymaktivität zur Verbesserung des Stoffwechsels, z Die Beschleunigung der spezifischen Enzymsynthese im endoplasmatischen Retikulum, einschließlich der UDP-Glucuronyltransferase in der Leber, liefert eine theoretische Grundlage für die Behandlung des Gibert-Syndroms und des Crigler-Najjar-Syndroms mit Phenobarbital.
Die Rückkopplungshemmung stellt eine wichtige Form vieler Stoffwechselregulierungen dar. Für die Akkumulation von Substraten oder deren Vorstufen, die durch bestimmte Enzymdefekte verursacht werden, kann die Rückkopplungshemmung durch einen anderen Bypass-Metabolismus die Enzymaktivität verbessern und das akkumulierte Substrat reduzieren. Die Hemmung wurde als Methode zur Behandlung von akuter Porphyrie verwendet.
3 Allogene Transplantation: Durch Implantation der gleichen Art von Zellen, Geweben oder Organen, die normale Gene enthalten, in genetisch kranke Individuen, um entsprechende aktive Enzyme und andere Genprodukte im Rezeptor für therapeutische Zwecke zu produzieren, befinden sich die Transplantate am Rezeptor. Es gibt zwei Mechanismen, die funktionieren:
A. Herstellung eines aktiven Enzyms, das in situ metabolisiert wird, um das ursprüngliche Speichersubstrat zu entfernen.
B. Freisetzung von aktiven Enzymen, Coenzymen oder immunologisch aktiven Faktoren in das Blut, die auf andere Gewebe des Körpers verteilt sind, um eine Rolle zu spielen, haben bisher solche Allotransplantate der Organe und Organe ausgeführt: Niere, Leber, Nebenniere, Knochenmark, Thymus, Milz, Bauchspeicheldrüse Einige haben signifikante Ergebnisse erzielt.
4 Enzymersatztherapie: Patienten mit Enzymmangel werden direkt mit den entsprechenden normalen Enzymen versorgt. Mit der Entwicklung der Enzymtechnologie und der Zelltechnologie, der Gentechnologie, ist es möglich, ausreichend hochreine Enzympräparate bereitzustellen. Es hat eine lange Halbwertszeit, geringe Antigenität, gute Orientierung usw. Die hierfür üblicherweise verwendeten Methoden sind:
A. Das Enzympräparat wird verpackt, indem ein Träger wie eine Mikrokapsel, ein Liposom oder ein Schatten roter Blutkörperchen verwendet wird, um die Immunogenität zu verringern und die Halbwertszeit zu verlängern.
B. Anwendung der Rezeptor-vermittelten molekularen Erkennung zur Verbesserung der Richtwirkung.
C. Bei einigen lysosomalen Speicherkrankheiten kann das Sediment nach der "Balance-Removal" -Methode behandelt werden, da es in das Blut diffundiert und das dynamische Gleichgewicht aufrechterhält.
(3) Gentherapie: Gentherapie bezeichnet eine neue Behandlungsmethode, bei der genetisches Material mithilfe der Gentechnologie direkt in Keimzellen oder Körperzellen eingebracht wird, um genetische Krankheiten und andere Krankheiten zu behandeln Korrigieren Sie grundlegend die phänotypischen Anomalien genetisch bedingter Krankheiten.
1 Grundlegende Strategie der Gentherapie: In den letzten 10 Jahren blühte die Gentherapieforschung auf und es wurden viele neue Ideen und neue Ideen vorgeschlagen.
A. In-situ-Korrektur und In-situ-Ersetzung des Gens: Der Zweck dieser Strategie besteht darin, das mutierte Gen in situ zu reparieren, ohne die Struktur und Funktion anderer es umgebender Gene zu beeinträchtigen, und zwar mit In-situ-Korrektur Für Punktmutationen oder kleinräumige Mutationen von Genen wird vorgeschlagen, diese durch spezifische Methoden zu fixieren. In situ-Ersetzung ist es ideal, Gene mit einem großen Mutationsspektrum zu entfernen und durch normale Gene zu ersetzen. Die direkteste Methode zur Heilung genetischer Variationen, die derzeitige Forschung an einer Reihe intrazellulärer ortsspezifischer Säugetierintegrationen (homologe Rekombination), liefert theoretische und experimentelle Beweise für diese Strategie, wurde jedoch in Studien am Menschen nicht angewendet.
B. Genaugmentation oder Genkomplementation: Übertragen Sie das exogene funktionelle Gen in die erkrankte Zelle oder das einzelne Genom, ohne das defekte Gen selbst zu verändern, und exprimieren Sie es, um den Verlust des erkrankten Gens auszugleichen. Diese Strategie ist derzeit die am besten untersuchte und ausgereifteste Methode.
