furto o ipocondria
Introduzione
introduzione La demenza del morbo di Alzheimer può avere una persecuzione di delusioni, furti o sospetti deliri. La demenza nella malattia di Alzheimer è una malattia degenerativa neurologica degenerativa progressiva. Clinicamente, è caratterizzato da compromissione della memoria, afasia, uso improprio, perdita di riconoscimento, compromissione dello spazio visivo, disfunzione esecutiva e cambiamenti della personalità e del comportamento come la demenza della personalità.L'eziologia non è stata finora nota. In passato, le persone che avevano 65 anni erano chiamate demenza presenile; dopo 65 anni, erano chiamate demenza senile. I principali cambiamenti patologici di questa malattia sono l'atrofia corticale cerebrale, la neurofibrosi e la degenerazione delle cellule nervose cerebrali e delle placche senili, che sono malattie comuni nella vecchiaia.
Patogeno
Causa della malattia
(1) Cause della malattia
Dai dati epidemiologici esistenti, l'AD può essere un gruppo eterogeneo di malattie che si verificano sotto una varietà di fattori, tra cui fattori biologici e psicosociali. Sebbene la neuropatologia dell'AD, in particolare la ricerca sulla biologia molecolare, abbia fatto grandi progressi, che pone le basi per lo studio della fisiopatologia e dell'eziologia dell'AD, è ancora in fase esplorativa e l'eziologia dell'AD è lungi dall'essere chiarita. Studi epidemiologici hanno analizzato i fattori di rischio per l'AD, fornendo indizi per trovare la causa, ma i fattori di rischio non sono la causa. Dalla ricerca attuale, ci sono più di 30 possibili fattori e ipotesi di AD, come storia familiare, femmina, trauma cranico, basso livello di istruzione, malattie della tiroide, età materna troppo alta o troppo bassa e infezione virale. La discussione di diversi aspetti della stessa questione può essere corretta e non si escludono a vicenda. Dalla ricerca attuale, ci possono essere diversi motivi per AD: i seguenti fattori sono correlati alla patogenesi di questa malattia:
Storia familiare
La maggior parte degli studi epidemiologici suggerisce che la storia familiare è un fattore di rischio per l'AD. In alcuni pazienti, i membri della famiglia che soffrono della stessa malattia sono più alti della popolazione generale e aumenta anche il rischio di malattia congenita. Ulteriori studi genetici hanno confermato che la malattia può essere causata da geni autosomici dominanti. Recentemente, attraverso studi di mappatura genica, è stato scoperto che il gene patogeno dell'amiloide nel cervello si trova sul cromosoma 21. Si può vedere che la demenza è legata all'eredità, ma è difficile essere sicuri di quanto sia grande l'effetto genetico. A causa dell'inizio tardivo di AD, non ci sono segnalazioni di gemelli in base alla popolazione generale. La stessa prevalenza riportata in un piccolo numero di studi su gemelli di ovaia singola (MT) anziani non è molto elevata. La maggior parte dei rapporti suggerisce che esiste un fenomeno di aggregazione familiare nell'AD e che anche la relazione tra AD e la storia familiare positiva dei parenti di primo grado è abbastanza positiva.
Secondo i dati disponibili, in otto studi caso-controllo, l'AD è stata associata ad una storia di demenza in parenti di primo grado e nessuna associazione è stata trovata nell'altro. Una rianalisi di 11 studi caso-controllo in Europa ha dimostrato che se almeno un parente di primo grado aveva la demenza, il rischio di demenza aumentava più del triplo. Lo studio della frequenza di distribuzione del genotipo dell'apolipoproteina E (Apo E) nella popolazione supporta ulteriormente la patogenesi dei fattori genetici sull'AD. L'allele Apo E ε4 ha dimostrato di essere un importante fattore di rischio per l'AD. La frequenza del gene Apo E ε4 era significativamente aumentata sia nell'AD familiare che in quello sporadico. La frequenza del gene Apo E ε4 nei pazienti con AD riconosciuti per l'autopsia è di circa il 40%, rispetto a circa il 16% nella popolazione di controllo normale, e il rischio di AD con un allele ε4 è da due a tre volte quello della popolazione generale. Il rischio di trasportare due alleli ε4 è circa otto volte quello della popolazione generale. È ora chiaro che l'allele Apo Eε4 non è un fattore necessario nella patogenesi dell'AD, e il suo effetto predittivo sulla patogenesi dell'AD rimane da confermare da studi prospettici. L'analisi dell'autore può essere associata alla raccolta di AD ad esordio tardivo, suggerendo che l'aggregazione familiare può essere un importante fattore di rischio per la AD ad esordio precoce. Tuttavia, questa interpretazione dei risultati positivi dovrebbe essere cauta e l'aggregazione familiare non è un vero fattore genetico. Pertanto, i fattori genetici non sono l'unico fattore nella patogenesi dell'AD.
2. Alcune malattie fisiche
Come malattie della tiroide, malattie del sistema immunitario, epilessia, emicrania, ecc., Sono stati studiati come fattore di rischio per l'AD. Nei pazienti con una storia di ipotiroidismo, il rischio relativo di sviluppare l'AD è di 2.3. C'era una storia di convulsioni prima dell'inizio dell'AD (il rischio relativo era 1,6). La storia di emicrania o forte mal di testa non ha nulla a che fare con l'AD. Molti studi hanno scoperto che la storia della depressione, in particolare la storia della depressione negli anziani, è un fattore di rischio per l'AD. Un recente studio caso-controllo suggerisce che altri disturbi funzionali come la schizofrenia e la psicosi paranoica sono associati alla depressione. Un confronto tra la storia precoce delle infezioni del sistema nervoso centrale, come encefalite, meningite, infezione da herpes virus e la storia di esposizione al bestiame, e la storia degli animali da compagnia di animali da mangiare non sono riusciti a dimostrare che questi fattori sono associati all'AD. I prodotti chimici che sono stati studiati come fattori di rischio per l'AD includono sali di metalli pesanti, solventi organici, pesticidi e prodotti farmaceutici. Il ruolo dell'alluminio è stato un problema perché gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato che i sali di alluminio hanno un impatto sull'apprendimento e sulla memoria; studi epidemiologici suggeriscono che la prevalenza della demenza è correlata alla quantità di alluminio nell'acqua potabile. Secondo i risultati preliminari di uno studio sulla prevalenza della demenza in Francia, Michel e altri hanno riferito che l'alluminio era un fattore di rischio per l'AD, ma ulteriori analisi hanno negato questo risultato. Flaten ed altri (1990) riportarono che l'alluminio nell'acqua potabile è associato alla demenza. Da allora, diversi studi non sono riusciti a confermare che l'alluminio è un fattore di rischio per l'AD. Gli studi caso-controllo su persone con una storia di esposizione a metalli pesanti, inclusa l'esposizione all'alluminio, non hanno trovato metalli pesanti associati all'AD. Può essere dovuto all'accumulo di neurotossine come alluminio o silicio nel corpo, che accelera il processo di invecchiamento. Tuttavia, sebbene l'alluminio sia una sostanza neurotossica, negli studi esistenti non è stato considerato un fattore di rischio per l'AD. È stato riferito che il fumo non è un fattore di rischio per l'AD, ma protegge invece l'AD. E alcuni autori non hanno trovato la relazione tra i due. I fumatori che soffrono di meno AD possono essere dovuti alla loro breve aspettativa di vita e moriranno se sono anziani.
3. Livello di istruzione
Ci sono sempre più rapporti sul basso livello di istruzione e sulla maggiore prevalenza della demenza. Shanghai ha riferito che la prevalenza di demenza e AD era del 6,9% e che l'età scolastica era dell'1,2% in più di 6 anni. Una recente indagine epidemiologica italiana ha risultati simili. Tuttavia, in uno studio caso-controllo giapponese, non è stata trovata alcuna associazione tra i livelli di istruzione e la demenza e / o i sottotipi di demenza. Non esiste una spiegazione ragionevole per questo: alcuni studiosi ritengono che ciò sia causato da errori sistematici. Poiché la maggior parte degli studi epidemiologici utilizza un test di screening in due fasi, viene eseguito un test diagnostico su pazienti positivi allo screening, in modo che le persone con basso analfabetismo o bassa istruzione possano avere punteggi bassi nel test di screening e accedere facilmente alla diagnosi. Lo stadio dell'esame sessuale viene diagnosticato come demenza, che aumenta la prevalenza e in realtà queste persone potrebbero non avere alcun declino cognitivo. Si ritiene che ciò sia dovuto alle caratteristiche biologiche dell'analfabetizzato stesso, non all'educazione, e che l'educazione sia correlata alla situazione socio-economica, complicando ulteriormente questo problema. Tuttavia, Zhang Mingyuan et al. (1990) hanno usato diversi valori di cut-off di screening in base ai diversi livelli educativi dei soggetti di screening durante lo screening per evitare tali errori sistematici.Pertanto, la prevalenza della demenza era ancora elevata nelle persone con scarsa istruzione. Diversi studi hanno confermato questo risultato da allora. Il basso livello di istruzione e l'eziologia dell'AD non sono ancora chiari: la possibile spiegazione è che l'istruzione e l'addestramento precoci hanno promosso lo sviluppo di sinapsi corticali, aumentato il numero di sinapsi e aumentato la "riserva cerebrale", ritardando così la demenza. Tempo diagnostico. Questa ipotesi è supportata da alcune osservazioni cliniche: ad esempio, i pazienti con alti livelli di AD possono conservare alcune funzioni cognitive anche in stadi avanzati e la loro durata dalla diagnosi alla morte è relativamente breve. Bassi livelli di istruzione hanno una relazione simile con la demenza vascolare e altre demenze secondarie.
