巨人症と先端巨大症
はじめに
巨人症と先端巨大症の紹介 体内での成長ホルモンの持続的な過剰分泌は、軟部組織、骨および内臓の肥大、ならびに内分泌および代謝障害を引き起こします. 思春期前に発生し、骨端が融合していないものは巨人症です.先端巨大症）。 巨人症の患者はしばしば先端巨人症を発症します。 この病気は珍しいものではなく、男性と女性の比率は約 1.5:1 です。 発症年齢は31～40歳群が最も多く、次いで21～30歳群、41～50歳群と続いた。 外国の文献によると、身長が 2.0 メートルを超える成人男性と 1.85 メートルを超える女性は巨人症と呼ばれます。 ただし、一部の地域には少数民族が存在し、身長が 1.9 ～ 2.0 メートルと一般人よりも背が高い家族像もありますが、そのような人は巨人症ではありません。 巨人症が家族性であることはめったになく、その両親と兄弟は一般的に正常な身長です。 基本知識 罹患率: 0.0006% 感受性の高い群衆：31～40歳のグループが最も多い 感染経路：伝染しない 合併症：手根管症候群、浮腫、骨粗鬆症、冠動脈疾患、心筋梗塞、心不全、糖尿病、高プロラクチン血症
病原体
巨人症と先端巨大症の原因
(1) 病気の原因
内分泌系では、甲状腺、副腎および副甲状腺の早期過形成および腺腫、生殖腺の早期過形成、それに続く萎縮、後期段階の甲状腺および副腎萎縮、胸腺、内臓中枢、肝臓の持続的な肥大、膵臓、胃、肺、脾臓などは巨大で、腸の成長、リンパ組織の過形成です。
次の特徴を伴う骨格系の明らかな病変: 巨人症における長骨の成長と肥厚、先端巨大症における長骨の骨端の拡大、外骨腫、頭蓋骨と副鼻腔の両方の拡大、および巨人症患者における全身性肥大。先端巨大症、頭蓋骨が肥厚し、頬骨および後頭竜骨が肥厚および肥大し、下顎骨が前方および下方に著しく伸長し、脊椎の骨軟骨過形成、骨膜骨化、骨粗鬆症、椎骨のくさび形変形を引き起こし、前腰椎 後弯は、胸椎が後弯から突出し、指（つま先）の先端が肥厚して肥大した状態です。
(2) 病因
先端巨大症と巨人症はほとんどすべて下垂体腺腫に続発するものですが、GH腫瘍が下垂体自体の原発性変化なのか、それともGHRHによって分泌される視床下部の機能障害に続発するものなのか、その病因は完全には明らかではありません.しかし、ほとんどの証拠は、腺腫の外側の下垂体組織の病理学的過形成がないという理由で、ほとんどの先端巨大症および巨人症が原発性下垂体病変であることを支持している; GH 腫瘍患者の血液中の GHRH が減少している; GH 分泌睡眠なしのピークと GH レベルはグルコース負荷によって阻害されない; ストレスの多い刺激に対する GH 分泌反応がない; 下垂体 GH 腫瘍はさまざまな程度の機能的自律性を示し、グアノシンヌクレオシドは最近 GH 腫瘍の 40% で発見された. GHの自律分泌と細胞増殖につながる点突然変異. GH腫瘍の切除が成功した後、GH動態は正常に戻る. 疑わしい視床下部異常は、以下に基づいてGH腫瘍を引き起こす: 通常の状況下では, ドーパミンとその増強剤 (ブロモクリプチン、アポモルヒネなど) は GH 分泌を刺激しますが、GH 腫瘍患者の 70% から 80% で、これらの薬は GH 分泌を阻害し、中枢性欠損症を示唆していますが、GHRH 分泌の増加による先端巨大症または巨人症がまれであるかどうかは不明です。それは中枢性欠損症であるか、GH のオートクリン分泌の結果であるか、膵島細胞腫瘍、肺燕麦細胞癌、甲状腺髄様癌、視床下部神経節細胞腫瘍などであり、それらは GHRH を分泌する可能性が最も高く、いくつかはまた同時にGHを分泌します。
