遺伝性楕円赤血球症
はじめに
遺伝性楕円赤血球増加症の概要 遺伝性エリプソイドーシスは、末梢血中の卵形細胞が25％以上増加することを特徴とする遺伝性疾患です。 正常な人は末梢血に少数の楕円赤血球を持っているかもしれませんが、15％以下であり、遺伝性好中球減少症の患者では、細胞は少なくとも25％、多くの場合75％以上、さらには最大90％。 楕円赤血球の横径と縦径の比は0.78を超えません。 遺伝性楕円体過形成の患者は溶血を起こし、溶血性貧血の患者の10％から15％のみが臨床的に発生します。 基礎知識 病気の割合：0.002％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：溶血性貧血、黄und、脾腫、胆石
病原体
遺伝性楕円赤血球増加症の原因
原因：
通常のHEは主に常染色体優性であり、少数は常染色体劣性であり、SAOおよびHPPは常染色体遺伝病である。
病因：
1.分子病変HEの主な病変は膜骨格の異常であり、主に膜骨格の水平方向のタンパク質が関与しています。すなわち、膜収縮性タンパク質-膜タンパク質-4.1タンパク質-膜収縮性タンパク質、正常細胞膜、膜収縮タンパク質の90％以上が四量体の形で存在し（α鎖とβ鎖は二量体を形成し、2つの二量体はドッキングにより四量体を形成します）、二量体は5％を超えません。収縮性タンパク質の含有量はほとんど正常ですが、構造は異常であり、主に二量体の形で互いに接続することはできません（通常の人は5％から8％しか占めません）、四量体を形成することはできず、四量体を欠く膜骨格の安定性は低下します膜中の二量体の含有量は膜の不安定性に直接関係しており、膜収縮タンパク質が四量体を形成できない理由により、膜タンパク質の異常は次のように分類できます。
1膜収縮タンパク質（アルファ鎖およびベータ鎖を含む）が異常です。
24.1タンパク質異常;
3血中糖タンパク質C（またはD）に異常があり、HEの70％から80％に上記の膜タンパク質異常が1つ以上ある。
（1）膜収縮性タンパク質：膜収縮性タンパク質の異常は、α鎖、β鎖、または両方の鎖の同時欠損によって引き起こされます.α鎖の異常が最も一般的です.20を超える変異が見つかっており、α鎖の変異は主にN末端Iで発生しますこの領域の106個のアミノ酸の1つは、トリプシンの加水分解部位を変化させますが、このフラグメントは小さくなり、ダイマー間のドッキングポイントに影響を与え、テトラマーを形成できません。鎖のN末端部分のアミノ酸は加水分解されて分子量74 kDの不完全なα鎖を形成し（通常MW：80 kD）、αI/ 65変異は分子量65 kDのα鎖を形成します。これらの不完全なα鎖とβ鎖は二量体を形成します。しかし、それらをドッキングして四量体を形成することはできません。このような異常は遺伝的変異によって引き起こされます。最近、α鎖のII領域も異常であり、無症候性HEの20％〜30％が変異によって引き起こされています。言い換えれば、α鎖の異常は、二量体のドッキング能力、つまり二量体と四量体の比率を決定し、膜中の二量体の含有量は臨床的に重篤な疾患と正の相関があります。この観点から、αI/ 74が最も重いです。 αI/ 50またはαI/ 40秒、再びαI/ 65、アルファ鎖異常が臨床的に現れるかどうか 形状は、膜骨格内の膜収縮タンパク質の総量と異常な膜収縮タンパク質の割合にも依存します。一般的なタイプのHEでは、膜収縮タンパク質の総量は正常です;二量体の含有量は低く、異常な膜収縮タンパク質は膜収縮タンパク質の総量を占めます。 25％から50％; HPPでは、膜収縮タンパク質の総量が減少し（30％減少可能）、二量体の含有量が高く、ほとんどすべての膜収縮タンパク質が異常であり、HPPの膜収縮タンパク質含有量の減少はアルファ鎖合成による可能性があります。還元鎖またはアルファ鎖は、ベータ鎖に結合する前に分解されます。
