ziekte van Gaucher
Invoering
Inleiding tot de ziekte van Gaucher Gauchersdisease (GD) is het meest voorkomende type lysosomale opslagziekte (LSD) Het is een autosomale recessieve aandoening die ervoor zorgt dat abnormale glucocerebroside zich ophoopt in reticulo-endotheliale cellen. . De Franse Pitt-arts Phillipe Gaucher rapporteerde voor het eerst in 1882 dat 50 jaar later Aghion rapporteerde dat de ziekte van Gaucher te wijten is aan accumulatie van glucocerebroside (GC) in de mononucleaire macrofagen van de lever, milt, botten en het centrale zenuwstelsel. veroorzaken. Brady et al. Ontdekten in 1964 dat de accumulatie van glucocerebroside werd veroorzaakt door het tekort aan -glucosidase-gluce brosidase (GBA), de diagnose en behandeling van de ziekte van Gaucher. Geef een theoretische basis. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,001% Gevoelige mensen: geen specifieke populatie Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: miltruptuur, breuk
Pathogeen
Oorzaak van de ziekte van Gaucher
(1) Oorzaken van de ziekte
GD is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte vanwege de ophoping van glucocerebroside in de lever, milt, bot en mononucleaire macrofagen van het centrale zenuwstelsel vanwege het ontbreken van -glucosidase-glucocerebrosidase. Het fundamentele tekort aan deze ziekte is het ontbreken van glucocerebrosidase, dat glucosinolaten afbreekt in glucose en ceramiden, vaak in de kindertijd, maar veel komen ook voor in de kindertijd en volwassenheid. Pathologie wordt gekenmerkt door uitgebreide proliferatie van reticulaire cellen, cellen gevuld met glucocerebroside en fibroblasten, celvervorming, met een of meerdere kernen die afwijken van het celcentrum, die kunnen worden gevonden in de lever, milt, lymfeklieren en beenmerg.
(twee) pathogenese
Lysosome is een organel, de ultrastructuur van cellen. Het is een enkellaags gecoat blaasje met een laag lipoproteïnemembraan. Het is een celverwerkings- en terugwinningssysteem. De interne vloeistof is zuur. Bevat meer dan 60 soorten zure hydrolase en kan verschillende biologische macromoleculen afbreken, zoals nucleïnezuren, eiwitten, lipiden, mucopolysacchariden en glycogeen. De verschillende biomoleculen waaruit de cellen bestaan, zijn in dynamisch evenwicht en worden continu afgebroken en continu Biomacromoleculen die opnieuw worden gesynthetiseerd en door endocytose worden ingenomen, moeten ook worden opgesplitst in verschillende componenten voordat ze kunnen worden gebruikt.De ontleding van deze macromoleculen wordt uitgevoerd in lysosomen.
Elk van de enzymen in het lysosoom heeft zijn eigen codeergen. Het defect van elk enzym zorgt er rechtstreeks voor dat een specifiek biomacromolecuul niet normaal wordt afgebroken en wordt opgeslagen in het lysosoom. Het gemeenschappelijke resultaat is lysozym. Het lichaam zwelt vervolgens op, de cellen worden opgeblazen, de celfunctie wordt ernstig aangetast en uiteindelijk wordt de ziekte lysosomale opslagziekte (LSD) genoemd.
Glucocerebrosidase is een oplosbare glycolipide en is een van de componenten van cellen. Het is wijd aanwezig in het lichaam. Normale mensen bevatten 60-280 g GC per gram miltweefsel (nat gewicht), terwijl GD-patiënten zo hoog kunnen zijn als 3 - 40,5 mg, fysiologisch, glucosinolaten afgeleid van senescente dode weefselcellen worden gefagocyteerd door mononucleaire macrofagen en vervolgens gehydrolyseerd door lysosoom om glucose en ceramide te vormen door ceramide. De reactieformule is als volgt:
GC H20, ceramide glucose
De GC opgehoopt in hersenweefsel is voornamelijk afgeleid van ganglioside en kan ook worden afgeleid van verschillende weefsels zoals lever, nier en spieren in het lichaam GBA-genmutatie veroorzaakt GBA in afwezigheid van GBA-productie of productie in vivo. De GC in mononucleaire macrofagen kan niet effectief worden gehydrolyseerd, en een grote hoeveelheid GC hoopt zich op in mononucleaire macrofagen van lever, milt, bot, beenmerg, long en hersenweefsel om typische Gaucher-cellen te vormen.