下垂体成長ホルモン腺腫には大きな個人差があります. 異なる患者では, 腫瘍の体積と細胞の病理学的特徴が大きく異なる場合があります. 一部の腺腫は、成長ホルモンの分泌に加えて、他の下垂体ホルモンも分泌する場合があります. ほとんどの場合,下垂体腺腫は、起源が単クローン性ですが、まれに、起源が互いに独立している成長ホルモン腺腫が存在する場合があります。
先端巨大症の患者は、一般に、より長い経過をたどります. ほとんどの下垂体腺腫は、診断された時点で直径が 10 mm を超えており、腫瘍患者の約 1/3 で、周囲の鞍への上方および/または外側への拡大がみられる場合があります. 約 1 /3 は微小腺腫であり、下垂体腫瘍の 30% から 40% が浸潤し、周囲の組織、特に硬膜および骨に局所的または拡散的に増殖します. 成長ホルモン腺腫のうち、約 60% はオンコサイト性腺腫、他の色素嫌悪性腫瘍であり、電子顕微鏡検査によると、腺腫細胞は異なる数の分泌顆粒を持っている可能性があり、その数は細胞内ホルモンの合成と放出の間の動的なバランスを反映しています.これらの腺腫の分泌顆粒は密または疎である可能性があります.異所性成長ホルモン放出ホルモン腫瘍による先端巨大症では、下垂体成長ホルモン細胞の過形成がみられることが多く、腺腫形成の報告もある。
先端巨大症患者の下垂体腺腫は、主に成長ホルモンを分泌しますが、同時に他の下垂体ホルモンも分泌する可能性があり、その結果、2 つ以上の下垂体ホルモンの過剰分泌が現れます。成長ホルモンのみを分泌し、これらの腺腫細胞の細胞質にある成長ホルモン分泌顆粒は、密集していたり疎であったりします。
研究によると、分泌顆粒が密集した腫瘍はゆっくりと成長し、明らかな臨床症状がないことが多いのに対し、分泌顆粒が疎な腫瘍は急速に発達し、浸潤性であることが多い.免疫組織化学的方法を使用すると、成長ホルモン腺腫細胞の間にプロラクチン分泌を含む細胞が見られ、一部の腺腫は単一の腫瘍細胞の形をしています.同じ種類の細胞で構成されていますが、成長ホルモンとプロラクチンの両方を分泌することができます.腺腫は、成長ホルモン分泌細胞とプロラクチン分泌細胞の共通の前駆細胞から発生する好酸球性幹細胞に由来します。このタイプの腺腫は、細胞分化の程度が低く、腫瘍の増殖が速く、ほとんどが浸潤性ですが、臨床的には先端巨大症の徴候はしばしば明白ではありません。
通常の状態では、成長ホルモンは成人の下垂体から分泌され、そのホルモン放出は拍動性であり、さまざまな神経内分泌因子によって調節されます. 年齢、性別、睡眠、栄養などもその分泌に影響を与える可能性があります. 空腹時成長ホルモン食物摂取後、成長ホルモンの放出も睡眠中に増加し、成長ホルモンの分泌は二重に調節されます. 正常な場合、正常な人が合成するIGF-Iは主に成長ホルモンの分泌に依存し、成長ホルモンと IGF-I は、視床下部と下垂体のレベルに対する負のフィードバックを通じて、成長ホルモンの分泌を抑制します。
下垂体成長ホルモン腺腫はまた、概日リズムの喪失として現れる成長ホルモン分泌のリズムの変化を有する. 血液中の成長ホルモンのレベルは、一日のいつでも測定することができる. ほとんどの患者における成長ホルモンのピーク午前4時、トラフ値は午後16時、一部の患者は1日に複数の分泌ピークを経験し、治療後、成長ホルモンの分泌リズムを回復することができます。
インスリン様成長因子II（IGF-II）が様々な腫瘍の細胞増殖に関与していることが報告されており、紅葉山らはin situハイブリダイゼーション法を用いて下垂体にIGF-IIのmRNAが大量に存在することを見出した腺腫, IGF-II が下垂体にあることを示します. 腺腫では高い発現があり、腺腫の形成に関連している可能性があることを示唆しています.