α鎖異常の別の形態はαLELY突然変異（α鎖遺伝子の低発現対立遺伝子）であり、α-LLY突然変異はわずか40kDの分子量を有するα鎖を形成し、β鎖に結合する能力を欠いており、その主な欠陥はα鎖遺伝子です。 45番目のイントロンは、mRNAスプライシングに影響を与える異常があり、46番目のエクソンの一部をスキップするため、このセグメントは発現できず、これはまさにβ鎖と対になる重要なセグメントです。ただし、正常なα鎖の形成はβ鎖をはるかに超えるため、α鎖の一部が無効であっても効果はありませんが、一般的に臨床症状はありませんが、α鎖遺伝子の他の変異が組み合わされると、他の明らかな楕円赤血球病変が存在する可能性があります一部の人々では、αLELYキャリアは36％から51％に達することがあります。
β鎖のC末端の異常は、四量体の形成にも影響を与える可能性があります.β鎖の点突然変異はヘテロ接合体ではめったに意味がありませんが、ホモ接合体では明らかな非定型細胞を引き起こす可能性があります。さらに、β鎖異常はアンカーに影響を与える可能性がありますタンパク質結合。
（2）ゾーン4.1タンパク質異常：HEの20％から40％は4.1タンパク質欠乏が原因であり、ごく一部は4.1タンパク質機能不全です。4.1タンパク質の正常な機能は、膜収縮タンパク質のアクチンへの結合を強化することです。その異常は膜骨格の安定性に影響を与える可能性があります。ヘテロ接合体では、4.1タンパク質が約半分に減少します。臨床症状は、通常のHEまたは軽度の溶血を伴う回転楕円体HEです。ホモ接合体では、4.1タンパク質は完全に欠損します。著しい溶血を伴うHPPの場合、4.1のタンパク質欠乏の程度は、細胞の変形性の低下と機械的脆弱性の増加に関連しています。
（3）異常な血液型糖タンパク質C：HEによって引き起こされる血液型糖タンパク質CおよびD（DはCのバリアント）は非常にまれで、臨床的には一般的なHE型であり、症状は軽く、浸透圧脆弱性はわずかに増加し、実際は軽い劣性球状HEの程度、末梢血楕円細胞はまれであるか、さらには欠如しており、血液型糖タンパク質Cを欠く赤血球はタンパク質P55を欠くことが多く、4.1タンパク質含有量も減少し、血液型糖タンパク質AまたはB赤血球の形態と機能が欠如していますすべて正常です。
（4）その他：口腔細胞HE（東南アジア卵形赤血球増加症）は、主にゾーン3タンパク質異常に関連しており、3タンパク質をコードするDNAに27ヌクレオチドが存在しないため、ゾーン3タンパク質が生じることがわかっています。細胞質領域と膜貫通領域の接合部にある400番目から408番目のアミノ酸は失われます。
HE膜タンパク質の変化はさまざまな国で報告されています.Miraglia et al。（1994）は、イタリアの28家族の61のHEのうち、18（29％）が4.1のタンパク質部分欠乏を、31（51％）が膜収縮性タンパク質の二量化を報告しました。 12症例（20％）に異常は認められず、4.1タンパク質欠乏は軽度であり、膜収縮性タンパク質二量体の重症度は増加し、重症度は二量体量と膜収縮性タンパク質含有量に関連していた。日本で報告されたHEの16症例（1994年）のうち、13症例は4.1タンパク質が部分的に欠損しており、膜収縮性タンパク質のβ鎖の変異はまれでしたが、世界で報告された7症例のうち2症例は日本でした。
2.楕円赤血球形成のメカニズムHEが楕円赤血球を形成するメカニズムは不明です。正常な赤血球は、老化中に楕円細胞を形成できます。HE赤血球は、骨髄から血液循環に放出された後にのみ、卵形の有核赤血球および赤血球を形成できます。網状赤血球の形態は正常です。正常な赤血球は、毛細血管を通過するとき、またはせん断力を受けると楕円形になることもありますが、毛細血管または外力によって消失すると、正常な形態に戻ることができます。持続時間が長すぎる場合、変形した赤血球は正常な形状に戻ることができません。これは、赤血球が外力を受けると、膜骨格タンパク質が徐々に再結合し、細胞形態が変化する可能性があることを示唆していますが、HE患者の赤血球膜タンパク質が推定されます水平結合に欠陥があります。したがって、一定のせん断力の作用下で、膜骨格タンパク質は微小循環後に再結合して楕円形の細胞になりますが、外力は通常の除去後に回復できず、膜骨格の安定性が弱まります。 、確認されています：膜骨格タンパク質の異常に確実に関連しています 細胞は、外力によって容易に壊れ、したがって、より重篤な疾患を、そして状細胞は、細胞がより多くを破壊しました。