Het pathogene gen van de ziekte van Gaucher bevindt zich op chromosoom 1. Er is gevonden dat veel verschillende GBA-puntmutaties bij de pathogenese zijn betrokken.Het gen dat voor GC codeert, bevindt zich op autosoom 1q21, het gen is 7 kb lang, bevat 8 exons en 16 kb stroomafwaarts van dit gen. Er is een zeer homoloog pseudogeen en GD-patiënten kunnen missense-mutaties, splitsingsmutaties, metastasemutaties, gendeleties, gen- en pseudogene fusie, etc. zien, waarbij missense-mutaties de meest voorkomende zijn, wat leidt tot een afname van de katalytische functie en stabiliteit van GC. Verschillende menselijke genotypen variëren in variatie. N370S is bijvoorbeeld de meest voorkomende in de Joodse Ashkenzi-populatie. Het wordt alleen gevonden bij type I-patiënten. De homozygote aandoening is mild, maar in de Aziatische populatie is er geen variant. L444P is bij type I, II en III-patiënten. Er zijn gevallen van homozygote ziekte in het midden en er zijn vaak neurologische symptomen Er zijn meer dan 100 genetische mutaties geïdentificeerd bij GD-patiënten Het genotype van Chinese GD is gemeld in 10 gevallen, waarvan 5 gevallen type G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P en R48W / R120W; 2 gevallen van type II zijn F213I / L444P; 3 gevallen van type III zijn N409H / N409H, G202R / N409H en L444P / L444P, waarvan het meest voorkomende L444P-genotype is allelische groep De bezetting van 40%, en verschijnt in verschillende vormen van GD in, F37V en Y205C voor het Chinese volk de unieke de novo mutatie.
Het voorkomen
Preventie van de ziekte van Gaucher
Antenatale diagnose van erfelijke metabole ziekte is een van de effectieve maatregelen om het optreden van genetische ziekten te voorkomen, het is de praktische toepassing van menselijke genetica en een belangrijke maat voor eugenetica. De tweede zwangerschap van de moeder kan worden gebruikt voor prenatale genetische diagnose, maar ook voor heterozygoot onderzoek.
Vruchtwaterpunctie kan worden uitgevoerd via de buikwand 17 tot 20 weken zwangerschap.De vruchtwatercellen zijn epitheelcellen die door de foetus worden afgestoten. Na kweek kan enzymactiviteit of genetische analyse worden uitgevoerd. Het foetale verliespercentage veroorzaakt door deze methode is 0,5%. Het is nog steeds een belangrijk middel voor prenatale diagnose.
De villi zijn afkomstig van de embryonale trofoblast. Ze kunnen uit de buikwand worden gehaald na 10 tot 12 weken zwangerschap. Ze kunnen worden gebruikt voor bepaling van enzymactiviteit of genetische analyse. Het voordeel is dat de vruchtwaterpunctie 2 maanden eerder is dan de vruchtwaterpunctie. Het is niet nodig om te kweken en de prenatale diagnose kan eerder worden verkregen. Als gevolg hiervan, wanneer de foetus ziek is, kan de zwangere vrouw op tijd kunstmatige abortus kiezen, de daaropvolgende operatie is relatief eenvoudig en de psychologische last van de zwangere vrouw kan zo snel mogelijk worden verlicht.