C. Einbringen eines Antisense-Gens oder eines anderen Gens, das auf ein abnormales Genexpressionsprodukt abzielt, in eine Zelle und dessen Unterdrückung oder eine Genhemmungstherapie oder eine interzelluläre Immunität.
2 Die technischen Aspekte der Gentherapie sind unter den zahlreichen Strategien der Gentherapie die am besten untersuchten: Die ausgereiftesten und am besten für klinische Studien angewendeten Strategien zur Verbesserung der Gene.
A. Wahl der Krankheit: Gegenwärtig ist die erste Wahl für die Gentherapie eine Krankheit mit einem Mangel an einem Gen. Die Grundbedingungen für die Auswahl umfassen häufig:
a) Die genetische Basis ist relativ klar und das Zielgen kann in vitro kloniert werden.
b) Die Genexpression muss nicht genau reguliert werden und ist häufig offen und das physiologische Niveau des Produkts ist nicht hoch.
c) Es gibt eine bestimmte Inzidenzrate, die schädlich ist, und es gibt noch andere wirksame Behandlungsmaßnahmen.
China ist eines der Länder, die früher Forschung zur Gentherapie betrieben haben: Xue Jinglun von der Fudan-Universität und andere Länder wählten Hämophilie als Forschungsobjekt unter diesen Bedingungen. Es hat gute Ergebnisse erzielt und das weltweite fortgeschrittene Niveau erreicht. Natürlich sind diese Bedingungen begrenzt. Der aktuelle Forschungsstand wird vorgestellt.
B. Auswahl von Zielzellen: Zielzellen für die Gentherapie können in zwei Hauptkategorien unterteilt werden: Keimzellen und somatische Zellen, die zur Klassifizierung der Keimzellen-Gentherapie und der somatischen Gentherapie führen, wenn es sich um Keimzellen oder frühe embryonale Zellen handeln kann. Genreparatur oder -ersatz, Gendefekte können korrigiert werden, Erbkrankheiten können nicht nur in der heutigen Zeit behandelt werden, sondern können auch neue Gene an die nächste Generation weitergeben und ein schädliches Gen für die Bevölkerung reduzieren. Aufgrund der modernen Biotechnologie, der theoretischen Beschränkungen und der genetischen Manipulation von Keimzellen unter Einbeziehung vieler Faktoren wie Ethik, Moral und Gesetz in der menschlichen Gesellschaft können Tierversuche nur über einen langen Zeitraum durchgeführt werden. 1985 hatte die US-Regierung dies festgelegt Humane Versuche zur Gentherapie sind auf somatische Zellen beschränkt und wurden als Zielzellen verwendet: hämatopoetische Stammzellen, Hepatozyten, Fibroblasten, Endothelzellen, Lymphozyten und dergleichen.
C. Vektortransfer und Transfermethoden: Die Konstruktion geeigneter Transfer- und Expressionsvektoren und die Auswahl effizienter Gentransfermethoden stellen den Schlüssel zur Gentherapie dar. Häufig verwendete Vektoren sind: Retrovirusvektor, Plasmidvektor und Adenovirusvektor, Adeno-assoziiertes Virus Vektoren Neben Liposomenvektoren gibt es vier Haupttypen von Gentransfermethoden:
a) Chemische Methode: hauptsächlich Calciumphosphatfällungsmethode.
b) Physikalische Methode: häufig verwendete Leitfähigkeit und Mikroinjektion.
c) Membranfusionsmethode: Besser durch Liposomenkapselungsmethode.
d) Virale Methode: Bezieht sich hauptsächlich auf Retrovirus- und Adenovirus-vermittelten Gentransfer.
3 Perspektiven der Gentherapie: Das Konzept der Gentherapie ist seit Jahrzehnten veröffentlicht und erst seit fast 10 Jahren bekannt. Mit der Entwicklung moderner molekularbiologischer Techniken (insbesondere der DNA-Rekombinationstechnologie) hat dieses Konzept eine aussagekräftige Theorie erlangt. Mit grundlegenden und technischen Methoden unterstützt und 1990 eingeführt, wurden zwei Patienten mit schwerem Immundefekt aufgrund eines Adenosindeaminase-Mangels (ADA) erfolgreich gentherapeutisch behandelt, was den Beginn einer neuen gentherapeutischen Forschung bedeutete. In dieser Phase haben biomedizinische Wissenschaftler aus der ganzen Welt mit Unterstützung verschiedener Regierungsabteilungen und verschiedener sozialer Kräfte eine umfassende Forschung zur Gentherapie gestartet, von einer einzelnen genetischen Krankheit bis hin zu einem Tumor, einer Infektionskrankheit und anderen Krankheiten. Neue Konzepte wie die Genregulationstherapie und die Gensuppressionstherapie wurden vorgeschlagen. Bis zur ersten Hälfte des Jahres 1994 wurden mehr als 100 klinische Studienprogramme genehmigt und einige haben gute Ergebnisse erzielt. Natürlich hat sich die Geschichte der Gentherapie weiterentwickelt Nicht lange, es braucht viel Forschung und Erforschung, um in der klinischen Praxis umfassend eingesetzt zu werden, insbesondere in Bezug auf folgende Aspekte:
A. Ein tieferes Verständnis der molekularen Grundlagen genetisch bedingter Krankheiten und der Regulationsmechanismen der Genexpression, die die Grundlage der Gentherapie bilden.