61家系の113家系のHE分析によれば、Lecomteらは、溶血の程度は膜収縮性タンパク質二量体の割合に関係していることを指摘している。どの程度が突然変異部位、および膜内の膜収縮タンパク質の含有量に依存します。膜の機械的脆性の増加は、四量体を形成しない二量体の含有量の増加に関連し、赤血球の変形能は膜収縮タンパク質の量に関連します。赤血球の形態との関係については、アルファ「I / 65」変異体が楕円赤血球の最大数を持っているようです。
HEの各タイプでは、ほとんどの楕円赤血球が脾臓で破壊され、肝臓と骨髄で小さな部分が破壊されます。これは、脾臓摘出術が溶血を減らすことができることを説明するかもしれません。
防止
遺伝性楕円赤血球増加症の予防
貧血がないか、軽度の貧血のみで、一般に治療は必要ありません。 溶血がひどい場合、脾臓を切断する遺伝性楕円赤血球増加症により、ヘモグロビンと網状赤血球がほぼ正常に回復する可能性があります。 しかし、脾臓摘出後、赤血球の異常な形状はより明白になりました。 一部の乳児および子供のHEは自分で緩和または緩和できるため、脾臓摘出は3歳以降に考慮されるべきであり、5歳後に脾臓を採取することが望ましいです。 無症候性または軽度の貧血は健康にほとんど影響を与えず、治療を必要としません。 より明らかな溶血性貧血がある場合は、脾臓摘出術を行う必要があります。 脾臓摘出後も卵形赤血球の特徴は残っていますが、溶血を停止または軽減でき、ヘモグロビンが正常に戻り、胆石症などの慢性慢性溶血による合併症を予防できます。
合併症
遺伝性楕円赤血球増加症の合併症 合併症溶血性貧血黄und脾臓胆石
溶血性溶血性貧血、黄und、脾腫は、慢性溶血性貧血の過程で胆石と純粋な赤血球再生不良性貧血によって合併する可能性があります。
症状
遺伝性楕円赤血球増加症の症状一般的な 症状赤血球増加症溶血性貧血赤血球奇形
HEの最も重要な特徴は、末梢血の楕円形の血液細胞が25％以上であるが、その臨床症状と血液学的変化はHEの種類によって大きく異なることです。臨床症状と分子病変の間には十分な相関がないため、臨床分類は、臨床成績と臨床検査に基づいてのみ実行できます。
通常の（または軽い）HEは、特にアフリカ人集団で最も一般的であり、主に遺伝性であり、ヘテロ接合キャリアは無症候性であり、貧血、脾腫はなく、網状赤血球はわずかに上昇しますが、まれに3％を超えます。末梢血プレートの楕円赤血球の増加、多くの場合40％以上、分子病変はほとんどが膜収縮タンパク質欠損であり、4.1タンパク質欠損が続き、血液型糖タンパク質C欠乏は非常に少なく、一般的なタイプのHEヘテロ接合体の10％から15％膜収縮タンパク質α「LELY」が継承されているため、明らかな溶血、楕円赤血球およびそれに対応して増加した破壊赤血球があり、ホモ接合型の一般的なHEは重病であり、次のタイプ（HPP）を示します。
遺伝性熱誘発性多型（HPP）はまれであり、劣性遺伝であり、膜収縮タンパク質自体は接続に重度の欠損があり、中程度から重度の溶血性貧血、目に見える壊れた赤血球、変形した赤血球、赤血球は熱に敏感です（45〜46°Cが壊れ、正常な赤血球は49°Cでなければなりません）、重度の膜収縮タンパク質も減少します。脾摘出術は減少できますが、貧血を完全に修正することはできません。
球状楕円赤血球増加症は、HSとHEの二重の特徴を持つまれな体細胞優性疾患であり、主にヨーロッパで見られ、軽度から中程度の貧血があり、円形の卵形細胞に見られ、血液にわずかに見られます。球状赤血球、浸透圧脆弱性の増加、溶血が起こる他のタイプのHEとは異なり、溶血はありますが、一般に血液膜には異常な細胞や赤血球の断片はありません。脾摘除は有効であり、一部の患者は膜収縮性タンパク質β鎖のC末端の不足によるものです。他の患者の分子病変は不明です。
