deficiencia hereditaria de fibrinógeno
Introducción
Introducción a la deficiencia hereditaria de fibrinógeno La deficiencia hereditaria de fibrinógeno incluye fibrinogenemia e hipofibrinogenemia. La afibrinogenemia hereditaria es una enfermedad muy rara que se ha encontrado en unos 150 casos desde el primer informe de un caso en 1920. La hipofibrinogenemia hereditaria se informó por primera vez en 1935. Actualmente, se han informado unos 40 casos en la literatura. Sin embargo, muchas de las llamadas hipofibrinogenemias son en realidad fibrinogenemia anormal con fibrinógeno circulante reducido. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.0003% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: hemorragia intracraneal
Patógeno
Causa de la deficiencia hereditaria de fibrinógeno
(1) Causas de la enfermedad
Principalmente deficiencia autosómica recesiva o hereditaria de fibrinógeno dominante.
(dos) patogénesis
El fibrinógeno es una glucoproteína macromolecular que contiene 2964 aminoácidos con un peso molecular de 340,000. Un dímero simétrico compuesto de cadenas de polipéptidos A, B, 3 unidas por enlaces disulfuro intercadena, es decir, ACys28, Cys8 y Cys9. (Aa, B, ) 2, (A, B, ). Además, un enlace disulfuro compuesto de ACys36 en un monómero y otro monómero, CC65, también juega un papel clave en la formación de una molécula dímera.
Las cadenas de polipéptidos A, B 3 sintetizan sus proteínas precursoras (incluidos 19, 30, 26 péptidos señal) en el hígado mediante polirribosomas independientes, escisión de péptidos señal en el retículo endoplásmico rugoso, reacción hidrófoba y disulfuro Después de la formación del enlace y similares, se pliega, se ensambla en una molécula de dímero maduro y finalmente se glicosila, y se fosforila parcialmente y se secreta extracelularmente.
En la molécula de dímero de fibrinógeno maduro, la región central (región E) consiste en el extremo amino de seis cadenas de polipéptidos, formando un enlace disulfuro (DSK); las dos regiones periféricas (región D) están compuestas de cadenas B y El terminal carboxilo de la cadena está compuesto, y el extremo carboxilo de la cadena A se pliega para participar en la estructura de la región E. La región E y la región D están conectadas por una estructura con bandas (región de bobinas en espiral), y la región de bobinas en espiral está formada por cadenas A, B y 3. La estructura alfa-helicoidal consta de aproximadamente 110 residuos de aminoácidos, y el enlace disulfuro en ambos extremos de la región de la bobina en espiral es crítico para la formación de la estructura dimérica madura de la molécula de fibrinógeno.
En la vía común de la coagulación, la trombina primero corta el fibrinógeno, dos terminales amino de la cadena AA Argl6-Gly17 libera un par de péptido de fibrina A (FPA), formando monómero de fibrina I (FMI); re-craqueando el fibrinógeno 2 El terminal amino de la cadena B Arg14-Gly15 libera un par de péptido de fibrina B (FPB) para formar el monómero de fibrina II (FM2), en cuyo momento la estructura molecular del fibrinógeno cambia de (A, B, ) 2 ( , , ) 2, exponiendo el sitio de polimerización del monómero de fibrina, formando un monómero de fibrina soluble inestable (SFM) a través del enlace no covalente de la región ED, la región DD y el borde del borde, en la activación Bajo la acción del factor de coagulación XIII (FXIIIa) y Ca2, los monómeros de fibrina (SFM) se entrecruzan entre sí para formar fibrina soluble estable, y la formación de sangre está rodeada por él para formar un trombo hemostático firme.
El fibrinógeno también tiene un sitio que se une a la glucoproteína GPIIb-IIIa de la membrana plaquetaria, mediando así la agregación plaquetaria y funciona sinérgicamente como un efecto hemostático.