Voorwaarden voor prenatale diagnose zijn een nauwkeurige diagnose van de proband. Het is alleen mogelijk voor de moeder om te controleren op een enzym of een genetische test in de prenatale diagnose als ze weer zwanger is, vooral de prenatale genetische diagnose, behalve de ontbrekende en De PCR / ASO-methode kan gendefecten direct detecteren en andere koppelingsanalysemethoden zijn gebaseerd op klinische diagnose.De reden is dat sommige genetische ziekten genetische heterogeniteit hebben en hetzelfde ziektefenotype kan worden veroorzaakt door mutaties van meerdere loci, bijvoorbeeld. Spierdystrofie, gebruikelijker is DMD / BMD, maar er zijn andere genetische mutaties die spierdystrofie kunnen veroorzaken.Als de klinische diagnose niet juist is, moet de genetische diagnose van de ziekte B met het polymorfisme van de ziekte A worden geïntroduceerd. Misleidend, wat leidt tot diagnostische fouten en ten tweede om monsterbesmetting te voorkomen, kan de besmetting van maternaal DNA in foetale materialen niet worden genegeerd, bloederig vruchtwater is vaak een van de hoofdoorzaken van diagnostische fouten, ernstig bloederig vruchtwater moet door cultuur worden verwijderd om de witte bloedcellen van zwangere vrouwen, villi te verwijderen Na het verzamelen is het noodzakelijk om te controleren en te selecteren onder de omgekeerde microscoop om het endometriumweefsel te verwijderen.
Het is duidelijk in de prenatale periode of de foetus ziek is of niet, en sommige kunnen ook prenatale diagnose stellen in het eerste trimester van de zwangerschap.Het heeft de betekenis van "preventie" in eugenetica, omdat het volgens de duidelijke prenatale diagnose de geboorte van de foetus in de kliniek kan voorkomen. Het is niet alleen de enige levensvatbare eugenetica, maar vermindert ook de last voor gezinnen en de samenleving en verbetert de kwaliteit van de bevolking.
Complicatie
Complicaties bij de ziekte van Gaucher Complicaties miltruptuur
1. De belangrijkste complicatie is miltinfarct of miltruptuur en levensbedreigend, de normale structuur van de milt is vernietigd en fibrose; de lever heeft verschillende graden van fibrose.
2. Gecombineerd met pathologische fracturen, gebruikelijk in de onderste femurfractuur, kunnen ook worden gezien in de femurhals en wervelfracturen.
3. Neuronale degeneratie in de schedelzenuwkern, basale ganglia, thalamus, cerebellum en piramidaal kanaal in de hersenen.
Symptoom
Ziekte van Gaucher Vaak voorkomende symptomen Bloedneiging convulsies Slikproblemen Botpijn Acute buikhoek Anterie angina
Elke leeftijd kan ziek zijn vanaf de geboorte tot 80 jaar, maar het komt vaker voor bij kinderen en kinderen, meer dan 7 jaar oud, kunnen worden onderverdeeld in drie soorten:
1. Type volwassene (type I) is het meest voorkomende type ziekte en komt ook veel voor bij lipidenopslagziekten. Het komt vaker voor bij Joden (Ashkenazi-Joodse natie), maar komt voor in alle etnische groepen. Tot 5.000 gevallen, kan vanaf elke leeftijd beginnen, gaat vaak naar de milt voor behandeling, de voortgang kan snel of langzaam zijn, langzame voortgang, vooral milt, soms miltinfarct of miltruptuur en acute buiksymptomen, de lever is progressief Zwelling, maar niet zo duidelijk als miltvergroting, de ziekte is lang, de huid en het slijmvlies zijn theegeel, vaak verkeerd gediagnosticeerd als geelzucht, blootgestelde delen zoals nek, handen en kuiten zijn het meest voor de hand liggend, bruinachtig geel, hebben vaak wigvormige splitsing op het bindvlies van de oogbol De bodem bevindt zich aan de rand van het hoornvlies, de punt wijst naar binnen, de externe aambeien, aanvankelijk geelachtig wit, worden vervolgens bruingeel, de longen kunnen de gasuitwisseling en symptomen op tijd beïnvloeden, de late patiënten kunnen botpijn in de ledematen hebben, zelfs pathologische fracturen, aan het dijbeen De onderkant is de meest voorkomende en kan ook betrekking hebben op de dijhals en het ruggengraat. Bij hypersplenisme kan er een neiging tot bloeden zijn vanwege trombocytopenie. De lengte en het gewicht van kinderen worden vaak beïnvloed.