防止
巨人症と先端巨大症の予防
現在、この病気には有効な予防策がなく、早期発見・早期診断が予防・治療の鍵を握っています。
合併症
巨人症および先端巨大症の合併症 合併症 手根管症候群 浮腫 骨粗鬆症 冠状動脈性心疾患 心筋梗塞 心不全 糖尿病 高プロラクチン血症
1.一部の患者は、軟部組織の過形成により正中神経を圧迫し、手根管症候群につながる可能性があります.手根管で正中神経が圧迫されると、正中神経の分布領域に感覚障害が生じ、浮腫が生じます.指、皮膚の緊張、輝きと母指球の収縮などの症状。
2. 先端巨大症の患者は、骨粗鬆症を伴うことが多く、骨病変をさらに悪化させます. 過剰な成長ホルモンとIGF-Iの作用により、カルシウムの腸管吸収が増加しますが、尿中のカルシウムの損失も増加します. 患者は.まだカルシウムバランスが負の状態にあると、骨芽細胞と破骨細胞の活動が増加し、骨代謝回転のレベルが増加し、コラーゲンの変換を反映する血清コラーゲン架橋と、骨芽細胞の活動を反映する血清オステオカルシンレベルが増加し、腰椎脊椎 小柱骨ミネラル密度が低下し、血清副甲状腺ホルモン、ビタミン D、および血清カルシウム濃度は一般的に正常のままでしたが、ビタミン D 濃度の上昇も報告されています。
3. 患者はまた、インスリン抵抗性、脂質異常症、および成長ホルモンとIGF-Iによって刺激される動脈平滑筋細胞の増殖に関連している可能性がある未知の理由で冠状動脈性心臓病になりやすい. したがって、先端巨大症の患者は心臓病を発症する.加齢とともに、機能不全のリスクも徐々に増加します。
血糖値と血中脂質に対する成長ホルモンの特別な影響により、先端巨大症の患者はしばしば早期にアテローム性動脈硬化症を発症し、病気の経過が長い患者は不整脈を発症する可能性があり、心筋梗塞や心不全などの深刻な心血管合併症を発症する可能性さえあります.
4. 睡眠時無呼吸は、先端巨大症患者によく見られる症状です. 約 20% が中枢性原因に起因する可能性があると報告されています. 肥大型舌脱出症で気道に突出することもあります. 睡眠中の無呼吸は夜間の低酸素症を悪化させる可能性があります.時間の経過とともに心筋の低酸素症につながる可能性があり、深刻な不整脈が発生することさえあります.
5. 文献報告によると、先端巨大症の患者の約 40% が耐糖能障害を発症する可能性があり、一部の患者は糖尿病を発症する可能性があります. 糖尿病は、腫瘍切除後に迅速に制御でき、異常な耐糖能の状態を緩和または修正することができます. 患者重度の肥大、高齢、および病気の期間が長い人は、糖尿病を発症する可能性が高くなります。
6. 先端巨大症のかなりの数の患者が同時に高プロラクチン血症を持っています. その理由は、下垂体腫瘍細胞が成長ホルモンとプロラクチンを同時に分泌するためかもしれません.下垂体. それは下垂体からのプロラクチンの分泌に関する視床下部の正常な調節に影響を与え, プロラクチンの過剰分泌をもたらす. つまり, 先端巨大症患者の性的機能不全の理由は、高プロラクチン血症の一部の患者に関連している可能性があります.一方では高プロラクチン血症. 側面は、正常な下垂体ゴナドトロピン分泌細胞の下垂体腫瘍による圧迫にも起因する可能性があります.
