Deficiencia hereditaria del factor XI
Introducción
Introducción a la deficiencia hereditaria del factor de coagulación XI La deficiencia hereditaria del factor XI es autosómica recesiva, y la reducción de FXI puede causar sangrado, pero la gravedad del sangrado no es completamente proporcional a los niveles de FXI. La deficiencia hereditaria del factor de coagulación XI se describió por primera vez a principios de la década de 1950 por Rosenthal et al. Los casos deficientes del factor de coagulación hereditario XI (FXI). Ya que la hemofilia A y la hemofilia B se acaban de mencionar en breve, Rosenthal nombró el caso donde encontró hemofilia C. Sin embargo, la enfermedad ahora se ha denominado oficialmente "deficiencia del factor de coagulación XI". Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.0002% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: edema, atrofia muscular.
Patógeno
Etiología hereditaria por deficiencia del factor XI
(1) Causas de la enfermedad
Herencia autosómica recesiva, falta de factor XI.
(dos) patogénesis
El factor de coagulación XI (anteriormente conocido como "precursor de tromboplastina en plasma"), que consiste en homodímeros, tiene un peso molecular de 12,500 a 16,000, se sintetiza en el hígado, pero no depende de la vitamina K, FXI y el rejuvenecimiento de alto peso molecular (HMWK), una enzima liberadora de piel (PK) y FXI juntas forman un denominado factor de contacto.
El gen que codifica FXI se encuentra en el brazo largo del cromosoma 4 (4q35), que tiene 23 kb de longitud y contiene 15 exones y 14 intrones (A a N). El exón 1 está codificado como una región no traducida 5 '. El exón 2 está codificado como un péptido señal de 18 aminoácidos, y el exón 3 al exón 10 codifica un dominio esférico formado por cuatro repeticiones en tándem de 90 o 91 aminoácidos de la proteína madura en el extremo amino ( Dominio de Apple), en el que cada 2 exones codifican una repetición secuencial, cada uno de los cuales tiene seis sarcosinas conservadas (Cys) codificadas, y los intrones entre ellos están en los cuatro secuenciales Las posiciones en la repetición son básicamente las mismas.
El FXI maduro en el ciclo es un homodímero compuesto por dos subunidades. Los dos monómeros están conectados por enlaces disulfuro. Cada cadena de polipéptidos de la subunidad FXI contiene 607 aminoácidos. Por lo tanto, cada dímero FXI El CCP contiene 1214 aminoácidos. FXI se divide catalíticamente en FXI activado (FXIa) en Arg369 a Ile370. FXIa se compone de dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas. La cadena pesada se deriva parcialmente del extremo amino del zimógeno y se une a HMWK. Relacionado con el FXI dependiente de calcio, la porción de la cadena ligera es un sitio enzimáticamente activo, homólogo a la familia de la serina proteasa (tripsina) y cuatro dominios esféricos repetitivos en la cadena del polipéptido FXI, de los cuales el primer dominio globular es En términos de unión de HMWK, el segundo dominio globular está involucrado en la formación de dímeros FXI, y el cuarto dominio globular está involucrado en la unión de FXI.
El centro activo de la enzima contiene un dominio de serina proteasa. FXI tiene una gran homología estructural con otras serina proteasas, como la fibrina. La secuencia de aminoácidos de FXI es altamente homóloga al zimógeno liberador de plasma en plasma. (58% idéntico), pero las dos funciones son bastante diferentes.
En circulación, FXI es un complejo que está asociado de manera no covalente con un agonista de alto peso molecular, que también está asociado con un zimógeno liberador de la piel. Después del contacto con una superficie cargada negativamente, FXIa corta FXI cada uno. El sitio de activación en la cadena activa FXI, y la cadena ligera de FXIa contiene los grupos necesarios para el grupo catalítico. Sin embargo, la cadena pesada es esencial para los agonistas de alto peso molecular y su substrato FIX, y FXIa está presente en los iones de calcio. En el caso de FIX activado, el modelo de ratón knockout FXI, los ratones pueden desarrollarse normalmente sin una tendencia a erupcionar la sangre espontáneamente.