Las cadenas de polipéptidos de fibrinógeno A, B, 3 están codificadas por tres genes independientes FGA, FGB, FGG, respectivamente, concentrados en la región de 4q28 ~ 4q31 aproximadamente 50 kb, y el orden de los tres genes de 5 'a 3' es Los genes FGG, FGA, FGB y FGA tienen una longitud de 5,4 kb. En condiciones fisiológicas, se pueden generar dos transcripciones diferentes debido al empalme diferente en el extremo 3 ': el 98% al 99% de la población se divide en 5 exones, y 1 % ~ 2% puede producir transcripciones E de 6 exones. El gen FGB tiene una longitud de 8,2 kb, con 8 exones y está organizado en orden inverso. El gen FGG tiene una longitud de 8,4 kb y tiene 10 exones.
Cuando el fibrinógeno es reducido y disfuncional, los genes de fibrinógeno están presentes, pero la síntesis de fibrinógeno, la secreción o el tratamiento intracelular del producto final son anormales, cuando el fibrinógeno recién sintetizado normalmente no se secreta. La retención en el retículo endoplásmico rugoso de los hepatocitos puede provocar enfermedad hepática.
La exclusión del gen de la cadena A del ratón en experimentos con animales puede dar como resultado la eliminación de las tres cadenas de fibrinógeno. No hay anormalidad obvia en el desarrollo embrionario de los ratones knockout, pero hay 1/3 de los ratones al nacer. Se produjo un sangrado significativo. El sitio principal de sangrado incluía la cavidad abdominal, la piel y la cavidad articular. Debido a que el sangrado se produjo al nacer, puede controlarse. Por lo tanto, aunque hay sangrado repetido, la mayoría de los ratones pueden vivir hasta la edad adulta, pero las hembras son pequeñas. La rata no pudo realizar un embarazo normal.
En la hipofibrinogenemia verdadera, los dos alelos de fibrinógeno del paciente son normales, en contraste, los dos genes sin fibrinogenemia son heterocigotos, uno normal y el otro. Las anormalidades, ya sea fibrinogenemia o hipofibrinogenemia, sistema de fibrinólisis y otras vías de coagulación son completamente normales, no debe haber activación en el cuerpo para activar el mecanismo de coagulación de la sangre, consumo de fibrinógeno o degradación Además, los tres genes independientes , y contenidos en el gen de fibrinógeno ubicado en el cromosoma 4 están presentes en pacientes sin fibrinogenemia, lo que conduce al mecanismo molecular de la ausencia de fibrinógeno. No está del todo claro que la fibrinogenemia sea una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, y muchos casos son causados por parientes cercanos.
La mutación genética más común que conduce a la fibrinogenemia es la mutación de empalme del gen FGA IVS4 + 1G> T, es decir, la primera base G del gen FGA intrón 4 se reemplaza por T, cambiando así el intrón 4 La secuencia conservada de la unión de empalme 5 'afecta su unión a U1snRNP, lo que finalmente conduce a un empalme anormal del gen FGA. El Instituto de Hematología de Shanghai, Hospital Shanghai Ruijin encontró una familia de afibrinemia hereditaria, el gen FgFGA de la familia paterna. En la unión del subintrón 3, se elimina AGTA o GTAA, y faltan los otros miembros de la familia materna. El resultado es un heterocigoto complejo de estas dos mutaciones.
La relación entre el genotipo y el fenotipo de libre de fibrinógeno no es segura. Generalmente, cuanto más se trunca el gen de fibrinógeno, menor es el nivel de fibrinógeno, lo que resulta en fibrinogenemia baja o nula, pero lo mismo Los genotipos también pueden producir diferentes fenotipos.En general, en algunos pacientes con fibrinogenemia, aunque algunas pruebas de detección, como APTT, tienen un tiempo de sangrado anormal obvio, las manifestaciones clínicas de sangrado no son graves. Este fenómeno es consistente con el fenómeno observado en ratones con fibrinogen knockout, pero no hay un aumento significativo en la probabilidad de aborto espontáneo en mujeres embarazadas sin fibrinogenemia en la clínica, e incluso trombosis en algunos pacientes. El mecanismo puede estar relacionado con la agregación anormal de plaquetas intravasculares.