4. Trauma cranico
Il trauma cranico si riferisce al trauma cranico con disturbo cosciente e il trauma cerebrale è stato segnalato come fattore di rischio per l'AD. Dei 12 studi caso-controllo, 3 sono risultati significativamente associati; 4 AD avevano una storia più traumatica rispetto al gruppo di controllo, ma non vi era alcun significato statistico e gli altri 5 non hanno trovato alcuna associazione. Tuttavia, un recente studio di follow-up di una grave lesione cerebrale ha attirato più interesse. Robert e altri hanno seguito il follow-up medio dei pazienti con gravi lesioni cerebrali traumatiche per 25 anni, di conseguenza circa un terzo dei pazienti aveva una deposizione simile all'amiloide simile all'AD nei tessuti cerebrali. Studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che una grave lesione cerebrale può essere una delle cause di alcuni AD. Secondo i dati attuali, il trauma cranico può essere un fattore di rischio per l'AD, ma non è certo.
5. L'età fertile della madre è troppo alta o troppo bassa (maggiore di 40 anni o meno di 20 anni)
A causa della sindrome di Down (DS), può essere un fattore di rischio per l'AD e il rischio di DS aumenta con l'aumento dell'età materna. Vi sono stati 9 studi caso-controllo, alcuni dei quali sono stati trovati correlati, alcuni trovati diversi ma non statisticamente significativi, o nessuno di essi è stato trovato, e alcuni sono stati considerati solo fattori di rischio per alcuni AD sporadici.
6. Altro
Insufficienza progressiva del sistema immunitario, alterata disintossicazione del corpo e infezione da lentivirus, nonché fattori sociali e psicologici come la vedovanza, la solitudine, le difficoltà economiche e gli urti della vita possono essere la causa della malattia.
(due) patogenesi
Fattore genetico
La DS ha cambiamenti patologici simili nell'AD Se il DS ha un tasso di AD di circa il 100% negli adulti, è noto che il gene patogeno DS si trova sul cromosoma 21, che è di grande interesse per la ricerca genetica dell'AD. Tuttavia, lo studio della genetica dell'AD è difficile e la maggior parte dei ricercatori ha scoperto che il rischio di AD nei pazienti con familiari è circa 3-4 volte superiore a quello della popolazione generale. St. George-Hyslop et al (1989) hanno esaminato i dati di ricerca della famiglia AD e hanno scoperto che i membri della famiglia sono a rischio di AD, dal 14,4% per i genitori e dal 3,8% al 13,9% per i fratelli. Utilizzando l'analisi statistica del tempo di vita, il rischio di AD nei parenti di primo grado della FAD era alto fino al 50%, mentre quello nel gruppo di controllo era solo del 10% Questi dati supportano alcuni FAD ad esordio precoce, che è un gruppo di eredità autosomica dominante dominante correlata all'età; Esiste una famiglia solo femminile, che è raro escludere l'eredità legata all'X e la maggior parte dei casi sporadici può essere il risultato di interazioni tra suscettibilità genetica e fattori ambientali.
Lo studio sui gemelli è un importante metodo di ricerca sulla genetica clinica: Kallman (1956) ha studiato 108 coppie di gemelli con lo stesso tasso di malattia, il 42,8% per i gemelli singolo-ovali e l'8% per i gemelli doppio-ovali. A causa della grande differenza di età tra il verificarsi di alcuni gemelli singolo ovale e gemello-ovale, i gemelli con diverse malattie possono essere gli stessi in seguito. Pertanto, l'incidenza dei gemelli monozigoti e gemelli è stimata in circa il 40% circa, ovvero uno dei gemelli ha l'AD e l'altro ha una probabilità del 40% di sviluppare l'AD, ma il fratello potrebbe essere molto più tardi. .
Lo sviluppo della tecnologia della genetica molecolare ha fornito ampie prospettive per l'eziologia dell'AD. I punti di grado genetico associati all'AD sono attualmente noti per averne almeno quattro: i loci AD ad esordio precoce si trovano rispettivamente sui cromosomi n. 1, 14 e sul cromosoma 1. I possibili geni patogeni corrispondenti sono i geni APP, S182 e STM-2. Il locus AD di tipo ritardato si trova sul cromosoma 19 e il possibile gene patogeno è il gene apolipoproteina E (Apo E). Suggerisce l'eterogeneità dell'ereditarietà dell'AD, ovvero, i diversi cambiamenti del DNA portano alle stesse manifestazioni cliniche, oppure i genotipi sono diversi e i fenotipi sono gli stessi, come segue:
(1) AD ad esordio precoce: la maggior parte dei nuovi dati proviene da rari esordio precoce, studi con anamnesi familiare di AD o pazienti con DS. Sono stati compiuti notevoli progressi nello studio dei geni della malattia associati all'AD e sono state riscontrate mutazioni in tre geni associate all'AD autosomica dominante familiare ad esordio precoce. La mutazione del gene APP sul cromosoma 21 è adiacente alla sequenza beta-amiloide. L'APP è una proteina transmembrana situata sulla membrana cellulare, sul complesso del Golgi e sulle vescicole e la beta amiloide si trova parzialmente nella membrana e parzialmente all'esterno della membrana. Nella coltura cellulare e nei topi transgenici, l'espressione APP mutata ha comportato un aumento della produzione di beta amiloide e una riduzione della produzione di APPM. L'elevata beta amiloide favorisce la formazione di placche senili ed è associata alla sua tossicità. Nella trasmutazione neuronale causata dalla mutazione APP, la riduzione del livello di SAPP può svolgere un ruolo importante, poiché SAPP può promuovere la sopravvivenza dei neuroni e aumentarne la plasticità, nonché proteggere i neuroni da sostanze eccitotossiche e danni ossidativi. La maggior parte delle AD familiari a esordio precoce non è causata da mutazioni APP. Gli altri due correlati all'AD familiare a esordio precoce sono i geni presenilin 1 e presenilin 2 (PS1, PS2). PS-1 si trova sul cromosoma 14 e PS-2 si trova sul cromosoma 1. L'espressione di PS-1 e PS-2 sono anche proteine transmembrane che si trovano sul reticolo endoplasmatico dei neuroni cerebrali. Le colture cellulari che esprimono presenilina e topi transgenici hanno scoperto che le mutazioni della presenilina aumentano la produzione di beta amiloide e aumentano la sensibilità neuronale al danno metabolico e ossidativo. L'attività patogena causata da mutazioni nel gene della presenilina può includere disturbi del regolamento Ca2 nel reticolo endoplasmatico.
1 locos cromosoma 21 ad esordio precoce e gene APP: St.George-Hyslop et al. (1987) 48 casi e 54 casi in 8 generazioni, 20 casi in 6 casi e 4 dominanti autosomici in 23 casi Le famiglie di FAD geneticamente ad alto contenuto di grassi sono state analizzate mediante collegamento con la sonda per DNA cromosomico da 2 litri. Il locus AD di tipo precoce si trovava nel cromosoma 21q11.2-21q22.2 del cromosoma 21. Schellenberg (1991) ha misurato il braccio lungo del cromosoma 21, il punteggio lod, il registro dello strano legame era solo in alcuni casi di insorgenza precoce, mentre D21S13, D21S16 e D21S110 mostravano piccoli valori positivi e il resto era negativo. valore. Si suggerisce che alcuni sottogruppi di AD ad esordio precoce siano collegati al cromosoma 2l e che alcune delle localizzazioni non siano completamente comprese.
Il βA4 di SP è composto da 39-43 aminoacidi, che è codificato dal gene APP. L'analisi del collegamento individua anche questo gene nella regione 21q11.2-21q22.2, suggerendo che il gene APP potrebbe essere coinvolto nella patogenesi dell'AD. Il gene APP contiene 18 esoni: durante la trascrizione, gli splicer APP770, APP751 e APP695 che codificano gli amminoacidi 770, 751 e 695 sono generati dallo splicing alternativo degli esoni 7, 8 e 15. L'amiloide beta è l'esone 16 e 17 del gene APP.