2. Zuigelingstype (type II) Kinderen kunnen na de geboorte een grote lever en milt hebben.Het is duidelijk na 3 tot 6 maanden.Het heeft zuigen, moeite met slikken, slechte groei en ontwikkeling, prominente symptomen van het zenuwstelsel en een stijve nek. Achterover leunen, spierspanning verhoogd, hoornboogomkering, peesreflexen en uiteindelijk zacht gehemelte worden, geen reactie, hersenzenuwbetrokkenheid kan interne schuine, gezichtsverlamming en andere symptomen hebben, gemakkelijk tot gelijktijdige infectie, vanwege korte loop, meer dan zuigelingen De periode van overlijden, dus de lever, miltvergroting is niet zo duidelijk als het volwassen type, geen huidpigmentatie, botveranderingen zijn niet significant.
3. Juveniel type (type III) komt vaak voor vanaf de leeftijd van 2 tot adolescentie.De splenomegalie wordt vaak gevonden tijdens lichamelijk onderzoek. Het is meestal matig gezwollen en de ziekte vordert langzaam. De symptomen van het centrale zenuwstelsel verschijnen geleidelijk, zoals: myoclonische convulsies. De beweging is ongecoördineerd, de geest is krankzinnig en uiteindelijk bedlegerig, de lever is vaak licht gezwollen, maar het kan ook gezwollen zijn en ernstig worden beschadigd door de leverfunctie.
Onderzoeken
Ziektecontrole van Gaucher
Laboratorium inspectie
1. Bloedroutine kan normaal zijn en splenomegalie kan de drie lijnen verminderen, of alleen trombocytopenie.
2. Beenmerg uitstrijkje kan worden gevonden in de staart van de roddelcel, deze cel is groot, ongeveer 20 ~ 80m in diameter, rijk aan cytoplasma, gevuld met verweven in een netwerk of ui huidachtige streepstructuur, met een of meerdere excentrische kern . Kleuring met glycogeen en zure fosfatase zijn sterk positieve glycoside-inclusielichamen en worden ook gezien in lever, milt en lymfeklieren.
3. Enzymatisch onderzoek GC is een perifeer membraaneiwit, dat vaak wordt geaggregeerd met het activerende eiwit Saposin C in menselijke cellen. Bij het meten van enzymactiviteit moet het worden opgelost met natriumwasmiddel natriumtaurocholaat om de witte bloedcellen van patiënten te meten. Of GC-activiteit in huidfibroblasten kan worden gediagnosticeerd voor GD. Deze methode wordt ook gebruikt voor prenatale diagnose. Er wordt bepaald of de foetus normaal is door het meten van de enzymactiviteit in de villi en amniocyten.
De ouders van de kinderen zijn heterozygoot en hun enzymatische activiteiten liggen tussen normaal en kinderen. Omdat de enzymatische activiteit van heterozygoten de normale ondergrens overlapt, kan deze niet worden gebruikt voor heterozygoot onderzoek. Een klein aantal GD-patiënten met normale enzymactiviteit moet worden beschouwd als een defect in het activatie-eiwit Saposin C, dat het vermogen van GC om 4MU / GLC te hydrolyseren verbetert. Verhoogde niveaus van verschillende enzymactiviteiten in plasma van GD-patiënten, waaronder zure fosfatase en andere lysosomale enzymen, zoals hexosaminidase, zullen de diagnose van GD ondersteunen. De bepaling van -glucocerebrosidase-activiteit wordt meestal uitgevoerd met behulp van leukocyten uit perifeer bloed of gekweekte huidfibroblasten. Aangezien menselijke weefsels verschillende -glucosidasen bevatten, zijn de resultaten niet betrouwbaar als de geselecteerde methode onjuist is. Let op.