7. 筋力低下と神経障害による足の障害も、巨人症の最も一般的な合併症です。
症状
巨人症と先端巨大症の症状 一般的な症状
先端巨大症は経過が長く比較的潜行性に発症する疾患であり、多くの患者は初期に疲労、発汗、頭痛、顔面荒れ、手足の肥大、皮膚の肥厚などの外観上の変化を呈するが、通常は注意を引くことはない.これらの症状の出現から診断までの期間は 6 ～ 7 年にも及び、患者は手根管症候群や視野欠損がある場合にのみ、成長ホルモンの過剰分泌や下垂体占拠性病変を考慮して診断を受けることがよくあります。画像技術の発達により、下垂体腫瘍の検出率が高まっています.患者は、頭痛や交通事故などの事故、または下垂体腫瘍とは関係のない他の病気のために、頭部画像検査中に偶然に下垂体腫瘍を発見することがよくあります.文献もこのようにして発見された下垂体腫瘍を「偶発腫」と呼びます. 先端巨大症は、早期に診断することで治療効果が大幅に向上します. したがって、先端巨大症の初期症状に対して高度の警戒を維持することが非常に重要です. はい、先端巨大症は影響を与える可能性があります.あらゆる年齢の患者. その中で, 20 から 50 歳は先端巨大症の最も一般的な期間です. 成長ホルモンの過剰な分泌が小児期に始まる場合, 診断時に巨大な下垂体腫瘍として現れることがよくあります. さらに, これらの子供たちは、ゴナドトロピンの不足によって複雑化することが多く、思春期の遅れにつながり、過剰な成長ホルモン分泌と低ゴナドトロピンによって引き起こされる性腺機能低下症は、最終的に巨人症につながる可能性があります。
1.先端巨大症（成人）
（1）外観の変化：末端肥大の患者は典型的な顔をしており、全身、特に顔の皮膚が厚く厚く、頭皮のしわ、皮脂腺の肥大、分泌の増加、患者の皮膚が油っぽくなり、汗をかく腺の肥大、発汗の増加、頭蓋骨の変形、頭蓋骨の伸び、下顎骨の突出、下顎前歯がしばしば上顎前歯の前に位置する、咬合のずれ、歯間スペースの拡大、額と乳様突起の突出、前頭皮膚とまぶたの肥厚、頭皮のたるみ、大きな鼻、唇は肥大している.さらに、舌が肥大し、声帯も肥厚して成長し、発音が荒くなり、喉の組織が増殖し、患者がスムーズに呼吸できなくなり、いびきや無呼吸を引き起こす可能性があります.睡眠の質が低下し、日中に眠気を催しやすくなる. 病変時間が長くなるにつれて徐々に症状が悪化し、患者の手足が大きくなった. （図1参照） 手根管症候群：正中神経が手根管で圧迫されると、正中神経の分布域に感覚障害、指の浮腫、皮膚の緊張、輝き、および母指球の収縮. 一部の女性患者には、多毛症、腋窩および首の表皮肥厚症が現れる場合があります.
(2) 骨・関節系：成人では骨端成長板が閉じているため、骨の成長の位置や方向が小児とは異なり、主に皮質骨の肥厚として現れ、過剰な骨過形成が主な特徴です。先端巨大症：患者の頭蓋肥大、表面の凹凸、前頭骨の肥大、前頭洞の肥大、眉弓の隆起、頬骨の突出、後頭結節が明らか、下顎骨も肥大、前方および下方に突出、指とつま先の端がきのこ状を示す変化、後者はX線フィルムで特徴的であり、椎体が広がって厚くなり、頸椎と腰椎の椎間板も厚くなり、胸部の椎間板の前端が薄くなり、猫背のような体型になります. 神経を圧迫し、腰痛を引き起こす可能性があります. 先端巨大症の悪化に伴い、異常な骨過形成が増加し続け、軟骨および骨棘様過形成が変形性関節症および変形性関節症につながり、関節疾患は先端巨大症の顕著な症状である.先端巨大症患者の関節病変のほとんどは変性疾患であり、その形成のメカニズムは、過剰な成長ホルモンが循環 IGF-I のレベルを増加させるだけでなく、関節内の局所 IGF-I 産生を増加させることである可能性があります。軟骨細胞が活発に増殖し、合成・分泌機能が強く、最終的には過剰なマトリックス合成につながるため、関節面が厚くなり、関節腔が広くなり、最終的に関節が変形します. 滑膜肥大は摩耗を増加させます.関節軟骨の亀裂は、関節の表面に長時間現れることがあります. これに基づいて、新しい線維軟骨が形成されることがあります. 後者は骨化して骨棘の形成をもたらす. 継続的に広がり、表面に潰瘍が生じる.関節軟骨の. 関節軟骨は病気の長い経過とともに肥厚し、関節腔は通常の2〜3倍大きくなることがあります. 膝関節が最も影響を受けやすく、次に股関節、肩関節、関節の変形が続きます.骨関節. 手術や関節置換術が必要な場合もあります. 胸郭の変化により、胸郭の動きが制限され、肺疾患につながりやすくなります.