Prevención
Prevención hereditaria de la deficiencia de fibrinógeno
1. La ruptura placentaria y la hemorragia posparto también se pueden observar en estas mujeres. Si no se administra un tratamiento alternativo, la mayoría de las mujeres sin fibrinogenemia tendrán un parto prematuro, y algunas pueden ser en el primer trimestre (los primeros 3). El aborto ocurre en el mes, y la suplementación con fibrinógeno puede tener cierto efecto preventivo.
2. La heparina puede usarse para prevenir la aparición de coágulos sanguíneos.
Complicación
Complicaciones hereditarias por deficiencia de fibrinógeno Complicaciones hemorragia intracraneal ruptura
La principal causa de muerte es la hemorragia intracraneal concurrente en bebés y niños pequeños, la hemorragia puede ocurrir en cualquier parte del niño, a veces el sangrado es mortal y los pacientes con fibrinogenemia hereditaria tienen riesgo de ruptura espontánea del bazo. .
Síntoma
Síntomas hereditarios de deficiencia de fibrinógeno Síntomas comunes Trastorno de la función del factor de coagulación Coagulopatía hemorragia interna
Aunque la sangre de los pacientes sin fibrinogenemia normalmente no se coagula, rara vez se produce sangrado, y puede ocurrir un sangrado fatal en pacientes con fibrinogenemia reducida, pero en muchos casos, Es mucho más ligero que la hemofilia y no se diagnostica fibrinogenemia en la infancia debido a sangrado en la raíz del cordón umbilical. Las manifestaciones clínicas incluyen sangrado gastrointestinal y sangrado de la mucosa, como sangrado menstrual excesivo.
Aunque el 20% de los pacientes con fibrinogenemia han tenido hemorragias articulares, la gravedad y las consecuencias no son tan buenas como las de los pacientes con hemofilia.La probabilidad de desarrollar enfermedad trombótica en pacientes que reciben terapia de reemplazo de fibrinógeno es mayor que la de las personas normales. El mecanismo aún no está claro. A menos que los niveles de fibrinógeno sean inferiores a 50 mg / dl, los pacientes con hipofibrinogenemia generalmente no desarrollan sangre espontánea. Estos pacientes pueden ser pacientes con fibrinogenemia anormal baja. .
Examinar
Examen de la deficiencia hereditaria de fibrinógeno
1. El tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el tiempo de coagulación se prolongan, y las anormalidades en estas pruebas pueden corregirse mediante la adición de plasma normal.
2. La detección específica del antígeno de fibrinógeno circulante en plasma es un examen específico de fibrinógeno libre.
3. La ausencia de fibrinógeno en las plaquetas también es una prueba específica de fibrinógeno libre.
4. Sangre periférica En la mayoría de los casos, el número de plaquetas no será inferior a 100 × 109 / L, glóbulos blancos, glóbulos rojos, la hemoglobina es normal.
5. Mala agregación plaquetaria.
6. El tiempo de sangrado es prolongado.
Los pacientes con fibrinogenemia con hipersensibilidad a la piel no desarrollan induración porque sus reacciones posteriores requieren la acumulación de fibrinógeno subcutáneo, por lo que solo muestran eritema cutáneo bajo la acción de alérgenos, en realidad. En pacientes con fibrinógeno bajo, los niveles plasmáticos de fibrinógeno son aproximadamente la mitad de lo normal, pero se pueden observar niveles de expresión más bajos en algunos pacientes.
Diagnóstico
Diagnóstico e identificación de la deficiencia hereditaria de fibrinógeno.
Diagnóstico
Basado en una historia familiar positiva, el rendimiento clínico se puede diagnosticar junto con pruebas de laboratorio.
Diagnóstico diferencial
La deficiencia hereditaria de fibrinógeno debe identificarse cuidadosamente con la deficiencia adquirida de fibrinógeno, que es más común en la enfermedad hepática o en la coagulación intravascular diseminada (CID), porque la asparaginasa puede bloquear la síntesis hepática de fibrinógeno, por lo que El fibrinógeno puede reducirse después de la aplicación de asparaginasa, y los pacientes con anemia aplásica también son propensos a la hipofibrinogenemia en pacientes que reciben globulina antitimocítica (ATG) y glucocorticoides.