東南アジアの楕円赤血球症は体細胞優性疾患であり、メラネシア、インドネシア、マレーシア、フィリピンなどの先住民の間で30％に達することがありますが、他の地域ではまれであり、この疾患はヘテロ接合性です（純粋接合体が生存できない血液細胞の形態学的特徴は、一部の赤血球が中心の光染色領域を2つに交差するrod状であるということです。この細胞の膜は特に硬く、これはゾーン3タンパク質（血漿の内側部分と膜の内側部分）の変化によるものです膜内の凝集によって引き起こされる9アミノ酸の不足）、プラスモディウムはこの硬い細胞に侵入することはできません。奇妙なのは、細胞の変形性が悪いが、軽度の溶血のみであり、一般的に貧血がないことです。
調べる
遺伝性楕円赤血球増加症の検査
1.赤血球の形態：末梢血の成熟赤血球の形状は、楕円形、楕円形、rod状、またはソーセージ状であり、細胞の縦径に対する横径の比は0.78未満であり、その数は25％を超えています。小さな球状の赤血球と小さな楕円形の細胞.HPPでは、多数の異常な細胞が見られます。口腔細胞HEでは、細胞の中心に硬い細胞膜があり、細胞の中心に棒状のセグメントがあり、正常な形態の網状赤血球と有核赤血球があります。
2.脆性試験：赤血球浸透圧脆弱性は、正常型HEではほとんど正常であり、回転楕円体HE、HPP、および重度HEの患者で増加します。増加の程度は、球状細胞と非定型細胞の比率に関連します。球状細胞HEは増加し、グルコースまたはATPの添加は部分的にしか補正されませんでした機械的せん断力の作用下で、一般的なHEおよびHPPの赤血球膜は破裂する傾向がありました（膜安定性が悪く、機械的脆弱性が増加しました）赤血球は安定しており、HEの各タイプの赤血球の変形能は低下します。
3.熱不安定性試験：49-50°Cで正常な赤血球破裂および膜収縮タンパク質変性、45-46°CでHPP赤血球が現れるが、熱不安定性試験は特異的ではない、膜収縮タンパク質αチェーンの欠陥によって引き起こされる他のHEは、陽性である場合もありますが、いくつかの典型的なHPPは陰性です。
4.赤血球膜タンパク質の分析、SDS-PAGEにより赤血球膜タンパク質を分析することにより、以下の異常が見られます。
14.1タンパク質欠乏または移行異常;
2膜収縮性タンパク質欠乏（主にHPPで見られる）;
3異常な分子量の膜タンパク質α鎖またはβ鎖、他の方法と組み合わせたSDS-PAGEは、膜タンパク質成分を定量的に分析できます。
5.膜収縮タンパク質の低イオン強度非変性ゲル電気泳動分析：赤血球膜骨格中の二量体および四量体膜収縮タンパク質の比率は、この方法で見つけることができます。正常なヒト、膜収縮タンパク質の90％〜95％はテトラマーは、HEではダイマーの含有量が増加します。
6.膜収縮性タンパク質のトリプシン加水分解フラグメントの分析：HE発現膜収縮性タンパク質は、トリプシン加水分解後の平面ゲル電気泳動により分析され、異常なサイズと移動速度の加水分解フラグメントが見つかりました。
7.分子生物学的手法：分子生物学的手法を使用して、変異を伴う膜タンパク質を直接検出できます。
診断
遺伝性楕円赤血球増加症の診断と診断
診断
臨床症状、赤血球の形態および家族調査によると、HEの大部分は明確に診断でき、HE末梢血の楕円形赤血球の大部分は25％を超え、一般的には60％から90％までであり、rod体細胞は10％を超えることがあります。楕円形の赤血球は一部の正常な人にも見られますが、その数はめったに15％を超えることはなく、一般に5％未満であり、rod体細胞はまれです。
鑑別診断
楕円赤血球は、鉄欠乏症、骨髄線維症、骨髄性貧血、骨髄異形成症候群、巨赤芽球性貧血、サラセミア、ピルビン酸キナーゼ欠乏症などの他の血液系疾患にも見られますが、楕円以外の上記疾患赤血球の外には、他の多くの特殊な形の細胞や臨床徴候がありますが、楕円形の赤血球の数によってHEや上記の病気を特定することは不可能です。