Desde que Asakai R et al.reportaron por primera vez tres mutaciones genéticas (tipo I, tipo II, tipo III) sin factor hereditario XI en judíos Ashkenazi en 1989, se ha encontrado que al menos 35 especies están asociadas con la deficiencia hereditaria del factor XI de coagulación. Las mutaciones genéticas, 19 de las cuales son mutaciones sin sentido causadas por mutaciones puntuales, otras son mutaciones sin sentido (5 especies), inserciones o deleciones de bases o fragmentos de ácido nucleico (5 especies), y los sitios de escisión anormales conducen a la escisión anormal de ARNm ( 6 tipos).
En algunas razas, algunas mutaciones genéticas tienen una mayor frecuencia de aparición. Las mutaciones tipo I, tipo II, tipo III y tipo IV son los principales mecanismos moleculares de la deficiencia hereditaria del factor XI en los judíos Ashkenazi, y las mutaciones tipo II y tipo III explican 49% a 52% y 36% a 47% de todas las mutaciones, la frecuencia de alelos de mutaciones tipo II en 531 judíos Ashkenazi fue 0.0217, y la frecuencia de alelos de mutaciones tipo III fue 0.0254, lo cual ocurrió severamente en judíos Ashkenazi. La probabilidad de deficiencia de factor XI fue de 0.22%, y Cys38Arg representó una gran proporción (8/12) en pacientes con deficiencia hereditaria de factor XI en Vascos, Francia. La frecuencia de este alelo en la población vasca fue de 0.005, pero No se observaron fenómenos similares en otras razas.
Por lo general, la deficiencia del factor XI es causada por una disminución en la cantidad de síntesis de FXI. Solo unos pocos casos son causados por una función anormal de FXI. En el factor de contacto, solo el factor XI es deficiente, se produce una tendencia a la hemorragia y puede haber otra regulación de la hemostasia. Los factores, por lo tanto, los niveles de FXI no son completamente consistentes con el rendimiento clínico del sangrado, pero los pacientes con niveles más bajos de FXI pueden ser más propensos a sangrar, especialmente en áreas con alta actividad fibrinolítica, como la cavidad oral, el sistema urinario, etc. Posteriormente, es más probable que ocurra sangrado. El uso de aspirina también es la causa del sangrado en algunos pacientes. Otros mecanismos que activan FXI, como los complejos FVIIa / TF, pueden compensar los efectos de la deficiencia de factor XI en el mecanismo de coagulación y la presencia de FXI en las plaquetas. Las moléculas pueden ser otro posible mecanismo de compensación. Tales análogos de FXI pueden existir incluso en pacientes con deficiencia completa de FXI en ciertos plasmas. En la actualidad, no es posible especular qué pacientes con deficiencia de factor XI tienen más probabilidades de desarrollar hemorragias. Shanghai Ruijin Hospital El Instituto de Hematología de Shanghai aplicó APTT, FXI: C y FXI: Ag Para diagnosticar una familia de deficiencia hereditaria del factor XI, la amplificación por PCR de todos los exones y secuencias de intrones flanqueantes del gen FXI, y la secuenciación del ADN, el resultado es un tipo híbrido heterocigoto y la segunda generación de su familia Tipo heterocigoto con mutación única, pero sin síntomas clínicos. El gen FXI exón 7 y exón 11 codifican 228 y 383 bases de aminoácidos. Mutación TGG TGA (Trp228stop) y TGG TAG (Trp383stop).
Prevención
Prevención de deficiencia hereditaria del factor de coagulación XI
Establecer asesoramiento genético, examen premarital estricto, fortalecer el diagnóstico prenatal y reducir el nacimiento de niños.
Complicación
Complicaciones hereditarias por deficiencia del factor XI Complicaciones, edema, atrofia muscular.
La enfermedad es principalmente hemorragia. El hematoma de tejido profundo puede comprimir los vasos sanguíneos cercanos para causar necrosis tisular. El nervio de compresión puede causar dolor en las extremidades o local, entumecimiento y atrofia muscular. La compresión de los vasos sanguíneos puede causar necrosis isquémica o congestión y edema del sitio de suministro de sangre correspondiente. El sangrado en la parte inferior de la boca, la pared faríngea posterior, la garganta y el cuello pueden causar dificultad para respirar o incluso asfixia. Los pacientes pueden ser incapaces de absorber completamente la sangre debido a la hemorragia repetida de la cavidad articular, lo que resulta en inflamación crónica, engrosamiento sinovial, fibrosis, degeneración y necrosis del cartílago, eventualmente rigidez articular, deformidad, atrofia muscular periférica, lo que resulta en actividades normales limitadas.
