Sem sêmen após a puberdade
Introdução
Introdução Pacientes com hiperplasia adrenal congênita bilateral desenvolvem desenvolvimento piloso, muscular, amenorréia e mama. Os órgãos reprodutivos dos pacientes do sexo masculino são incomumente grandes. O excesso de andrógeno inibe a secreção de gonadotrofinas, causando atrofia testicular. Em casos extremamente raros, os remanescentes hiperplásicos da cortina supra-renal nos testículos aumentam e endurecem os testículos, e a maioria dos pacientes não tem sêmen após a puberdade. A causa desta doença não é clara. A maioria dos estudiosos discorda da patogênese da transição dependente do ACTH para a não dependente. Foi confirmado que o AIMAH pode ser causado por outros fatores além do ACTH: Foi verificado que a expressão anormal do peptídeo inibitório gástrico (GIP), da vasopressina arginina (AVP) e do receptor β2-adrenérgico na glândula adrenal pode causar AIMAH.
Patógeno
Causa
A causa desta doença não é clara. A maioria dos estudiosos discorda da patogênese da transição dependente do ACTH para a não dependente. Foi confirmado que o AIMAH pode ser causado por outros fatores além do ACTH: Foi verificado que a expressão anormal do peptídeo inibitório gástrico (GIP), da vasopressina arginina (AVP) e do receptor β2-adrenérgico na glândula adrenal pode causar AIMAH.
(1) Causas da doença
Quase todas as mutações do CYP21 são o resultado da recombinação entre o CYP21 e o CYP21P (troca ou conversão desiguais). Aproximadamente 20% dos alelos mutantes possuem mutações de deleção. Aproximadamente 75% dos alelos mutantes são o resultado da conversão gênica. Em 32% dos pacientes com perda de sal, há uma deleção ou mutação de um fragmento grande em um alelo, e 56% das mutações pontuais no intron 2 em um alelo causam anormalidades de processamento de RNA. Estas mutações foram confirmadas in vitro para perder completamente ou quase completamente a atividade da 21-hidroxilase. No tipo masculino simples, o alelo mutante mais comum (35%) é a mutação de substituição do códon de aminoácido 172 (Ile se torna Asn), e retém apenas 2% a 11% da atividade da 21-hidroxilase normal. A mutação mais comum (39%) no tipo não-clássico é a mutação do aminoácido 281 (Val se torna Leu). Existe uma alta correlação entre o genótipo e o fenótipo, portanto, a análise do DNA pode predizer a atividade enzimática até certo ponto, e então prever as manifestações clínicas.
(dois) patogênese
Síntese adrenal de 3 esteróides: 1 glicocorticóide (cortisol é o mais importante); 2 mineralocorticoide (aldosterona é o mais importante); 3 andrógeno. A secreção de cortisol tem um ritmo circadiano, que é crucial em situações de estresse, sua falta causa crise adrenal, incluindo hipotensão e hipoglicemia, o que pode levar à morte se não for tratada a tempo. A produção excessiva de androgênio adrenal pode levar à masculinização intra-uterina, enquanto que as do sexo feminino têm malformações genitais ao nascimento e as glândulas supra-renais aparecem prematuramente em homens e mulheres mais velhos. Os distúrbios da produção de androgênios adrenais e gonadais podem levar à masculinização masculina e à falta de desenvolvimento da puberdade. Na HAC, a atividade da esteroide sintase diminui em graus variados, levando à secreção anormal de glicocorticóides, mineralocorticóides e hormônios sexuais, resultando em graus variados de manifestações clínicas. O grau de declínio da atividade enzimática e do fenótipo clínico é determinado pela gravidade da mutação e pelo tipo de mutação. Para entender melhor as manifestações clínicas da HAC, é necessário entender brevemente os genes bioquímicos e relacionados dos hormônios esteróides adrenocorticais.
1. O gene P450SCC (CYP11A) é um gene único de 20 kb localizado no braço longo do cromossomo 15 (15q23-24). Expresso em todas as células esteróides.
2,3 β-HSD (3β-hidroxiesteróide Desidrogenase II, 3β-hidroxiesteróide desidrogenase II). Esta hidroxisteróide desidrogenase microssomal liga-se à membrana e está associada ao retículo endoplasmático liso. Catalisa a conversão do grupo hidroxilo do átomo de carbono 3 num grupo ceto e a isomerização de uma ligação dupla do anel B (delta5 esteróide) ao anel A (delta4 esteróide). Atua em quatro substratos, a pregnenolona é convertida em progesterona, a 17α-hidroxipregnenolona é convertida em 17α-hidroxiprogesterona e a dehidroepiandrosterona (DHEA) é convertida em androstenediona, androstenediona Transformou-se em testosterona. Existem duas isoenzimas diferentes: o tipo II é ativo nas glândulas supra-renais e nas gônadas, e o tipo I é ativo em outros tecidos (pele, placenta, mama, etc.). O gene 3β-HSD (HSDβ1 e HSDβ2) tem 93% de homologia e está localizado no cromossomo 1 (1p13.1).
