Erblicher Faktor-XI-Mangel
Einführung
Einführung in den Mangel an erblichem Gerinnungsfaktor XI Der hereditäre Faktor XI-Mangel ist autosomal-rezessiv und die FXI-Reduktion kann zu Blutungen führen, die Schwere der Blutungen ist jedoch nicht vollständig proportional zu den FXI-Spiegeln. Der Mangel an erblichem Gerinnungsfaktor XI wurde erstmals in den frühen 1950er Jahren von Rosenthal et al. Beschrieben. Mangelhafte Fälle von erblichem Gerinnungsfaktor XI (FXI). Da Hämophilie A und Hämophilie B soeben kurz benannt wurden, Rosenthal nannte den Fall, in dem er Hämophilie C fand. Die Krankheit wurde nun offiziell als "Mangel an Gerinnungsfaktor XI" bezeichnet. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,0002% Anfällige Personen: keine besonderen Personen Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Ödeme, Muskelschwund
Erreger
Erbliche Faktor-XI-Mangel-Ätiologie
(1) Krankheitsursachen
Autosomal rezessive Vererbung, Mangel an Faktor XI.
(zwei) Pathogenese
Der Gerinnungsfaktor XI (früher als "Plasma-Thromboplastin-Vorläufer" bekannt), bestehend aus Homodimeren, hat ein Molekulargewicht von 12.500 bis 16.000, wird in der Leber synthetisiert, ist jedoch nicht abhängig von Vitamin K, FXI und einer Verjüngung mit hohem Molekulargewicht (HMWK), ein hautfreisetzendes Enzym (PK) und FXI bilden zusammen einen sogenannten Kontaktfaktor.
Das FXI-kodierende Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 4 (4q35), der 23 kb lang ist und 15 Exons und 14 Introns (A bis N) enthält.Das Exon 1 ist als nicht translatierte 5'-Region kodiert. Das Exon 2 ist als 18-Aminosäuren-Signalpeptid codiert, und das Exon 3 bis Exon 10 codiert eine sphärische Domäne, die durch vier 90- oder 91-Aminosäuren-Tandem-Wiederholungen des reifen Proteins am Aminoterminus gebildet wird ( Apple-Domäne), in der jeweils 2 Exons eine sequenzielle Wiederholung codieren, in der jeweils sechs konservierte Sarcosine (Cys) codiert sind, und die Introns zwischen ihnen in den vier sequenziellen Die Positionen in der Wiederholung sind grundsätzlich gleich.
Das reife FXI im Zyklus ist ein Homodimer, das aus zwei Untereinheiten besteht.Die beiden Monomere sind durch Disulfidbindungen verbunden.Jede Polypeptidkette der FXI-Untereinheit enthält 607 Aminosäuren.Jedes FXI-Dimer ist daher ein Homodimer Die CCP enthält 1214 Aminosäuren, FXI wird katalytisch an Arg369 bis Ile370 in aktiviertes FXI (FXIa) gespalten, FXIa setzt sich aus zwei leichten und zwei schweren Ketten zusammen, die teilweise vom Aminoterminus des Zymogens abgeleitet sind und an HMWK binden. Im Zusammenhang mit calciumabhängigem FXI ist der Leichtkettenteil eine enzymatisch aktive Stelle, die zur Serinprotease (Trypsin) -Familie homolog ist, und vier sich wiederholende sphärische Domänen in der FXI-Polypeptidkette, von denen die erste globuläre Domäne ist In Bezug auf die HMWK-Bindung ist die zweite globuläre Domäne an der Bildung von FXI-Dimeren beteiligt, und die vierte globuläre Domäne ist an der Bindung von FXI beteiligt.
Das enzymaktive Zentrum enthält eine Serin-Protease-Domäne.FXI weist eine große strukturelle Homologie mit anderen Serin-Proteasen wie Fibrin auf.Die Aminosäuresequenz von FXI ist zu dem Plasma freisetzenden Zymogen im Plasma stark homolog. (58% identisch), aber die beiden Funktionen sind sehr unterschiedlich.
FXI ist im Kreislauf ein Komplex, der nicht kovalent mit einem hochmolekularen Agonisten assoziiert ist, der auch mit einem hautfreisetzenden Zymogen assoziiert ist.Nach Kontakt mit einer negativ geladenen Oberfläche spaltet FXIa FXI an jedem einzelnen. Die Aktivierungsstelle an der Kette aktiviert FXI, und die leichte Kette von FXIa enthält die notwendigen Gruppen für die katalytische Gruppe. Die schwere Kette ist jedoch sowohl für Agonisten mit hohem Molekulargewicht als auch für ihr Substrat FIX wesentlich, und FXIa ist in Calciumionen vorhanden. Bei aktiviertem FIX, dem FXI-Knockout-Mausmodell, können sich die Mäuse normal entwickeln, ohne dass die Tendenz besteht, spontan Blut abzubauen.