La mutazione si riferisce a una mutazione in una sequenza genica e i cambiamenti strutturali provocano anomalie nella funzione, che influenzano la qualità e la quantità della proteina che esprime. Alcune delle mutazioni sono la delezione parziale o totale del gene e alcune sono dovute all'inserimento della sequenza di DNA estraneo, l'inserimento avviene nell'esone e il codice genetico cambia, determinando un grande cambiamento nella sequenza proteica. La prima mutazione del gene APP scoperta si è verificata nel 693 ° codone dell'esone 17, corrispondente al 22 ° aminoacido dell'amiloide, dal glutammato alla glutammina. Successivamente, nella seconda famiglia di tipo precoce AD, fu trovata una mutazione nel codone 717 da valina a glicina. Le suddette mutazioni del gene APP si trovano nella regione βA4 o nelle regioni adiacenti, suggerendo che questa mutazione genetica può essere correlata alla formazione di βA4 e alla patogenesi dell'AD. Tuttavia, la 21a mutazione del gene APP cromosomico è stata trovata solo nel 2% al 3% di alcuni pazienti con FAD, e la maggior parte dei FAD e AD ad esordio tardivo non hanno visto questa mutazione.
Locus cromosomico 214 e AD3, geni S182: sin dalla scoperta di alcune mutazioni dell'APP della famiglia AD di tipo precoce nel 1991, gli scienziati hanno lavorato duramente per trovare altri geni correlati nell'AD. Usando un'analisi di legame del marcatore del polimorfismo a ripetizione in tandem breve, è stato scoperto che un altro locus patogeno di qualche AD ad esordio precoce si trovava nella regione 14q24.3 del braccio lungo del cromosoma 14. Il logaritmo del vantaggio di collegamento ottenuto dalle nove famiglie è Z = 9.01 (Z> 3 è incatenato). Finora, 11 famiglie primitive hanno scoperto che l'AD di tipo precoce è collegato al cromosoma 14. I geni correlati (AD3 e S182, diversi ricercatori possono usare nomi diversi per lo stesso gene) sono stati clonati e sono geni autosomici dominanti le cui mutazioni possono essere la causa dal 70% all'80% di AD ad esordio precoce.
Locus cromosomico 31 e gene STM2 o E5-1: l'analisi della sequenza dell'intera regione codificante del gene STM2 del cromosoma 1 è stata eseguita su 4 pazienti con famiglia VG (Valga tedesca), con il risultato di una mutazione in 141 codone, nucleoside L'acido è mutato da A → T (AAC → ATC), ovvero N141 I. Questo gene è chiamato gene STM2 o E5-1. Sia il gene STM2 / E5-1 che il gene S182 situati sul cromosoma 14 codificano per le proteine transmembrane, tutte dominanti autosomiche. Nella struttura molecolare, esiste un'elevata omologia nel sito della mutazione, che può appartenere a una famiglia di geni, quindi il gene AD del cromosoma 14 è chiamato gene S182 della presenilina-2 (PS-2). Una percentuale dell'80% di AD ad esordio precoce è causata dalla mutazione di questo gene. Il gene AD sul cromosoma 1 è chiamato gene Presenilin-2 (PS-2) e STM2 / E5-1 è associato a un piccolo sottogruppo di VG in AD ad esordio precoce. La scoperta della presenilina è un importante passo avanti nel campo della ricerca AD negli ultimi anni ed è diventata un punto caldo nella ricerca AD.
(2) AD ad esordio tardivo: cromosoma 19 locus e apolipoproteina (Apo E) gene. Nel più comune sporadico AD ad esordio tardivo, il gene Apo E (Apo Eε4) è un attuale studio di biologia molecolare e genetica molecolare. Punto caldo L'Apo E è noto per essere una proteina plasmatica associata ai lipidi nel sangue ed è un fattore di rischio per iperlipidemia e arteriosclerosi. L'Apo E è coinvolto nel metabolismo lipidico nel cervello e può svolgere un ruolo nella rigenerazione delle lesioni del sistema nervoso periferico e centrale.
Nello studio genetico di AD ad esordio tardivo, il gene Apo E è risultato essere un gene a rischio importante per la AD ad esordio tardivo. Il gene Apo E si trova nel sito 19q13.2 sul cromosoma 19 e l'Apo E codificato è una proteina correlata al trasporto lipidico con una massa molecolare relativa di 34 × 103, costituita da 299 aminoacidi ed è ricca di arginina. È uno dei componenti delle particelle di lipoproteine a bassa densità. Nel cervello, l'Apo E è prodotto dagli astrociti e svolge un ruolo importante nel trasporto lipidico locale del tessuto cerebrale, in particolare dopo il danno neuronale e la degenerazione, il metabolismo e la riparazione dei fosfolipidi della mielina. Apo E ha tre sottotipi comuni, E2, E3 ed E4, che sono codificati da tre alleli complessi ε2, ε3 e ε4, rispettivamente. La differenza nei sottotipi di proteine Apo E 3 differisce solo negli aminoacidi nelle posizioni 112 e 158. Questa differenza è dovuta al polimorfismo a base singola del gene Apo E in queste due posizioni di codone. Sebbene le frequenze di distribuzione degli alleli di Apo E siano diverse nelle diverse popolazioni, ε3 è il più comune, seguito da ε4 e ε2 è meno comune. La distribuzione di frequenza dell'allele Apo E nei bianchi normali era: ε2, 8%; ε3, 78%; ε4, 149%. Secondo i rapporti, la distribuzione nella normale popolazione Han è: ε2, 4%; ε3, 83%; ε4, 13%. Numerosi studi hanno confermato che la frequenza dell'allele Apo Eε4 è significativamente elevata nell'AD familiare e sporadico. La frequenza dell'allele Apo Eε4 era la più alta nell'AD familiare, circa il 50%, anche l'Apo Eε4 dei pazienti con AD diagnosticati con autopsia era alta e la frequenza di AD sporadica era del 24% -40%. Ulteriori studi hanno dimostrato che l'allele Apo Eε4 è significativamente associato con AD ad esordio tardivo. Il rischio di usare l'AD con l'allele Apo Eε4 è aumentato e l'età di insorgenza è avanzata. È interessante notare che l'allele Apo Eε2 sembra avere un effetto protettivo e trasportare questo gene riduce il rischio di malattia e ritarda l'insorgenza. L'allele genotipo Apo E ε4 / ε4 ha il più alto rischio di malattia, che può essere aumentato di 4-8 volte, il rischio di individui ε2 / ε3 è inferiore a quello degli individui ε3 / ε3 e gli individui ε2 / ε4 e ε3 / ε3 sono malati. Non vi è alcuna differenza significativa nel rischio. L'allele ε4 è solo un fattore di rischio: trasportare l'allele ε4 non significa necessariamente che sia causata la AD. Molti pazienti con AD non hanno l'allele ε4 Inoltre, molte persone con genotipo ε4 / ε4 non hanno demenza anche quando raggiungono l'età dell'anzianità. prove. Pertanto, potrebbero esserci più geni o altri fattori che contribuiscono all'insorgenza di AD.
È stato recentemente scoperto che il gene alfa-1 antichymotrypsin (ACT) può influenzare il rischio associato al gene Apo E. Il genotipo Apo E era ε4 / ε4 e il rischio di individui con genotipo A / A ACT era significativamente aumentato. È stato anche precedentemente scoperto che il genotipo Apo E può influenzare l'età di insorgenza dei pazienti con AD con mutazioni APP e che l'età di insorgenza del genotipo ε4 / ε4 è significativamente avanzata. Il meccanismo con cui l'Apo E influenza la patogenesi dell'AD non è certo. In laboratorio, Apo E si lega sia alla tau che alla beta amiloide. È stato ipotizzato che l'Apo E si leghi alla beta amiloide per promuovere la formazione della placca senile e influenzare il metabolismo della beta amiloide, mentre l'Apo EII previene l'iperfosforilazione della tau per evitare la formazione di NFT. Finora sono stati trovati diversi geni coinvolti nella patogenesi dell'AD. Questa eterogeneità genetica dell'eziologia dell'AD suggerisce che l'AD non può essere una malattia, forse una raccolta di più malattie. Esistono molti cosiddetti geni di rischio associati alla malattia AD ad esordio tardivo, come il gene ACT, il gene dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), il gene α2-macroglobulina (a2M), il gene trasportatore 5-HT, il gene mitocondriale, ecc. Il ruolo di questi geni non è stato ancora chiarito.
Le mutazioni del gene della proteina tau possono causare demenza frontotemporale familiare, ma finora non è stato riscontrato che l'AD abbia una mutazione della proteina tau. La malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJD) o encefalopatia spongiforme umana è una rara forma di demenza. L'incidenza annuale di CJD è di circa uno su un milione, che può essere suddivisa in ereditaria e acquisita, e la CJD ereditaria rappresenta dal 5% al 10%. Il 70% della CJD ereditaria è causata da una mutazione del punto 100 K nel gene PRNP.
Quanto sopra mostra che Apo Eε4 ha la frequenza più alta in Nigeria, seguita dal Sudan, e la popolazione cinese (Pechino) ha la frequenza più bassa di ε4.