3. P450C17 (17a-hidroxilase / 17,20 liase). O P450C17 é uma enzima microssomal que se liga ao retículo endoplasmático liso. Duas reações diferentes e completamente independentes são catalisadas: reação 17α-hidroxilase e 17,20 liase. Por 17a-hidroxilação, a pregnenolona é convertida em 17a-hidroxipregnenolona e a progesterona é convertida em 17a-hidroxiprogesterona. Estes dois substratos são clivados por C17 e 20 cadeias de carbono para formar desidroepiandrosterona e androstenediona, respectivamente. O gene que codifica esta enzima é um gene único (CYP17) localizado no cromossomo 10 (10q24.3). Quando o P450C17 é completamente deficiente (como a banda globular), a aldosterona pode ser sintetizada, mas o cortisol e os hormônios sexuais não podem ser sintetizados. Se apenas a atividade da 17α-hidroxilase estiver presente, o cortisol pode ser sintetizado, e os hormônios sexuais devem se basear em duas atividades, 17α-hidroxilase e 17,20 liase. Por exemplo, antes da puberdade, a síntese do cortisol adrenal é normal, mas não há síntese de hormônios sexuais, indicando a atividade da 17α-hidroxilase, mas não a atividade da 17,20 liase.
4. P450C21 (21-hidroxilase). O P450C21 também está ligado ao retículo endoplasmático liso e, na verdade, compete com o P450C17 por elétrons derivados da redutase P450 ligada à membrana. Converte progesterona e 17α-hidroxiprogesterona em 11-desoxicorticosterona (DOC) e 11-desoxicortisol, respectivamente. Dois genes CYP21 estão localizados no cromossomo 6 (6p21.3), no meio do antígeno leucocitário humano (HLA), entre o HLA-B e o HLA-DR. O gene CYP21 codifica uma enzima biologicamente ativa. O pseudogene é chamado CYP21P. O CYP21P partilha mais de 93% de homologia com o CYP21, mas devido à presença de algumas mutações deletérias no CYP21P, este gene não transcreve o mRNA do P450C21. É precisamente por causa da alta homologia entre os genes CYP21P e CYP212 que ocorre a transferência de genes, o que também é uma razão para a alta incidência da mutação do gene CYP21.
5. P450C11? (C11? -Hidroxilase). Na glândula adrenal, é ativo, principalmente envolvido na síntese do cortisol. Localizada na membrana interna mitocondrial, a membrana interna mitocondrial converte o 11-desoxicortisol em cortisol e a 11-desoxicorticosterona em corticosterona. Seu gene codificador está localizado no cromossomo 8 (8q 21-22).
Mutações nos genes codificadores de hormônios esteroides mencionados acima e distúrbios de síntese hormonal levam à HAC. Defeitos no CYP21 e CYP11β causam masculinização em mulheres, enquanto defeitos HSD3β2, CYP17 e StAR causam distúrbios da síntese androgênica, resultando em masculinização masculina. Alguns tipos de deficiência de HSD3β2 podem causar masculinização leve em mulheres.
As gônadas e as glândulas supra-renais têm as mesmas vias esteroidogênicas e, portanto, algumas manifestações clínicas são causadas pela síntese anormal de esteróides nas gônadas, mas não por anormalidades dos hormônios adrenais. No período fetal, a degradação da estrutura do tubo de Miao deve-se à presença de substâncias não esteroidais produzidas pelos testículos, o inibidor do tubo de Miao. Portanto, um feto sem testículo terá uma anatomia genital interna feminina normal, independentemente do nível de andrógeno. Fetos com testículos normais, independentemente do nível de androgênio, a estrutura do tubo de Müller não se desenvolverá.
Examinar
Cheque
Inspeção relacionada
Exame de vesícula seminal
[manifestações clínicas]
O aumento da secreção de ACTH causa hiperplasia adrenal bilateral. O córtex hiperplásico continua a sintetizar corticosteróides androgênicos e hipertensivos em grandes quantidades. A falta de 20-22 enzimas da cadeia de carbono leva a uma hiperplasia adrenal gorda congênita rara, muitas vezes com barreiras completas à esteroidogênese.Se não houver terapia de reposição suficiente, o bebê morrerá precocemente.