(3) 心血管系: 血管疾患は先端巨大症の主な死因の 1 つです. 先端巨大症の患者では, 心臓が著しく肥大し, その割合は他の内臓のそれを超えることがあります. 長期の先端巨大症は心臓病につながる可能性があります.肥大と心肥大. 患者の 80% は心室肥大を残している可能性があります. 心肥大と成長ホルモンまたは IGF-I 濃度との間には良好な相関関係はなく、心機能の低下を伴います. 収縮機能の低下がより一般的であり、変化します.右心室機能の変化も報告されている. 心筋過形成は可逆的である. 成長ホルモンレベルが制御され減少すると、心筋肥大も徐々に治まる. 左心室肥大の患者の中には症状がない人もいる.心臓病、これらの患者は成長ホルモンを減少させる治療後、左心室疾患を急速に改善することができます;他の患者は、成長ホルモンを正常に減少させた後、左心室疾患は依然として有意に改善されず、これらの患者の左心室疾患を示唆しています患者は、高血圧、冠状動脈性心疾患、および先端巨大症に続発する可能性があります. 心電図は、多くの場合、左軸偏差、バンドルブランチブロック、不整脈を示し、病理学的研究では、心筋間質線維症およびリンパ単球細胞浸潤も一般的であることを発見したため、一部の研究者は、成長ホルモンが心臓に直接作用することによって引き起こされる「先端性肥大型心筋症」と呼ばれる病態が存在する可能性があり、これらの変化は少なくとも成長ホルモンのレベルが低下した後に得られる. 部分的な回復.
(4) 呼吸器系：呼吸器系疾患も先端巨大症患者の重要な死因の一つであり、呼吸器疾患による死亡者数は一般人の 2～3 倍であり、機能異常が関係していると考えられる。粘膜などの上気道の構造変化によって引き起こされる. 肥厚と肥厚, 中咽頭と声間孔の狭小化, 気道の閉塞は上気道閉塞につながりやすい.脊椎の脊柱側弯症および腰肋骨の関節病変. 先端巨大症の患者 気管支粘膜の過形成および肥厚、肺胞の拡大、気道の狭小化、肺の弾力性の低下、肺容量の低下、さらに肺コンプライアンスの低下、肋骨の延長および肥厚、胸部の前傾胸部の動きを制限するために、肺静脈圧の上昇、肺機能不全も重要な要因である可能性があります. 舌の肥大と喉のリンパ組織の増殖により、上気道の気流がスムーズにならず、特に低酸素症を引き起こす可能性があります.さらに、過剰な成長ホルモンと IGF-I が骨格系に及ぼす影響により、骨や関節の病変が頻繁に発生し、肋骨の関与により、胸部の動きが制限され、呼吸機能が低下し、呼吸器疾患を容易に誘発および悪化させる可能性があります。
(5) エネルギー代謝への影響成長ホルモンは、成長だけでなく、糖、タンパク質、脂肪の代謝に影響を与えるなど、エネルギー代謝に幅広い影響を及ぼします.タンパク質については主にその合成を促進し、脂肪については、主に末梢脂肪分解を促進し、酸化のために肝臓に動員され、体脂肪の減少、血中脂質組成の変化、HDL の減少、LDL とコレステロールの増加をもたらし、これらはすべて脂肪の形成に寄与します。動脈硬化になると、脂肪酸が肝臓に動員され、分解され、最終的にケトン体を形成しますが、大量の成長ホルモンの作用により、肝臓で生成されるケトン体が末梢組織のケトン体利用能力を超えてしまうため、一般的には、体はケトン体を蓄積する傾向がありますが、インスリンの存在下では、ケトン体蓄積の現象は発生しません. グルコース代謝に対する成長ホルモンの影響の初期段階では、インスリン様の効果が発生し、血糖値が低下し、成長ホルモンの長期的な影響の下で、さまざまな程度のインスリン抵抗性が誘発され、周囲の組織による糖の利用が減少する.先端巨大症患者は耐糖能異常を起こしやすい. 先端巨大症患者の血糖がまだ正常な耐糖能段階にある場合, インスリン依存性組織のインスリン受容体親和性は代償的に増加する. したがって, インスリンに対する抵抗性は比較的穏やかです.今回;しかし、糖尿病が発生した後、インスリン依存性末梢組織細胞の表面にあるインスリン受容体の数が減少し、さらに受容体および受容体後欠損が生じ、成長ホルモンも誘導する糖新生および糖原分解の増加が重要な原因です一般に、成長ホルモン腫瘍を合併した糖尿病の状態は、ほとんど深刻ではなく、糖尿病の慢性合併症は一般的にまれです。