Circa i 2/3 dei pazienti con AD hanno almeno un allele Apo Eε4 e due pazienti con due alleli Apo Eε4 geneticamente hanno la possibilità di sviluppare l'AD con due alleli Apo Eε3 o Apo Eε2. 8 volte. Si stima che un quarto della popolazione mondiale sia allele eterozigote Apo Eε4. L'altro 2% al 3% della popolazione è omozigote e il rischio di sviluppare l'AD nella popolazione omozigote è pari al 90%. Il gene Apo Fε4 non solo aiuta a prevedere chi può avere l'AD, ma ha anche un effetto dose, che si manifesta con l'età dell'inizio. Corder ed altri (1994) riportarono un gruppo di pedigree AD di tipo ritardato con una copia aggiuntiva del gene ε4. L'età di insorgenza di AD è compresa tra 7 e 9 anni prima. L'età media di insorgenza del gene ε4 era di 84,3 anni, il 75% per un gene E4 e 68,4 anni per due pazienti.
Il gene Apo Eε è stato rilevato in 1000 anziani (età media 85 anni) con più patologie mediche La frequenza del gene Apo Eε4 era significativamente correlata alla riduzione dei punteggi dei test cognitivi MMSE. Il rischio relativo dei punteggi dei test cognitivi è stato significativamente influenzato dalla dose del gene Apo Eε4. Sebbene Apo E sia un fattore di rischio per iperlipidemia e arteriosclerosi, la dose del gene Apo Eε4 non aumenta il rischio relativo di malattia cerebrovascolare, mentre aumenta il rischio di demenza con malattia cerebrovascolare con allele di Apo Eε4. Gli autori hanno anche osservato l'effetto del gene Aoo Eε sul declino cognitivo in alcuni pazienti: quelli con allele Apo Eε4 hanno riscontrato un punteggio MMSE molto più basso rispetto a quelli senza Apo Eε4 a 6 mesi di follow-up.
Tuttavia, alcuni centenari con il gene Apo Eε4 non hanno demenza e circa il 40% dei pazienti con AD non ha l'allele ε4. Inoltre, per 20 anni non è stata osservata AD nel monitoraggio dei geni contenenti Apo Eε4, pertanto, secondo i dati attuali, il gene Apo Eε4 può essere solo un fattore di rischio per l'AD e non la causa dell'AD. Come le malattie poligeniche come la malattia coronarica e i tumori, i fattori ambientali possono innescare un innesco nell'attivazione o nella mutazione genica.
In sintesi, i dati disponibili indicano che i loci AD ad esordio precoce si trovano sui cromosomi 21, 14 e 1, rispettivamente, e che i geni corrispondenti sono APP (correlati alla formazione di βA4), S182 (presenilina-1, dal 70% all'80% di AD ad insorgenza precoce) Mutazioni geniche causate) e STM2 / E5-1 (presenilin-2 è associato con AD ad esordio precoce VG). Il locus AD di tipo ritardato si trova sul cromosoma 19 e il gene corrispondente è Apo E. In sintesi, l'AD ha eterogeneità genetica, indicando che l'AD non può essere un'eredità di singolo gene, ma può essere un'interazione genetica e di fattore ambientale, è un disturbo multi-gene. La trasmissione genetica non può spiegare la maggior parte dei casi di AD nella popolazione generale.
2. Citoscheletro e sinapsi
Sia le cellule neuronali che le cellule gliali della demenza senile presentano cambiamenti strutturali. Questi cambiamenti includono morte delle cellule nervose, contrazione e gonfiore dendritici, riduzione delle sinapsi e risposte delle cellule gliali. Anche i percorsi di segnalazione cellulare che controllano la crescita e l'attività delle cellule cambiano. Il citoscheletro contiene molte dimensioni diverse di polimeri e componenti proteiche. Il polimero è diviso in microfilamenti (6 nm di diametro) composti da actina; filamenti medi (10-15 nm di diametro) costituiti da una o più proteine speciali del filamento, che sono diverse nelle diverse cellule (ad esempio nei neuroni) Proteina del neurofilamento e fibrina gliale negli astrociti; microtubuli (25 nm di diametro) composti da tubulina. Oltre alle proteine filamentose che formano il citoscheletro, le cellule hanno anche proteine che si legano al citoscheletro, che regolano la polimerizzazione e la depolimerizzazione delle proteine del neurofilamento. I neuroni esprimono diverse proteine legate al microtubulo (MAP) che sono distribuite in diverse parti di una struttura cellulare complessa, ad esempio MAP-2 è presente nei dendriti e non negli assoni, e tau è presente negli assoni. Non nei dendriti.
Durante il normale invecchiamento, non vi è alcun cambiamento significativo nel contenuto proteico del citoscheletro (come microtubuli, actina e proteine del neurofilamento), ma la disposizione citoscheletrica e le modificazioni post-traduzionali delle proteine citoscheletriche hanno cambiato, ad esempio, alcuni cervelli. Il livello di fosforilazione della proteina tau è aumentato, specialmente nelle aree relative all'apprendimento e alla memoria (come l'ippocampo e la base del cervello). Inoltre, in alcuni neuroni, aumenta l'idrolisi delle proteine citoscheletriche regolate dal calcio come MAP-2 e aumenti di spettrina e aumentano le proteine dell'acido fibrillare gliale. Diversi tipi di analisi di diverse sinapsi nei roditori e nell'uomo hanno rivelato che il numero di sinapsi in alcune regioni del cervello è ridotto durante l'invecchiamento, ma un aumento del volume sinaptico può compensare questa riduzione e le sinapsi possono avere ricostruzione ".
Un importante cambiamento neuropatologico nell'AD, NFT, è la deposizione di proteine insolubili nei neuroni nei sistemi corticale e limbico. Al microscopio elettronico, la proteina intrappolata è un'elica a doppio filamento (PHF). Il PHF è accoppiato lateralmente e altamente insolubile. Il componente principale della doppia elica è la proteina tau altamente fosforilata. La proteina tau ha una massa molecolare relativa compresa tra 50.000 e 60.000 ed è una proteina che lega i microtubuli. Il gene che codifica per questa proteina si trova sul braccio lungo del cromosoma 17. La proteina tau svolge un ruolo importante nel mantenimento della stabilità dei microtubuli negli assoni neuronali, che sono coinvolti nel trasporto di sostanze nel neurone. Una caratteristica importante della sequenza aminoacidica della proteina tau è la sequenza C-terminale 3 o 4 ripetizioni, che formano il sito di legame dei microtubuli. Dopo l'iperfosforilazione della proteina tau, viene influenzata la sua funzione di legame con i microtubuli, che è coinvolto nella formazione di NFT, filo neuronale e placche senili. Non è ancora chiaro come la proteina tau sia fosforilata e come sia strettamente legata lateralmente per essere altamente insolubile. Un'attività anormale della proteina chinasi C e dei neuroni glutamatergici può essere associata all'iperfosforilazione della tau.
NFT è un accumulo filamentoso di proteina tau formata nel citoplasma neuronale degenerato. Il numero di microtubuli nei neuroni aggrovigliati è ridotto e la configurazione di proteine che legano i microtubuli come MAP-2 e tau è spesso modificata nelle cellule. La proteina tau è iperfosforilata in NFT, probabilmente a causa di una diminuzione della defosforilazione o di un'ossidazione diretta dei lipidi e di una modifica del legame covalente di un prodotto di perossidazione come il 4-idrossinonenale a causa di cambiamenti nell'attività della fosforilasi.
La riduzione delle sinapsi è una delle caratteristiche dell'AD. Se la riduzione sinaptica si verifica prima della morte cellulare è inconcludente, ma è certamente associato alla degenerazione e alla morte neuronale. Vi sono prove crescenti che l'avvelenamento eccitatorio nelle sinapsi può portare al degrado sinaptico, che può scatenare la morte delle cellule neuronali. L'accumulo di recettori del glutammato nella membrana postsinaptica dei dendriti del midollo spinale è notevolmente aumentato, indicando una grande quantità di afflusso di Ca2 nella normale trasmissione sinaptica fisiologica. I cambiamenti biochimici associati all'invecchiamento (come un aumento dei livelli di energia e di ossidazione dei neuroni) e i cambiamenti biochimici associati alla malattia (come l'amiloide nell'AD) possono rendere le sinapsi suscettibili all'eccitotossicità.
3. Neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale
Al fine di esplorare la patogenesi dell'AD, il sistema nervoso centrale dei pazienti con AD è stato studiato in profondità. Ach (acetilcolina) agisce come neurotrasmettitore in alcuni neuroni del cervello e del midollo spinale. La via neuronale colinergica dei neuroni basali del cervello anteriore è collegata a una vasta gamma di regioni corticali e ippocampi, che sono strettamente correlati all'apprendimento e alla memoria. Dagli anni '90, la concentrazione di neurotrasmettitori, il numero di recettori e la sintasi dei neurotrasmettitori nel cervello AD sono diventati il fulcro della ricerca sull'AD. È stato accertato che molti importanti neurotrasmettitori o temperamenti sono ampiamente persi, specialmente nella corteccia cerebrale e nell'ippocampo. Si ritiene generalmente che la perdita di memoria dei sintomi principali dell'AD sia causata dalla perdita di acetilcolina, che è l'ipotesi della funzione della colina AD. Secondo:
Degenerazione e perdita di neuroni colinergici nbM estesi in pazienti con 1AD;
2 In centinaia di pazienti con AD confermato, il livello di acetilcolina e la sua colina acetiltransferasi sintasi (ChAT) nel cervello è basso e in alcune regioni del cervello, la ChAT può essere ridotta al 30% del livello normale. La chAT si trova nei neuroni colinergici ed è considerata un marcatore dei neuroni colinergici.L'attività della chat è ridotta, indicando che i neuroni colinergici sono persi. Sebbene l'attività della chat diminuisca con l'età, la diminuzione dell'AD è più significativa. È stato riportato che la riduzione della ChAT è fortemente correlata alla perdita di neuroni colinergici, ed è anche associata alla funzione cognitiva prenatale e ai cambiamenti patologici cerebrali nei pazienti con AD. Anche altri trasmettitori sono ridotti, ma non è stata trovata alcuna correlazione;
3 scopolamina e atropina sono entrambi antagonisti del recettore colinergico muscarinico, che possono causare memoria e declino cognitivo nei giovani normali, simile alla perdita di memoria nei pazienti con AD;
4 Physostigmine inibitore della colinesterasi o agonista del recettore muscarinico possono invertire la perdita di memoria causata dalla scopolamina;
5 La lesione del roditore nbM con neurotossina eccitatoria può causare una bassa disfunzione colinergica negli animali, manifestata come compromissione dell'apprendimento e della memoria. Allo stato attuale, l'uso di farmaci per promuovere la neurotrasmissione per compensare la mancanza della funzione del trasmettitore ha fatto grandi progressi nel trattamento del morbo di Parkinson. Pertanto, è auspicabile scoprire difetti dei neurotrasmettitori nell'AD per trovare un trattamento efficace.
Il primo scoperto è che il sistema neuronale colinergico di AD presenta difetti specifici dei neurotrasmettitori. Ridotta colina acetiltransferasi (ChAT) nella corteccia e nell'ippocampo. La chAT è contenuta nell'espettorato presinaptico dei neuroni colinergici nel nucleo del cervello anteriore. Il nucleo del cervello anteriore è composto principalmente dai gangli basali di Meynert e dal nucleo settale. Questi danni neuronali hanno ridotto la ChAT, determinando una riduzione della sintesi di Ach nella corteccia e nell'ippocampo. Ach è strettamente correlato alla memoria vicina e la compromissione della memoria è la principale manifestazione clinica di AD. È interessante notare che l'AD aveva solo i neuroni colinergici castivi danneggiati e i neuroni colinergici nei gangli della base e nel midollo spinale non erano interessati. I recettori colinergici nella corteccia cerebrale umana sono principalmente recettori M1, pari a circa l'80%. Il numero di recettori M1 in AD è quasi normale e alcuni studi hanno scoperto che i recettori M2 in AD sono ridotti e associati al grado di danno ai neuroni colinergici. I normali numeri di recettori M1 suggeriscono che i difetti del trasmettitore colinergico nell'AD possono essere modulati da meccanismi compensativi. Alcune persone pensano che i risultati del numero di recettori potrebbero non essere affidabili, perché anche se il recettore è normale, se il secondo messaggero nella cellula non può attivare la proteina G, le informazioni non possono essere trasmesse alla cellula e i neuroni non possono essere attivati in modo efficace.
Il sistema di trasmissione colinergica dei pazienti con AD è molto dannoso, il trasporto di colina, la sintesi e il rilascio di Ach sono ridotti e il legame del recettore M colinergico con la proteina effettrice GTP è ridotto, in particolare l'agonista del recettore M attiva il nervo corticale. La capacità della proteina legante il GrP nella membrana cellulare è ridotta. L'aumento dei livelli di perossidazione lipidica della membrana nei neuroni può causare una segnalazione colinergica compromessa, poiché l'esposizione dei neuroni corticali in coltura a beta amiloide, Fe2 e al prodotto perossidazione lipidica 4-idrossinonenale provoca colinergico La capacità di legame del recettore M con la proteina Gqll che lega il GTP è compromessa.
Lo stress ossidativo provoca disfunzione della dopamina e i radicali liberi dell'ossigeno svolgono un ruolo importante nella patogenesi del morbo di Parkinson, ma il ruolo dello stress ossidativo nei cambiamenti di segnalazione della dopamina rimane poco chiaro. Il danno correlato all'età è presente nel legame dei recettori della dopamina con le proteine effettrici GTP. La maggior parte dei pazienti con AD non presentava evidente perdita di neuroni dopaminergici nel sistema nigrostriatale. Alcuni studi hanno scoperto che i metaboliti della dopamina nel liquido cerebrospinale dei pazienti con AD sono ridotti.
La noradrenalina e il 5-HT sono i principali neurotrasmettitori monoaminergici nel cervello. I neuroni noradrenalina si trovano principalmente nella zona blu e i neuroni 5-HT si trovano nel nucleo centrale. Entrambi i neuroni sono ampiamente proiettati nella corteccia cerebrale. Esistono diversi sottotipi di recettori della noradrenalina, ognuno dei quali si lega a una proteina che lega il GTP. Esistono anche diversi sottotipi di recettori 5-HT, alcuni dei quali si legano al GTP e alcuni dei quali costituiscono canali ionici. La quantità totale di noradrenalina e la ricaptazione nel cervello dei pazienti con AD sono diminuiti, il TH della noradrenalina sintetica è diminuito e i neuroni nella zona blu del tronco encefalico sono andati persi. È interessante notare che la perdita di neuroni macchiati di blu è limitata ai neuroni che si proiettano sul cervello, mentre i neuroni che si proiettano sul cervelletto e sul midollo spinale sono normali e non presentano alterazioni patologiche nell'AD. L'entità del danno ai neuroni macchiati di blu e il grado di riduzione della noradrenalina non sono correlati all'entità del declino cognitivo, ma sono associati ai sintomi emotivi dell'AD. I neuroni nel nucleo interstiziale dei pazienti con AD sono esauriti e le concentrazioni di 5-HT e dei suoi prodotti metabolici nella corteccia e nel liquido cerebrospinale sono ridotte. Cambiamenti nel 5-HT possono essere associati a sintomi psicotici non cognitivi di AD, come depressione e comportamento aggressivo.
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello umano. Il glutammato attiva il recettore ionotropico, causando l'afflusso di Ca2 e Na. L'eccessiva attivazione del recettore ionico del glutammato svolge un ruolo importante nella patogenesi di ictus, AD, morbo di Parkinson e morbo di Huntington. Con l'aumentare dell'età, il livello dei recettori ionotropici del glutammato diminuisce, probabilmente a causa della degradazione dei neuroni correlati. Il ruolo della neurotrasmissione glutamatergica nella morte neuronale, nei deficit cerebrali legati all'età e alle malattie non è ben compreso. Il principale neurotrasmettitore inibitorio nel cervello umano è l'acido gamma aminobutirrico (GABA). Nelle malattie neurodegenerative come l'AD, i livelli di decarbossilasi del glutammato diminuiscono e diminuiscono i siti di legame del GABA. Il meccanismo d'azione del sistema GABA in varie demenze è attualmente poco compreso.
Lesione vascolare
Come altri organi, i vasi sanguigni nel cervello sono inclini all'aterosclerosi, rendendo i vasi sanguigni inclini all'occlusione e alla rottura, portando all'ictus. Questa è la patogenesi più importante della demenza vascolare (VD). Le conseguenze più comuni della malattia cerebrovascolare sono la perdita neuronale e il deterioramento cognitivo. La riduzione della perfusione cerebrale svolge un ruolo importante nel declino cognitivo. Tra le principali cause della demenza senile, VD è al secondo posto. Con l'aumentare dell'età, il flusso sanguigno cerebrale diminuisce, mentre diminuisce il tasso metabolico di ossigeno e glucosio. I cambiamenti strutturali microvascolari nell'invecchiamento del cervello includono ispessimento del ricciolo della membrana basale e intima della parete del vaso e simili. I fattori biochimici delle alterazioni vascolari possono comprendere danni e risposta infiammatoria delle cellule endoteliali da lipoproteine ossidate a bassa densità (LDL). Il danno alle cellule endoteliali influisce sulla funzione del trasporto del glucosio, che consente ai macrofagi di attraversare facilmente la barriera emato-encefalica. Quando l'età aumenta, la funzione della barriera emato-encefalica viene indebolita, incluso l'assottigliamento della parete capillare e una diminuzione del numero di mitocondri nelle cellule endoteliali e viene compromessa l'importante funzione di trasporto delle cellule endoteliali. Questo danno nel cervello dei pazienti con AD è più grave. La distruzione vascolare, in particolare la distruzione dei microvasi cerebrali, può portare a danni neuronali e compromissione cognitiva. Il polimorfismo dell'apolipoproteina E (Apo E) è associato ad un aumentato rischio di AD e arteriosclerosi e il rischio di entrambe le malattie è elevato nell'allele ε4, con l'allele ε2. Quindi il rischio è ridotto. Questa associazione suggerisce che i cambiamenti delle lesioni vascolari svolgono un ruolo importante nel processo neurodegenerativo di AD.