4. De verhouding van huidfibroblast GC tot galactocerebroside was 0,16 ± 0,08 en de verhouding van type I-patiënten was verlaagd tot 0,04 ± 0,02.
5. Genetische diagnose is superieur aan enzymologische diagnose. Het is kwalitatieve en enzymatische diagnose is kwantitatief en het monster is stabiel. De prognose van de ziekte kan worden afgeleid door de analyse van het mutanttype. Screening op L444P kan bijvoorbeeld GD bevestigen en de patiënt met het N370S genotype is beide Homozygoot, prognose is goed, over het algemeen geen neurologische symptomen, nadat het genotype van het kind is bepaald, kan de moeder opnieuw prenatale genetische diagnose stellen, kan ook worden gedetecteerd in heterozygoten.
Gendiagnose kan worden uitgevoerd met een tweestaps-PCR-methode zonder definitief verband tussen genotype en klinisch fenotype.
6. Andere leverfunctie- en bloedstollingstests moeten worden uitgevoerd Het beenmerg, de milt, de lever of de lymfeklierpunctievloeistof van de kinderen moet worden getest.
Beeldvormingonderzoek
1. Röntgenonderzoek van uitgebreide osteoporose beïnvloedt het dijbeen, de opperarmbeen, de opperarmbeen, enz. En vertoont een sponsachtige poreuze transparante zoneverandering, wormachtige botvernietiging, verbreding van de ruggengraat of verwijding van het ondereinde van het dijbeen. Misvorming; dunner worden van het corticale bot en de ontwikkeling van de botkern is relatief laat en andere ontwikkelingsstoornissen.
2. EEG-onderzoek kan de infiltratie van het zenuwstelsel vroegtijdig detecteren.
3. B-echografie kan wijzen op hepatosplenomegalie.
Diagnose
Diagnose en differentiatie van de ziekte van Gaucher
diagnose
Volgens de lever, splenomegalie of symptomen van het centrale zenuwstelsel, vertoont beenmergonderzoek typische Gaucher-cellen, serumzuurfosfatase verhoogd om een voorlopige diagnose te stellen, verdere diagnose moet worden gedaan voor leukocyten of huidfibroblast GC-activiteit, opmerkelijk Ja, soms wordt een pseudogaucher-cel vergelijkbaar met Gaucher-cellen gezien in het beenmerg, die kan optreden bij chronische myeloïde leukemie, thalassemie, multipel myeloom, Hodgkin-lymfoom, Plasmacytoïde lymfoom en chronische myeloïde leukemie, die verschillen van Gaucher-cellen doordat er geen typische buisachtige structuur in het cytoplasma is, en GC-enzymactiviteit kan worden bepaald in differentiële diagnose.
EEG kan de infiltratie van het zenuwstelsel vroeg detecteren. Er zijn een breed scala aan abnormale golfvormen vóór de symptomen van het zenuwstelsel. Patiënten met type III zijn moeilijk te differentiëren met type I voordat de symptomen van het zenuwstelsel verschijnen. EEG kan de toekomst van de patiënt voorspellen. Is het mogelijk om neurologische symptomen te hebben?
Prenatale diagnose: de moeder van de patiënt kan de prenatale diagnose van de villus of vruchtwatercellen na de zwangerschap stellen, en als het genotype van de patiënt is bepaald, kan de prenatale genetische diagnose ook worden uitgevoerd.