(6) 消化器系：先端巨大症は内臓の全身性肥大につながる可能性があり、機序は不明である.先端巨大症患者の消化管ポリープおよび癌の発生率が増加する.これは、成長ホルモンおよびIGF-Iによって引き起こされる細胞増殖に関連している可能性がある.大腸内視鏡検査で確認された腺腫性ポリープは、この疾患の患者の最大30％である可能性があることが報告されており、先端巨大症患者の大腸がんまたはポリープがんのリスクが4〜5倍増加する可能性があることも報告されています。結腸癌を含む一般集団と比較して倍. 胃、食道および黒色腫を含む悪性腫瘍の発生率は約10％に達する可能性があります. スキンタグのある患者は結腸ポリープの可能性に非常に注意する必要があり、複数のスキンタグのある患者はしたがって、50 歳以上の男性患者、たとえば 10 年以上の経過をたどり、同時に複数の皮膚タグを有する患者などは、結腸ポリープまたは腺癌の可能性に注意する必要があります。成長ホルモンがc-mycを刺激することができることを発見した 癌原遺伝子の発現と腫瘍の成長、IGF-Iは細胞の増殖を刺激することができる. 人体のいくつかの腫瘍はIGF-I受容体を持っており、できることが報告されている. IGF-I を発現する. さらに、成長ホルモンは、細胞有糸分裂の侵入を促進することもできます. 先端巨大症患者の腫瘍リスクの増加に関連している可能性があります. オクトレオチドによる先端巨大症患者の治療中に、一部の研究者は、胆石症と胃炎の発生率. さらに、ビタミン B12 吸収不良の患者も増加したが、1992 年のアンダーソンらによるさらなる研究では、未治療の先端巨大症患者の胃炎の発生率が増加するようには見えなかった。 1993年に、先端巨大症機能低下症患者の胆嚢行が報告されたが、胆石症の発生率は一般集団と大差ない.
(7) 泌尿生殖器系: 成長ホルモンの過剰な分泌は、腎肥大を引き起こし、糸球体と尿細管の両方の容積が増加し、続いて糸球体求心性血管の拡張を伴う腎過剰濾過が起こる. 成長ホルモンは腎尿細管の再吸収の増加を刺激する.リン酸、および患者の約半分は軽度の高リン血症を有する可能性があります. 成長ホルモンは1a-ヒドロキシラーゼの活性を刺激し、血中の1,25-ジヒドロキシビタミンD3のレベルを上昇させる. 腸のカルシウム吸収が増加するが、患者は一般的にそうではない.その理由は、尿路系のカルシウム排泄が増加し、尿中カルシウム排泄が増加するため、尿路結石が発生しやすくなり、性腺機能低下症の女性は骨粗鬆症になりやすくなり、尿中アルブミン排泄率がわずかに増加する可能性がありますが、微量アルブミン尿症が持続する患者はほとんどいません。成長ホルモンの過剰な分泌が是正された後、過剰濾過の症状とアルブミン排泄率の上昇が回復し、男女の外部生殖器が増加し、男性のテストステロンの分泌が増加するため、性的病気の初期段階で欲求を高めることができます. 無月経、不妊、乳汁漏出、および性機能障害の発生率は、男性と女性でそれぞれ46％と70％でした. 結論として、先端巨大症患者の性機能障害の原因は.一方では高プロラクチン血症、他方では高プロラクチン血症の一部の患者に関連している. 一方では、下垂体腫瘍が正常な下垂体のゴナドトロピン分泌細胞を圧迫するという事実が原因である可能性もあります.