Esaminare
ispezione
Ispezione correlata
ecografia cerebrale ed esame TC cranico
L'esordio della malattia è lento o insidioso e spesso i pazienti e le loro famiglie non possono di' Quando ti sei ammalato. È più comune negli anziani di età superiore ai 70 anni (una media di 73 anni per gli uomini e 75 anni per le donne) e un piccolo numero di pazienti presenta sintomi che diventano rapidamente evidenti dopo malattie fisiche, fratture o stimolazione mentale. Ci sono più femmine che maschi (il rapporto femmine: maschi è 3:1). Lin Guoxian (1988) ha riportato 36 casi, il più giovane aveva 36 anni e l'età media di esordio era di 56 anni, che era prima dell'età di esordio riportata in letteratura.
Il paziente ha un aspetto invecchiato, pelle secca e rugosa, iperpigmentazione, sbiancamento e perdita dei denti, atrofia muscolare. Possono essere eccessivamente ordinati, organizzati e disciplinati, oppure possono essere sciatti, con espressioni euforiche o arrabbiate o rigide e comportamenti infantili e stupidi. Se accompagnate da perdita di memoria, queste caratteristiche dell'aspetto possono indicare una demenza. Nella fase iniziale, ci sono molti lievi dimenticanze e cambiamenti di personalità come ostinazione soggettiva, testardaggine, egoismo e ristrettezza mentale, che spesso non vengono notati dai membri della famiglia. Un piccolo numero di pazienti ha apatia, abitudini di vita rigide, impazienza, facile litigare con gli altri o intrappolamento con i familiari a causa di un leggero disagio. Quindi la memoria degli eventi recenti si riduce notevolmente, le attività intelligenti come la comprensione, il calcolo, il giudizio e l'analisi e la sintesi si riducono notevolmente, la funzione mentale va progressivamente declinando, ed è difficile svolgere il lavoro o le faccende domestiche. , agire in modo immaturo, raccogliere carta straccia e articoli vari. Spesso accompagnato da un'inversione del ritmo del sonno, costretto a letto durante il giorno e attivo di notte. Si possono osservare depressione, euforia, apatia o instabilità e si possono osservare sintomi focali di disfunzione parietale come difficoltà di linguaggio. Possono verificarsi episodi di persecuzione, furto o ipocondria. Durante il decorso della malattia, alcuni pazienti possono sperimentare confusione o delirio, chiamato delirio senile, che è spesso indotto da traumi mentali acuti, cambiamenti dell'ambiente o malattie fisiche. La risposta al dolore somatico è scomparsa, l'esame neurologico spesso non ha altri segni evidenti. L'EEG ha mostrato un rallentamento del ritmo alfa e l'esame TC ha mostrato atrofia della corteccia cerebrale e ingrossamento del ventricolo. La manifestazione clinica più caratteristica è la tipica sindrome da demenza corticale. I sintomi principali sono descritti come segue:
1. Compromissione della memoria
È il sintomo principale o sintomo principale dell'AD nel fase iniziale. Nella fase iniziale, coinvolge principalmente la memoria a breve termine, la conservazione della memoria (non riesco a ricordare 3 parole irrilevanti entro 3 minuti) e la difficoltà nell'apprendimento di nuove conoscenze. Incapace di completare nuovi compiti, manifestati come dimenticanza, dimenticare cose, dimenticare cose, dimenticare ciò che hai appena detto o fatto quando era serio e ha chiesto di mangiare subito dopo aver posato le stoviglie e le bacchette. Difficoltà a ricordare i nomi, i numeri di telefono dei conoscenti, a ripetere sempre le stesse cose oa fare le stesse domande. All'inizio della conversazione, ha dimenticato quello che ha detto all'inizio, quindi è stato difficile comunicare verbalmente. Le cose sono spesso fuori posto o perse e lo shopping viene dimenticato o pagato più volte. Tutto ha bisogno di essere ricordato dagli altri o "memorandum" preparato da te, e anche in questo caso spesso è sbagliato. Spesso dimentica di rispondere alle telefonate, dimentica di andare agli appuntamenti importanti, mostra ritiro sociale. Le casalinghe dimenticano di chiudere il rubinetto o di chiudere il gas, causando rischi per la sicurezza. Potrebbero esserci deja vu e cose vecchie come nuovi sintomi, e se incontri dei passanti, li saluterai calorosamente. Come parenti, ma familiari ma non familiari. Nella fase iniziale della malattia, la capacità di apprendere nuove conoscenze e padroneggiare nuove abilità diminuisce e può essere impegnata solo in un lavoro semplice e stereotipato. Con il progredire della malattia, la memoria a distanza viene gradualmente alterata e non riesce a ricordare la sua data di nascita, l'indirizzo di casa e le esperienze di vita. Nei casi più gravi, anche alcuni membri della famiglia non sono in grado di rispondere con precisione al proprio nome, età e professione. Nel lungo fiume della memoria rimane solo una scaglia e mezzo artiglio. Possono verificarsi idee sbagliate e disturbi immaginari.
Il decorso generale della malattia progredisce lentamente nei primi 2-4 anni. Alcuni pazienti hanno una certa conoscenza di sé sulla loro situazione attuale nella fase iniziale della malattia e sanno che la loro memoria non è buona come prima. Alcuni cercano di nascondere o cercare di compensare i loro difetti di memoria, mentre altri mantengono un atteggiamento negativo o incolpano gli altri, "Ho una buona memoria, nessun problema", "Riesco a ricordare il passato di molti anni fa", "Tutti sono prendendomi in giro e pensando. Sminuendomi, finché stanno lontani da me, non succederà nulla".
2. Lo spazio visivo e il disorientamento
è uno dei primi sintomi dell'AD. Come al solito, le persone si perdono in ambienti familiari oa casa, non riescono a trovare il bagno, vanno in sbagliata camera da letto, fai una passeggiata o esci e perditi e girovaga per le strade. Il test di disegno non può copiare accuratamente semplici immagini tridimensionali e la Wechsler Adult Intelligence Scale ha i punteggi più bassi per le abilità visuospaziali (come la modellazione di scatole). L'orientamento temporale è scarso, non so che anno, mese e giorno siano oggi, e non so se sia mattina o pomeriggio, quindi potrei alzarmi nel cuore della notte per fare shopping.
3. Disturbo del linguaggio
Il disturbo del linguaggio del paziente è in uno schema specifico. L'ordine è innanzitutto il disturbo semantico, che si manifesta come difficoltà nel trovare le parole, uso inappropriato delle parole o parole. Parlare in modo ridondante è inutile e possono verificarsi ripetizioni patologiche. Possono verificarsi anche difficoltà di lettura e scrittura, seguite da anomalia o afasia di denominazione (riconoscere oggetti o usarli correttamente, ma non nominarli esattamente). Inizialmente limitato a pochi elementi, successivamente ampliato alla denominazione di oggetti comuni comuni. È stato riportato che ci sono più errori nel Boston Naming Test nei primi pazienti con AD che nell'MMSE, suggerendo che le difficoltà di denominazione potrebbero essere precedenti alla perdita di memoria. I cambiamenti neuropatologici erano localizzati principalmente nella parte posteriore dell'area di Wernicke. È comune anche l'afasia sensoriale transcorticale. Il disturbo del linguaggio si sviluppa ulteriormente in errori grammaticali, uso improprio di parti del discorso, inversione di frasi e alla fine anche i fonemi vengono distrutti, con conseguente pronuncia casuale, ignoranza o silenzio.
4. Sono comuni anche l'agnosia (normale funzione sensoriale, ma incapacità di riconoscere o identificare oggetti) e l'aprassia (normale comprensione e funzione motoria, ma incapacità di eseguire il movimento)
Le prime come l'incapacità di riconoscere oggetti, luoghi e volti (prosopafosia, incapacità di riconoscere i volti), l'incapacità di riconoscere se stessi allo specchio. Esiste un altro tipo di aprassia: l'aprassia concettuale. Si manifesta come l'incapacità di eseguire correttamente una serie di azioni secondo le istruzioni, ma le azioni che possono essere completate spontaneamente, come vestirsi, l'ordine di dentro e fuori, davanti e dietro, sinistra e destra, sono sbagliate. Mangiare senza usare coltello, forchetta, cucchiaio o grattarsi o leccarsi la bocca.