Seit Asakai R et al. 1989 erstmals über drei genetische Mutationen (Typ I, Typ II, Typ III) ohne Erbfaktor XI bei aschkenasischen Juden berichtete, wurde bei mindestens 35 Arten ein Zusammenhang mit einem Mangel an Erbkoagulationsfaktor XI festgestellt. Genmutationen, von denen 19 Missense-Mutationen sind, die durch Punktmutationen verursacht werden, andere sind Nonsense-Mutationen (5 Arten), Insertionen oder Deletionen von Basen oder Nukleinsäurefragmenten (5 Arten), und abnormale Spaltstellen führen zu einer abnormalen mRNA-Spaltung ( 6 Arten).
In einigen Rassen treten einige Genmutationen häufiger auf: Mutationen vom Typ I, Typ II, Typ III und Typ IV sind die wichtigsten molekularen Mechanismen des erblichen Mangels an Faktor XI bei aschkenasischen Juden, und Mutationen vom Typ II und Typ III sind verantwortlich 49% bis 52% und 36% bis 47% aller Mutationen, die Häufigkeit von Allelen der Typ-II-Mutationen bei 531 aschkenasischen Juden betrug 0,0217, und die Häufigkeit von Allelen der Typ-III-Mutationen betrug 0,0254, was bei aschkenasischen Juden schwerwiegend war. Die Wahrscheinlichkeit eines Faktor XI-Mangels betrug 0,22%, und Cys38Arg machte einen großen Anteil (8/12) der Patienten mit einem erblichen Faktor XI-Mangel in Basken (Frankreich) aus. Die Häufigkeit dieses Allels in der baskischen Bevölkerung betrug 0,005 Bei anderen Rassen wurden keine ähnlichen Phänomene beobachtet.
In der Regel wird der Faktor XI-Mangel durch eine Abnahme der FXI-Synthesemenge verursacht, nur in wenigen Fällen durch eine abnormale FXI-Funktion.Bei dem Kontaktfaktor ist nur Faktor XI mangelhaft, es tritt eine Blutungsneigung auf und es kann eine andere Regulierung der Hämostase auftreten. Die FXI-Spiegel stimmen daher nicht vollständig mit der klinischen Blutungsleistung überein. Patienten mit niedrigeren FXI-Spiegeln können jedoch anfälliger für Blutungen sein, insbesondere in Bereichen mit hoher fibrinolytischer Aktivität, wie Mundhöhle, Harnsystem usw. Danach tritt mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Blutung auf. Die Verwendung von Aspirin stellt bei einigen Patienten auch eine Blutungsursache dar. Andere Mechanismen, die FXI aktivieren, wie z. Moleküle stellen einen weiteren möglichen Kompensationsmechanismus dar. Solche FXI-Analoga können auch bei Patienten mit vollständigem FXI-Mangel in bestimmten Plasmen existieren.Zurzeit kann nicht spekuliert werden, bei welchen Patienten mit Faktor XI-Mangel die Wahrscheinlichkeit einer Blutung größer ist. Shanghai Ruijin Hospital Das Shanghai Institute of Hematology wendete APTT, FXI: C und FXI: Ag an Zur Diagnose einer Familie mit erblichem Faktor XI-Mangel, PCR-Amplifikation aller Exons und flankierender Intronsequenzen des FXI-Gens sowie DNA-Sequenzierung ist das Ergebnis ein hybrider heterozygoter Typ und die zweite Generation seiner Familie Heterozygoter Typ mit einfacher Mutation, aber ohne klinische Symptome.Exon 7 und Exon 11 des FXI-Gens kodieren für 228 und 383 Aminosäurebasen. Mutation TGG TGA (Trp228stop) und TGG TAG (Trp383stop).
Verhütung
Verhinderung des erblichen Gerinnungsfaktors XI
Etablieren Sie eine genetische Beratung, führen Sie eine strenge voreheliche Untersuchung durch, stärken Sie die pränatale Diagnose und reduzieren Sie die Geburt von Kindern.
Komplikation
Komplikationen bei erblichem Faktor XI-Mangel Komplikationen, Ödeme, Muskelschwund
Die Krankheit ist hauptsächlich eine Blutung. Bei einem tiefen Gewebehämatom können nahe gelegene Blutgefäße komprimiert werden, wodurch eine Gewebenekrose verursacht wird. Ein Kompressionsnerv kann Gliedmaßen- oder lokale Schmerzen, Taubheitsgefühl und Muskelatrophie verursachen. Eine Kompression von Blutgefäßen kann eine ischämische Nekrose oder eine Verstopfung und ein Ödem an der entsprechenden Blutversorgungsstelle verursachen. Blutungen im unteren Bereich des Mundes, der hinteren Rachenwand, des Rachens und des Halses können zu Atembeschwerden oder sogar zum Ersticken führen. Patienten können möglicherweise aufgrund wiederholter Gelenkhöhlenblutungen nicht vollständig Blut absorbieren, was zu chronischen Entzündungen, Verdickungen der Synovia, Fibrose, Knorpeldegeneration und Nekrose, eventuell Gelenksteifheit, Deformität und peripherer Muskelatrophie führt, was zu eingeschränkten normalen Aktivitäten führt.