(8) 皮膚: 先端巨大症患者の軟部組織は増殖して肥大し, ヒアルロン酸は組織内の水分を増加させ, その結果, 皮膚の毛包, 汗腺および汗腺に成長ホルモン受容体が存在するため, 肥厚し, 荒れた皮膚になります.他の組織、先端巨大症患者は、毛包の増加、毛髪の肥厚、発汗の増加、脂性肌、にきび、およびしばしば小さな筋腫、および顔面および頭蓋骨のしわを有する. 皮膚新生物の出現は、結腸ポリープおよび結腸癌のリスクを示す. Kolawale et al. は、先端巨大症患者における頭皮のたるみ (Cutis verticis gyrata、CVG) の出現と発生率を報告しました. 彼の研究で調査された 17 人の患者のうち、CVG が 5 例で発生したことがわかりました。これらの患者の頭皮は著しく肥厚し、巻き毛、回様または歯車様であった.これとは無関係に、Kolawale は、CT 検査で CVG 所見が発見された場合、下垂体成長ホルモン腺腫の可能性を考慮すべきであると示唆した.
2. 思春期の発症前に巨人症を発症した下垂体成長ホルモン腺腫の患者では、この時点で長骨の骨端が閉じていないため、成長ホルモンの過剰分泌の作用により、骨端成長板の閉鎖が遅れ、したがって、子供の場合、成長速度が急激に速くなり、性器の発達が早くなり、性欲が通常よりも強くなり、思春期の始まりが説明できない場合、この病気. 子供は、診断される前に、同じ年齢の他の子供よりもかなり背が高いことがよくあります. 体幹と内臓の急速な成長が巨人症の主な特徴です. 巨人症の報告があり、 7 歳の男の子の身長は 168 cm に達しました。一般に、巨人症患者の最終的な身長は 2 ～ 2.5 m に達することがあり、一部の患者の体のさまざまな部分の成長は正常な割合を維持できますが、ほとんどの患者は成長は主に長骨の骨端から始まり、下半身は上半身よりも長いため、非常に長い四肢. 進行した段階では、おそらく下垂体ゴナドトロピンの圧迫によって引き起こされる不十分なゴナドトロピン分泌のために、二次性腺機能低下症がしばしば関連する.大きな下垂体腫瘍によって. したがって、これらの思春期の患者は、通常の思春期の年齢を超えて成長し続ける可能性があります. 約30歳まで背が高くなり、指は精巣のないものと同様に細い. 成長ホルモン腺腫が除去されない場合できるだけ早く、先端巨大症の臨床症状は、巨人症、思春期早発症、体重増加に基づいて徐々に現れます。
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巨人症と先端巨大症の検査
1. 基本検査
(1) 血清ＧＨ：ヒトＧＨは拍動的に分泌され、概日リズム分泌の特徴を有するが、運動、ストレス、代謝変化の影響により、ヒトＧＨ分泌は毎日５～１０回の分泌ピークを有し、ピークピークは 40µg/日. L、ピークから谷までの値はほとんど 0.2µg/L 未満. 通常の人は、運動中、ストレス状態、または GH 分泌がピークに達し、血中 GH 値が高いときに採血します。 (明らかに女性で). 概日リズムの喪失, それでも間欠的な拍動性分泌を維持し, 血中濃度の個人差は大きいが, ほとんどの下垂体GH腫瘍はGHを自律的に分泌する. すべての増加 (軽度の患者と高齢患者のトラフとして採血した血中GH値は10歳ごとに7μg/L低下することが報告されており、異なるラジオイムノアッセイで検出されるGH値の差は大きいため、 1 回の血中 GH 測定値を診断の根拠として使用することはできません。
ラジオイムノアッセイで測定される血清 GH の最低値はわずか 1.5 ～ 2.0 μg/L であり、その感度は 0.5 μg/L に達する可能性がありますが、正常な人の 50% ～ 80% は依然としてこの値よりも低いベースライン値を持っています.免疫蛍光または免疫発光アッセイは 0.005 ～ 0.01µg/L であり、正常な人の基礎血中 GH レベルを正確に測定できます. ラジオイムノアッセイ技術は、生物学的活性ではなく、GH の免疫反応性レベルを検出することです. その生物学的効果は、その特定の効果と組み合わせる必要があります.受容体、および免疫放射受容体法によって測定された結果は、GH の生物学的効果をよりよく反映することができます。