5. Disabilità intellettiva
L'intelligenza include conoscenze ed esperienze acquisite in precedenza e la capacità di applicare queste conoscenze ed esperienze per risolvere nuovi problemi e formare nuovi concetti. L'attività intellettuale è strettamente correlata al pensiero, alla memoria e all'attenzione. Sebbene la memoria stessa non appartenga all'intelligenza, una grave compromissione della memoria è spesso accompagnata da una compromissione intellettuale. I pazienti con AD sono un declino mentale generalizzato, che include funzioni cognitive come comprensione, ragionamento, giudizio, generalizzazione astratta e calcolo. La capacità di pensiero dei pazienti con AD è lenta e lenta, incapace di svolgere un pensiero logico astratto, incapace di distinguere le somiglianze e le differenze delle cose e incapace di analizzare e generalizzare. Il pensiero espressivo manca di logica. I discorsi sono spesso contraddittori e impercettibili, come "Vivo con mia madre", "Quanti anni ha?", "Oltre 80 anni". "E tu?" "Ho 82 anni", "Non hai la stessa età di tua madre?" "Sì". Con diminuito giudizio, insiste sul fatto che "ora è estate" nonostante i fiocchi di neve fuori dalla finestra. Un'osservazione longitudinale dei pazienti con AD ha rilevato che l'MMSE è diminuito in media di circa 3 punti all'anno e il tasso di declino mentale nei singoli pazienti può essere diverso.
6. Cambiamenti di personalità
I pazienti con coinvolgimento del lobo frontale e temporale mostrano spesso evidenti cambiamenti di personalità. Può essere lo sviluppo di caratteristiche della personalità passate o può deviare dall'altro estremo. Ad esempio il paziente è pigro, chiuso, egocentrico, sensibile, sospettoso, burbero ed egoista, irresponsabile, che rimprovera gli altri o impreca, linguaggio volgare, comportamento che ignora le norme sociali, sciatto, poco igienico, nasconde oggetti, raccoglie mozziconi di sigaretta e rovistando spazzatura come tesori. Può esserci disinibizione sessuale, spudoratezza, spogliarsi in pubblico o masturbazione pubblica, che è completamente diversa da quella prima della malattia, il che mette molto in difficoltà la famiglia. Alcuni di questi sono secondari ai cambiamenti della personalità, mentre altri derivano da deficit cognitivi. Questi sintomi compaiono spesso nel mezzo della malattia. Ma il cambiamento di personalità non è inevitabile: sotto un'attenta cura, il paziente può essere accomodante e docile e il cambiamento di personalità potrebbe non essere evidente.
7. Disturbi dell'alimentazione, del sonno e del comportamento
I pazienti spesso soffrono di perdita di appetito e circa la metà dei pazienti ha alterato o invertito i normali ritmi del sonno. Costretto a letto durante il giorno, muoversi di notte, molestare gli altri. L'EEG ha mostrato una lunga latenza del sonno REM e una riduzione del sonno a onde lente. I movimenti del paziente sono ripetitivi e rigidi, stupidi e goffi, come chiudere ripetutamente i cassetti, mettere dentro e fuori cose senza scopo, girare ripetutamente le serrature, giocare con i bottoni dei vestiti o evitare la comunicazione, agire in modo riservato, eccentrico, infastidire le persone, non lasciare che i familiari vanno via.
8. Reazione catastrofica
Si riferisce alla consapevolezza soggettiva della propria menomazione mentale, ma la nega con forza. A sua volta, l'agitazione secondaria si verifica in situazioni stressanti. Ad esempio, per coprire la perdita di memoria, i pazienti distolgono l'attenzione reciprocamente cambiando argomento, scherzando, ecc. Una volta scoperto, esposto o interferito con lo stile di vita del paziente, come costringere il paziente ad andare in bagno e cambiarsi d'abito, risulterà insopportabile e indurrà una "risposta disastrosa", ovvero un improvviso e forte attacco di parole o attacchi personali Il personale infermieristico spesso crede erroneamente che il paziente sia ingrato e La censura lascia la famiglia profondamente confusa e frustrata. La cessazione e l'inizio di questa risposta sono spesso improvvisi.
9. Sindrome del Sundowner (Sindrome del Sundowner o Sundowning)
Visita negli anziani eccessivamente sedati. Si verifica quando traumi infetti, cambiamenti ambientali o stimoli esterni ridotti, ad esempio in penombra, quando le persone non sono facilmente riconoscibili. È caratterizzato da letargia, confusione, atassia o cadute accidentali. Gli psicofarmaci (come sedativi e sonniferi) non possono essere tollerati. Le malattie somatiche possono anche indurre la sindrome del tramonto. Demenza e demenza coesistono in questo momento, portando a un forte declino della funzione cognitiva. Una volta che la malattia fisica è migliorata, la funzione cognitiva si è gradualmente stabilizzata.
10. Sindrome di Klüver-Bucy (KBS)
È stato riportato che il tasso di incidenza può arrivare fino al 70%.La KBS nel lobo temporale era simile. Ad esempio, il riconoscimento visivo non può riconoscere il volto di una persona cara o il sé allo specchio. L'esplorazione di oggetti con la bocca (disturbo dell'esplorazione orale) può manifestarsi anche come chewing-gum o fumo compulsivo, così come accarezzare, toccare gli oggetti davanti agli occhi, appetito eccessivo e mangiare casualmente.
11.Sindrome di Capgras
È un concetto delirante speciale, che è un bugiardo che finge di essere un bugiardo invece di conoscere i propri parenti. Circa il 30% aveva deliri, per lo più contenuto non sistematico di furto, omicidio, povertà e gelosia. Potrebbero anche esserci persistenti delusioni sistemiche che il soggiorno non sia la propria casa e che la famiglia abbia intenzione di abbandonarlo, causando spesso difficoltà nella famiglia e nell'assistenza. Può verificarsi un errore di riconoscimento. Scambia e parla con i ritratti dello schermo, le foto e le persone negli specchi per persone reali. Circa il 10% dei pazienti ha allucinazioni uditive e i pazienti sentono voci o parlano con "persone". Il 13% ha avuto allucinazioni visive, per lo più la sera, spesso per persone piccole come bambini e nani. A volte queste piccole persone vengono dallo schermo della TV. Bisogna diffidare delle allucinazioni che possono essere sintomi di delirio subacuto sovrapposti alla demenza. L'apatia è un sintomo comune nella fase iniziale. Circa il 40-50% dei pazienti può avere uno stato d'animo depressivo di breve durata, che spesso può essere alleviato dalla persuasione o dal miglioramento dell'ambiente. La depressione grave e persistente è rara. Possono verificarsi anche euforia, ansia e agitazione. Il sistema nervoso può essere accompagnato da sintomi extrapiramidali come aumento del tono muscolare e tremore, nonché da riflessi primitivi come estensione delle dita del piede, presa forte e suzione. Le convulsioni epilettiformi possono essere osservate negli stadi avanzati.
12. Manifestazioni cliniche dell'AD in vari stadi
(1) Stadio 1 o stadio iniziale (da 1 a 3 anni): difficoltà nell'apprendere cose nuove, lieve deterioramento della memoria a distanza; Disorientamento spaziale, scarse capacità visuospaziali per strutture complesse; scarso vocabolario, anonimato; apatia, irritabilità occasionale; tristezza emotiva, con delusioni in alcuni pazienti; sistema motorio normale. L'esame EEG era normale; l'esame TC/MRI era normale; la PET/SPECT mostrava ipometabolismo/ipoperfusione in entrambi i lobi parietali posteriori.
(2) Fase 2 oa medio termine (da 2 a 10 anni): grave compromissione della memoria da lontano e da vicino; scarse capacità visuospaziali nelle strutture semplici, disturbo dell'orientamento spaziale; afasia della fluidità; incapacità di calcolare; ideomotoria deficit Con; apatia o agitazione; deliri in alcuni pazienti; irrequietezza, ritmo. L'esame EEG ha mostrato un ritmo di fondo lento; l'esame TC/MRI era normale o ventricolomegalia e solco allargato; PET/SPECT ha mostrato ipometabolismo/ipoperfusione nei lobi biparietali e frontali.
(3) Stadio 3 o stadio avanzato (da 8 a 12 anni): grave declino mentale; rigidità e flessione degli arti; incontinenza. L'EEG ha mostrato onde lente diffuse; TC/MRI ha mostrato ventricolomegalia e allargamento del solco; PET/SPECT ha mostrato ipometabolismo/ipoperfusione del lobo frontale e biparietale.
A causa dell'eziologia sconosciuta dell'AD, la diagnosi clinica è ancora basata sull'anamnesi e sui sintomi, integrati da esami mentali, intellettuali e neurologici.Il gold standard per la diagnosi è la diagnosi patologica (compresa la biopsia e l'autopsia) . Va notato che né la diagnosi mancata né la diagnosi errata.
Diagnosi
Diagnosi differenziale
Si stima che oltre 60 malattie presentino con fasi cliniche simili alla demenza, alcune delle quali sono curabili o reversibili, quindi la diagnosi differenziale è importante.