Symptom
Hereditäre Gerinnungsfaktor XI-Mangelerscheinungen Häufige Symptome Gerinnungsstörung Hautekchymose nach Zahnextraktion Blutung stärker als Nasenblutung postpartale Blutung Hämaturie Angeborener X-Faktor-Mangel
Die durch Faktor XI-Mangel verursachte Blutung ist sehr gering, subkutane Ekchymose, Nasenbluten, übermäßiges Menstruationsblut, Hämaturie, postpartale Blutung und postpartale Blutung treten am häufigsten auf. Nicht vollständig relevant, einige Patienten mit reduziertem FXI erleiden während der Operation keine Koagulopathie, aber einige Patienten können schwere postoperative Blutungen aufweisen, die eine große Anzahl alternativer Behandlungen erfordern, wenn ein Patient während der nachfolgenden Operation keine übermäßigen Blutungen aufweist Das Phänomen, dann die Koagulopathie, tritt möglicherweise bei erneuter Operation nicht auf. Eine Studie über klinische Blutungen bei Patienten mit Faktor XI-Mangel in der iranischen Bevölkerung ergab, dass der FXI weniger als 1% bis 5% und der FXI weniger als 6% bis 30% betrug. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Rate schwerer Blutungen wie Muskelblutungen oder Gelenkblutungen (etwa 25%). Die häufigste Blutung bei Faktor XI-Mangel war orale und postoperative Blutung, und etwa 50% der Patienten hatten Blutungen. Der Mechanismus des Faktor XI-Mangels bei Patienten mit FXI-Aktivität und klinischen Manifestationen ist noch nicht klar, und die möglichen Lösungen sind Die Methode zum Nachweis der FXI-Aktivität basierend auf dem APTT-Assay in vitro stellt nicht die wahre FXI-Hämostasefunktion in vivo dar. Es wird angenommen, dass der Determinantenfaktor XI-Mangel davon abhängt, ob FXI und Thrombozyten-Intercropping (APTT-Experimente zeigen diesen physiologischen Prozess nicht auf) betroffen sind. Ein wichtiger Faktor für die Schwere klinischer Blutungen bei Patienten.
Untersuchen
Untersuchung des Mangels an erblichem Gerinnungsfaktor XI
1. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ist verlängert, während die Prothrombinzeit (PT) normal ist, und die verlängerte APTT kann hinsichtlich der Plasmafraktion der Strontium- oder Aluminiumsalzadsorption korrigiert werden.
2. Die Diagnose eines Faktor XI-Mangels erfordert den Nachweis von FXI-Aktivitäts- (FXI: C) und Antigen- (FXI: Ag) -Spiegeln. Einfrieren und Auftauen kann Kontaktfaktoren aktivieren und den APTT-Mangel von Faktor XI erheblich verkürzen. Daher sollte dies bei der Durchführung verwandter Tests erfolgen. Als Probe wird frisches Plasma verwendet, das in Reagenzgläsern aus Kunststoff gesammelt wurde. Der Referenzbereich für FXI liegt bei 72% bis 130%, der FXI-Gehalt an Homozygoten liegt unter 1% bis 15% und der Gehalt an heterozygotem FXI liegt zwischen 20% und 70%. Entsprechend dem FXI: C-Spiegel im Plasma wird zwischen schwerem Mangel (0% bis 20% des Normalwerts) und teilweisem Mangel (30% bis 70% des Normalwerts) unterschieden. Fälle sollten wiederholt getestet werden.
Diagnose
Diagnose und Identifizierung des erblichen Gerinnungsfaktors XI
Die Diagnose basiert auf klinischen Blutungssymptomen, genetischen Typ- und Labortests, und der FXI: C-Assay oder der Biggs-Thromboplastin-Assay können die Diagnose bestimmen.
Faktor XI-Mangel muss von anderen normalen PT, APTT-verlängerten milden hämorrhagischen Erkrankungen unterschieden werden. Der spezifische Nachweis von FXI kann eindeutig diagnostiziert werden. Lupus-Antikoagulans kann auch normale PT, ATTT-Verlängerung und Faktor XI-Mangel aufweisen. Nach dem Mischen von normalem Plasma und zu testendem Plasma kann die erstere APTT-Verlängerung nicht korrigiert werden, die letztere kann wieder normal werden, und es wurden Fälle von Faktor XI-Mangel durch Autoantikörper gemeldet. Bei Patienten mit FXI-Antikörpern kann es zu schweren Blutungen kommen. .