Typische cellen zijn te vinden in beenmerg-, miltpunctie of leverbiopsiemonsters. Celcultuur zonder cerebroside-esterase-activiteit kan duidelijk worden gediagnosticeerd. Een specifiek allel van de ziekte van Gaucher kan worden gediagnosticeerd en het gen dat codeert voor het glucuronide bevindt zich op positie Iq21 van het menselijke chromosoom.
Differentiële diagnose
De ziekte moet worden geïdentificeerd met de volgende ziekten.
1. Niemann-Pick-ziekte (sphingomyeline-opslagziekte) wordt aangetroffen bij zuigelingen en de lever en milt zijn ook gezwollen, maar de lever is groter dan de milt; de symptomen van het centrale zenuwstelsel zijn niet zo significant als de ziekte van Gaucher, het belangrijkste identificatiepunt is De gele vlek op de macula heeft kersenrode vlekken.De specifieke cellen in het beenmerg verschillen aanzienlijk van de ziekte van Gaucher en de zure fosfatasereactie is negatief, wat kan worden geïdentificeerd door andere histochemische kleuring te combineren.
2. Sommige metabole ziekten zoals GM1 ganglioside-opslagziekte bij lipide-opslagziekte, fucosidosis-opslagziekte en mucopolysaccharidosis type IH (Hurler-syndroom) hebben hepatomegalie en milt Grote en zenuwstelselprestaties, maar GM1 ganglioside-opslagziekte 50%, geel gevlekte kersenrode vlekken, schuimcellen in het beenmerg, hebben allemaal een lelijk gezicht, grote tong, harthypertrofie, röntgenfilm hebben meerdere Seksuele botdysplasie verandert, fucoside-opslagziekte heeft verdikking van de huid en ademhalingsmoeilijkheden.
3. Ziekten met hepatosplenomegalie, zoals leukemie bij bloedziekten, de ziekte van Hodgkin, Hand-Schüller-christelijke ziekte, ernstige globine-producerende bloedarmoede, identificatie is over het algemeen niet moeilijk, Han - Naast leververgroting en splenomegalie zijn er nog steeds botdefecten en / of exophthalmos en / of diabetes insipidus en moet het worden onderscheiden van kala-azar en schistosomiasis.
4. Ziekten met Gaucher-cellen Gaucher-cellen kunnen worden gevonden bij chronische myeloïde leukemie, ernstige globineproducerende bloedarmoede, chronische lymfatische leukemie, waarbij -glucocerebrosidase normaal is, maar vanwege te veel witte bloedcellen Bijvoorbeeld, bij chronische myeloïde leukemie, is de dagelijkse omzettingssnelheid van sfingolipiden 5 tot 10 keer normaal; wanneer zware globineproducerende bloedarmoede optreedt, neemt ook de sfingolipide omzettingssnelheid van rode bloedcellen toe, en overtreft deze het katabolische vermogen van weefselmacrofaagsysteem. En de afzetting van glucocerebroside, de vorming van Gaucher-cellen, AIDS en mycobacteriële infecties en de ziekte van Hodgkin kunnen ook Goss-cellen hebben, de identificatie hangt af van klinisch, aanvullend onderzoek en -glucosamine Bepaling van lipase.
5. Milt-lymfoom / leukemie: microscopisch consistente lymfoomcellen / infiltratie van leukemiecellen in de milt, immunofenotypische klonale groei van heterotypische tumorcellen, onverklaarbare hepatosplenomegalie en milde anemie of geassocieerd Seksuele stunting, mentale retardatie, pathologische fracturen moeten worden gedacht aan de mogelijkheid van de ziekte, beenmergpunctie, pathologisch gedeelte van het specimen om Gaucher-cellen te verwijderen, de diagnose van de ziekte te helpen, de diagnose is afhankelijk van bloedleukocyten en fibroblastcultuur van de huid, Het met isotoop gemerkte glucoside werd gebruikt als een substraat om P-glucagonase-activiteit te meten, glucosidase-activiteit was <20% (dragers waren minder dan 60%) en serumzuurfosfatase-activiteit was hoog.