A falta de isomerase da 3β-hidroxiesteróide desidrogenase leva a barreiras sintéticas à progesterona, à aldosterona e ao cortisol, e a dehidroepiandrosterona é superproduzida, sendo caracterizada por hipotensão, hipoglicemia e licença masculina. Deformidade sexual. As mulheres são pouco comuns e têm melanina variada. Insuficiente ou falta de 21-hidroxilase não pode converter 17-carboxyprogesterone para cortisol, a deficiência mais comum é de duas formas: (1) uma variedade de sódio, aldosterona baixa ou falta; (1) mais comum O tipo não-sódico, piloso, masculino, hipotensão e pigmentação são comuns.
Deficiência de 17α-hidroxilase, mais comumente visto em pacientes do sexo feminino, alguns para a idade adulta com baixos níveis de cortisol, ACTH aumento compensatório. Amenorréia primária, sexualmente ingênua, poucos pseudo-hermafroditismo masculino. A secreção excessiva de corticosteroides de sal causa hipertensão, principalmente devido ao aumento da 11-desoxicorticosterona.
Deficiência de 11β-hidroxilase impediu a formação de cortisol e corticosterona, a liberação de ACTH foi muito alta, resultando em profunda deposição de melanina, pressão arterial elevada devido à secreção excessiva de 11-deoxicorticosterona, sem anormalidades óbvias.
A falta da 18-hidroxiesteróide desidrogenase, rara na doença de pele, é causada pelo bloqueio específico da última etapa da biossíntese da aldosterona. Portanto, pacientes com mais perda de sódio urinário, causando desidratação e hipotensão.
Após a puberdade, manifestações masculinas como cabeludo e amenorréia são raramente encontradas, e a masculinidade ocorre por acaso na meia-idade.Esta anormalidade adquirida da enzima leve adrenal é chamada de masculinização benigna do córtex adrenal.
A genitália genital do recém-nascido tem hipospádia severa e criptorquidia.O menino é mais normal ao nascimento.Existe androgênio excessivo no feto no útero, portanto há uma anormalidade óbvia.
Os pacientes não tratados desenvolvem desenvolvimento cabeludo, muscular, amenorreia e mama. Os órgãos reprodutivos de pacientes do sexo masculino são incomumente grandes. O excesso de andrógeno inibe a secreção de gonadotrofinas, causando atrofia testicular. Em casos extremamente raros, os remanescentes hiperplásicos da cortina supra-renal nos testículos aumentam e endurecem os testículos, e a maioria dos pacientes não tem sêmen após a puberdade. Devido à hiperplasia adrenal, a altura do paciente está subindo aos 3 a 8 anos de idade, o que é muito maior do que o de crianças da mesma idade. Com cerca de 9 a 10 anos de idade, o excesso de andrógeno causa a fusão precoce da epífise, o que faz com que o crescimento termine, e o paciente é mais curto após a idade adulta. Homens e mulheres têm comportamentos provocativos e aumentam os desejos sexuais, e problemas sociais e problemas disciplinares são particularmente proeminentes em alguns meninos.
[Inspeção auxiliar]
O nível de 17-cetoteroides urinários é maior que o da idade normal do mesmo sexo. Aumento precoce dos níveis de progesterona na urina (que é mais sensível do que o nível de 17-KS urinário, porque a progesterona é um precursor do andrógeno), os níveis sanguíneos elevados de 17-hidroxiprogesterona são os indicadores mais sensíveis para crianças A verificação do cromossomo é normal. Exame de raios-X vai encontrar a idade óssea precoce. A cistografia da uretra lateral mostrará a vagina, a uretra e a bexiga. Uma glândula adrenal altamente hiperplásica pode ser vista na tomografia computadorizada. A uretra pode ver a vagina que se abre para a parede posterior da uretra, e também pode entrar na vagina e ver o útero.
Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
Muitas malformações congênitas que afetam o desenvolvimento genital externo assemelham-se à síndrome adrenal, incluindo:
(1) hipospadia grave e criptorquidia;
(2) pseudo-hermafroditismo feminino não adrenal (devido a excessiva androgênios ou progesterona durante a gravidez);
(3) pseudo-hermafroditismo masculino;
(4) hermafroditismo Verdadeiro, estas crianças não estão à frente de quaisquer anormalidades hormonais, idade óssea e maturidade.