B. Konstruieren Sie Vektoren, die effizienter und sicherer exprimiert und übertragen werden.
C. Etablierung einer einfacheren und effizienteren Gentransfermethode.
D. Festpunktintegration, In-situ-Reparatursystem und andere Technologien.
E. Nähere Annäherung an das tatsächliche Tiermodell (insbesondere das transgene Tiermodell), das der einzige Weg ist, die Gentherapie vorklinisch zu testen.
F. Diskussion über die Ethik der somatischen Zelltherapie, der Keimzelltherapie und verwandter wissenschaftlicher und technologischer Managementgesetze.
G. Es ist auch notwendig, die möglichen Schäden der Gentherapie, wie die schwerwiegenden Folgen der Insertion von Mutationen, die Wiederherstellung des defekten Virusvektors nach der Rekonstitution und die potenzielle Schädigung von Fremdgenen im Körper, umfassend zu berücksichtigen Es wird erwartet, dass die Gentherapie als einzige, die vom genetischen Defekt selbst ausgeht, den neuen therapeutischen Ansatz genetischer Krankheiten vollständig heilt und eine sehr attraktive Zukunft hat. Um sich an das moderne medizinische Modell anzupassen, wurde es von den Menschen akzeptiert und ist zu einem wirksamen Mittel für die Prävention und Behandlung von Krankheiten beim Menschen geworden.
Komplikation
Viskose Speicherkrankheit Typ I Komplikationen Komplikationen, Schwerhörigkeit
Diese Art der viskosen Speicherkrankheit kann durch geistige Behinderung, Schwerhörigkeit und multiple Osteogenesis imperfecta erschwert werden.
Symptom
Viskose Speicherkrankheit Typ I Symptome Häufige Symptome Geistige Behinderung Kurzkopfmissbildung Sprache Entwicklungsverzögerung Sehbehinderung Muskelverspannungsreduktion Augenweite Nasenbrücke Kollaps Ataxie Ataxie Hörverlust Hornhauttrübung
Das Kind ist im Frühstadium noch normal, aber die Fähigkeit zu sitzen, zu stehen und zu gehen ist spät. Ab dem Alter von 1 Jahr gibt es ein Hurler-Syndrom-ähnliches Gesicht, das sich durch eine übermäßig breite Augenlücke, einen leichten Gaumenvorsprung, eine flache Nase und einen kurzen Kopf auszeichnet. Missbildung, leichte Knochendeformität ist ähnlich wie MPSIII-Typ, geistige Behinderung, einige Kinder haben Hornhauttrübung und kirschrote Hautflecken, haben oft eine Behinderung der Sprachentwicklung und Schwerhörigkeit, Skelettanomalien, multiple Osteogenesis imperfecta, geistige Behinderung Gleichzeitig können Hypotonie, Ataxie und periphere Neuropathie auftreten, bei älteren Kindern können Krämpfe auftreten und bei einzelnen Patienten kann es zu okkulten Sehstörungen kommen.
Untersuchen
Viskose Speicherkrankheit Typ I Untersuchung
Verschiedene histochemische Untersuchungen zeigten eine übermäßige Ablagerung von neutralen Mucopolysacchariden und Mucoiden. Nach der Fibroblastenkultur gab es dicke doppelbrechende Einschlusskörper und -N-Acetylneuraminidase-Aktivität, Lymphozyten und Knochenmarkszellen haben Vakuolen und Leberbiopsien haben erhöhte Beta-Galactosidase- und andere lysosomale Enzymaktivitäten.
Röntgenuntersuchung.
Die Röntgenaufnahme zeigte eine ähnliche milde Mukopolysaccharidose.
Diagnose
Identifizierung der Typ-I-Diagnose einer viskosen Speicherkrankheit
Entsprechend den klinischen Symptomen, Röntgenbefunden, Laborbefunden und keinem Mucopolysaccharidüberschuss im Urin kann die Diagnose zunächst diagnostiziert und der Mangel an -N-Acetylneuraminidase durch Zellkultur bestätigt werden. .
Diese Art der viskosen Speicherkrankheit muss von anderen Arten von viskosen Speicherkrankheiten unterschieden werden.