Síntoma
Síntomas de deficiencia hereditaria del factor de coagulación XI Síntomas comunes Coagulopatía equimosis de la piel después de la extracción del diente sangrado más que hemorragia nasal hemorragia posparto hematuria deficiencia congénita del factor X
El sangrado causado por la deficiencia del factor XI es muy leve, la equimosis subcutánea, hemorragias nasales, sangre menstrual excesiva, hematuria, hemorragia posparto y hemorragia posparto son las más comunes. El sangrado articular y la hemorragia intramuscular son muy raros. Vale la pena señalar que la actividad FXI reduce la gravedad de la hemorragia. No es completamente relevante, algunos pacientes con FXI reducido no sufrirán coagulopatía cuando se sometan a cirugía, pero algunos pacientes pueden tener sangrado postoperatorio grave, que requiere una gran cantidad de tratamientos alternativos, si un paciente no tiene sangrado excesivo durante la cirugía posterior Fenómeno, luego la coagulopatía puede no ocurrir cuando se somete a cirugía nuevamente. Un estudio de hemorragia clínica en pacientes con deficiencia de factor XI en la población iraní encontró que FXI era menos de 1% a 5% y FXI era menos de 6% a 30%. No hubo diferencias significativas en la tasa de hemorragias graves, como hemorragia muscular o hemorragia articular (alrededor del 25%). La hemorragia más común en la deficiencia de factor XI fue la hemorragia oral y postoperatoria, y aproximadamente el 50% de los pacientes tuvieron hemorragia. El mecanismo de la deficiencia de factor XI en pacientes con actividad FXI y manifestaciones clínicas aún no está claro, y las posibles soluciones son El método para detectar la actividad FXI basado en el ensayo APTT in vitro no refleja la verdadera función de hemostasia FXI in vivo. Se presume que si el FXI y el cultivo intercalado de plaquetas (experimentos APTT no revelan este proceso fisiológico) se ve afectado es la deficiencia determinante del factor XI. Un factor importante en la gravedad de la hemorragia clínica en pacientes.
Examinar
Examen de la deficiencia hereditaria del factor de coagulación XI
1. El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) es prolongado, mientras que el tiempo de protrombina (PT) es normal, y el APTT prolongado puede corregirse para la fracción plasmática de adsorción de sal de estroncio o aluminio.
2. El diagnóstico de la deficiencia del factor XI requiere la detección de los niveles de actividad FXI (FXI: C) y antígeno (FXI: Ag). La congelación y descongelación pueden activar los factores de contacto y acortar significativamente la deficiencia de APTT del factor XI. Por lo tanto, al realizar pruebas relacionadas, se debe tomar. El plasma fresco recogido en tubos de ensayo de plástico se utiliza como muestra.El rango de referencia de FXI es del 72% al 130%, el nivel de FXI de los homocigotos es inferior al 1% al 15%, y el nivel de FXI heterocigoto está entre el 20% y el 70%. Según el nivel plasmático de FXI: C, se divide en deficiencia severa (0% a 20% del nivel normal) y deficiencia parcial (30% a 70% del nivel normal). La detección de FXI varía mucho entre los laboratorios. Por lo tanto, hay dudas. Los casos deben ser probados repetidamente.
Diagnóstico
Diagnóstico e identificación del factor de coagulación hereditario XI
El diagnóstico se basa en síntomas clínicos de sangrado, tipo genético y pruebas de laboratorio, y el análisis FXI: C o el análisis de tromboplastina Biggs pueden determinar el diagnóstico.
La deficiencia del factor XI debe diferenciarse de otras enfermedades normales hemorrágicas leves prolongadas por TP, APTT. La detección específica de FXI puede diagnosticarse claramente. El anticoagulante lúpico también puede tener PT normal, prolongación de ATTT y deficiencia de factor XI. Después de mezclar el plasma normal y el plasma a analizar, la prolongación de la APTT anterior no puede corregirse, la última puede volver a la normalidad y también se han informado casos de deficiencia del factor XI causada por autoanticuerpos. Puede producirse un sangrado grave en pacientes con anticuerpos FXI. .