1. Invecchiamento normale e AD: il rapporto tra i due è controverso, la maggior parte degli studiosi ritiene che i due siano diversi. L'AD è un'unità di malattia indipendente con una base fisiopatologica, non una normale esacerbazione dell'invecchiamento.
2. L'oblio senescente benigno (BSF) negli anziani: ora noto come deterioramento della memoria associato all'età (AAMI); si riferisce agli anziani con sintomi di amnesia e mancanza di evidenza clinica di demenza, è una manifestazione di invecchiamento cerebrale normale o fisiologico non progressivo. Il deterioramento della memoria dell'AD comporta principalmente la difficoltà di ricordare, cioè la difficoltà di apprendere nuove conoscenze e l'incapacità di preservare la memoria. La perdita di memoria di AAMI è principalmente dovuta alla compromissione del processo di riproduzione della memoria e le informazioni memorizzate non possono essere recuperate liberamente dal banco di memoria. Se non ricordi il nome, la posizione, il numero di telefono e il codice postale, ma puoi richiamarlo dopo che ti è stato richiesto. I pazienti spesso si sentono gravati da questo, o prendono l'iniziativa di cercare cure mediche o cercano di rimediare prendendo appunti, chiedendo a qualcuno di ricordarglielo, ecc. Potrebbe essere difficile distinguere tra AAMI e demenza precoce, perché c'è una certa sovrapposizione nella perdita di memoria tra i due ed è necessario un follow-up a lungo termine per esprimere un giudizio corretto.
Criteri diagnostici AAMI:
(1) Età di almeno 50 anni.
(2) Reclami di progressiva perdita di memoria nella vita quotidiana (ad es. difficoltà a ricordare i nomi, smarrimento delle cose, dimenticanza dei numeri di telefono).
(3) Evidenza psicometrica di perdita di memoria, come un punteggio standardizzato riconosciuto di un'operazione di test che è almeno una deviazione standard inferiore alla media per i giovani adulti.
(4) La funzione intellettuale generale non è danneggiata.
(5) Nessuna evidenza di demenza.
(6) Nessun disturbo medico, neurologico o psichiatrico attuale o passato che possa causare deterioramento cognitivo, inclusi psicofarmaci o altri farmaci, o abuso di alcol. Inoltre, non vi è alcuna storia di trauma cranico con perdita di coscienza per più di 1 ora (citato in Crook T, Bartus RT, Ferris SH et al., 1986).
3. Demenza vascolare (VD): la demenza vascolare è più comune nel mio paese che nei paesi occidentali. Dovrebbe essere differenziato da AD.
4. Scegli la malattia.
5. Malattia di Creutzfelt-Jacob.
6. Morbo di Parkinson (PD): è una malattia neurologica comune e circa 1/3 dei pazienti sviluppa demenza durante il follow-up a lungo termine. I pazienti con PD hanno anche lesioni nei gangli della base di Mynert, quindi hanno anche una disfunzione colinergica, quindi il PD può avere caratteristiche di demenza sia sottocorticale che corticale. Se la demenza PD sia una malattia indipendente o una combinazione di AD è ancora controverso e la diagnosi differenziale.
7. Demenza da corpi di Lewy: è stato riferito che questa malattia non è rara, perché la patologia può avere placche senili, ma non ci sono NFT, ed è facile essere scambiato per AD con solo placche senili . La malattia è una demenza progressiva con decorso fluttuante e comparsa precoce di sintomi psichiatrici come le allucinazioni, che possono essere distinti dall'AD. Spesso accompagnato da evidenti sintomi extrapiramidali, è difficile da distinguere clinicamente dalla demenza PD. I cambiamenti istopatologici caratteristici della malattia sono i corpi di Lewy nella corteccia cerebrale e la substantia nigra. Gli effetti collaterali extrapiramidali degli antipsicotici sono molto sensibili e possono riflettere deficit dei neuroni dopaminergici nigrostriatali.
Come i pazienti con AD, c'è un'ampia perdita di ChAT nella neocorteccia, una diminuzione della dopamina nel nucleo caudato e cambiamenti simili nel PD. Nella malattia di Parkinson senza demenza, i corpi di Lewy si trovano principalmente nell'area sottocutanea e la ChAT nella corteccia è moderatamente ridotta. Nei pazienti con PD con demenza, i corpi di Lewy si trovano nella corteccia e la ChAT corticale è significativamente ridotta.
8. Idrocefalo a pressione normale (idrocefalo a pressione normale, NPH): noto anche come idrocefalo recessivo, idrocefalo a bassa pressione. La maggior parte dell'eziologia è sconosciuta e alcuni casi hanno una storia di emorragia cerebrale, trauma cerebrale o meningite e malattie cerebrovascolari. Cambiamenti patologici nella cisterna basale del cervello e nell'ispessimento e nell'adesione aracnoidea dello spazio subaracnoideo, ostacolano il flusso del liquido cerebrospinale dal ventricolo al seno sagittale, causando vari sintomi. Di solito si verifica intorno ai 60 anni e può essere colpito da uomini e donne. Le principali manifestazioni cliniche sono la demenza, l'instabilità dell'andatura e la triade dell'incontinenza urinaria. Esordio subacuto, decorso fluttuante, che spesso raggiunge il picco entro pochi mesi. Controllare l'allargamento simmetrico del ventricolo, in particolare il corno anteriore del ventricolo laterale. Gli shunt ventricolari possono alleviare i sintomi neuropsichiatrici.
9. Demenza paralitica: una meningoencefalite cronica causata da Treponema pallidum, che mostra uno sviluppo graduale e un decorso progressivo. La fase clinica principale è la demenza progressiva e i cambiamenti di personalità. Ci sono spesso sintomi neurologici, come la pupilla della freccia, la reazione di Kangwa nel sangue e il test dell'oro colloidale del liquido cerebrospinale sono spesso positivi, questa malattia è stata rara nel mio paese dopo la fondazione della nuova Cina.
10. Sindrome da demenza depressiva: nei pazienti con deterioramento cognitivo possono manifestarsi sintomi depressivi. Reding et al (1985) hanno riportato che il 27% dei pazienti riferiti a cliniche per la demenza soddisfaceva i criteri diagnostici per la depressione. Crede che ci sia una certa connessione tra depressione e demenza:
①Le reazioni depressive possono verificarsi in pazienti con deterioramento cognitivo;
②Depressione e demenza possono essere causate da ictus o PD;
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③ I sintomi della demenza possono essere erroneamente diagnosticati come disturbi affettivi dovuti a sintomi simili di depressione; ④ La depressione può essere accompagnata dalla sindrome da "demenza".
Non è raro che la depressione inizi in età avanzata. Il pensiero lento, la risposta lenta, il tono basso e i movimenti ridotti del paziente possono dare alle persone l'illusione di "demenza" (nota anche come "pseudo-demenza depressiva"). La cosiddetta pseudo-demenza si riferisce alla demenza depressiva, cioè il deterioramento cognitivo è reversibile. Sebbene l'inizio della depressione sia più acuto e abbia un chiaro confine di insorgenza, l'intelligenza e la personalità premorbose sono intatte e i sintomi clinici sono principalmente la depressione emotiva, ma un'attenta ispezione può scoprire che, sebbene rispondano lentamente, hanno comunque contenuti rilevanti . Gli antidepressivi sono efficaci e non hanno sequele di personalità o deterioramento intellettuale.
Diverso dalla demenza organica. In effetti, il deterioramento cognitivo dei pazienti depressi non è né vero né falso. Sembra più corretto usare il nome di sindrome da demenza depressiva (DSD) per questo paziente.
La distinzione tra DSD e AD è la seguente:
(1) Contrariamente alla demenza primaria, il DSD ha un intervallo più breve tra l'esordio e il trattamento medico.
(2) La maggior parte dei pazienti con DSD ha una storia di disturbi affettivi.
(3) I pazienti con DSD hanno umore e deliri più depressivi rispetto ai pazienti con AD.
(4) Il declino comportamentale dei pazienti con AD è coerente con il grado di deterioramento cognitivo.
(5) Il disturbo del sonno del DSD è più grave e spesso si verifica un risveglio precoce.
(6) Le informazioni dettagliate sul DSD vengono preservate e i punteggi dei test di memoria vengono spesso migliorati su incoraggiamento o suggerimento.
(7) I pazienti con AD hanno un caratteristico impoverimento del linguaggio, che può essere accompagnato da parafrasi, ma non da DSD.
(8) Studi di imaging strutturale hanno dimostrato che i pazienti con DSD hanno anche una densità cerebrale ridotta e un rapporto ventricolo/cervello aumentato simile a quelli dei pazienti con demenza. Tuttavia, il significato prognostico di questo risultato non è chiaro.
(9) Gli studi di imaging funzionale del DSD, come la PET che mostra un ipometabolismo asimmetrico nel lobo frontale, più evidente sul lato sinistro, possono tornare alla normalità dopo il trattamento con antidepressivi. Questo ipometabolismo frontale è distinto dall'ipometabolismo bitemporale dell'AD.