血清中の GH の組成は、20kD、22kD の GH 凝集体および他の形態を含む非常に不均一です. 血液 GH スペクトルのバリウム測定は、増加した血中 GH の成分と割合を理解できるため、GH の過剰分泌を診断するためのより良い方法です. GHの血中半減期は20～25分なので、血中GHスペクトルを測定する場合は、5～20分ごとに採血し、1晩または24時間連続して測定します。 GH パルス分泌のピーク周波数は 2 ～ 3 倍に増加します. 一方、GH スペクトルは、血中に分泌された GH の濃度にも関連している可能性があります. Ng などのデータは、 TRH/GnRH 刺激後の血中は 22kD GH が優勢であった。
（2）尿中GH：近年開発された新しい測定法であり、尿中GHの測定は一定期間のGH分泌量を反映することができ、血中IGF-Iと正の相関があります。 GH は 24 時間または 12 時間の尿中に排泄されます.分泌量は通常の 50 倍から 100 倍です.
(3)血中IGF-Ⅰ：
① 一般に、血清 IGF-I レベルは慢性的な GH の過剰分泌を反映する最良の指標であると考えられています。
A. 先端巨大症の臨床症状は、主に IGF-I の作用の増強によるものです。
B. IGF-I の濃度は、活動性先端巨大症のほとんどの患者で増加します. 一部のデータは、血清 IGF-I が持続的に上昇している患者または過去に腫瘍を患ったことがある患者は、結腸、直腸、甲状腺などの合併症を特に起こしやすいことを示しています。 、および胃. 腫瘍の場合、男性は女性よりもリスクが高くなります.
C. 患者の血清 IGF-Ⅰ濃度は、測定の 24 時間前の疾患活動性と血中 GH 値に関連しているため、測定の 24 時間前に分泌された GH の生物学的効果を反映することができます。
D.血中IGF-ⅠはIGF-Ⅰ結合タンパク質に結合し、半減期が長く、血中濃度は24時間以内にほとんど変化せず、採血時間、食事の有無、テストステロンやデキサメタゾンなどの影響を受けません.
E. 軽度の患者では、血中 GH がわずかに上昇しても、ほとんどの場合、血中 IGF-Ⅰ レベルが有意に上昇します。
F. 時折、先端巨大症の患者は、正常な血中 GH、低血糖に対する GH の反応の遅さ、GH の拍動性分泌の欠如、および GH に対する組織反応に関連している可能性がある血中 IGF-I および PRL の著しい上昇を示すことがあります。敏感なので、診断は IGF-I の測定に頼らなければなりません。
② 血中 IGF-I の結果を解釈する場合、以下の点に注意する必要があります。
A. 血中 GH と IGF-I レベルの間には線形関係ではなく対数関係があります. 血中 GH レベルが 20µg/L を超えると、血中 IGF-I レベルはピーク プラトー レベルに達します。 IGF-I を合成する肝臓. I の最高有効レベル, これは、異なる GH レベルの患者の疾患活動性が類似している理由を説明する可能性があります.
B. 各検査室は、異なる性別や年齢に対して独自の正常値を持っている必要があります. 思春期の子供の血中 IGF-I レベルは高く、軽度先端巨大症の高齢患者の血中 IGF-I レベルは正常範囲内である可能性があります. .
C. 糖尿病患者の状態が十分に管理されていない場合、肝臓は IGF-I の産生を刺激し、その結果、血中 IGF-I のレベルが上昇します。
D.血中IGF-Ⅰ値は栄養状態の影響を受け、栄養失調、飢餓、肝疾患を伴うと血中IGF-Ⅰ値が低下することがあります。
E. 妊娠中の女性、特に妊娠の最後の 3 か月間は、血中 IGF-I レベルが上昇しており、これは正常な人の 2 ～ 3 倍です. これは、胎盤が胎盤 GH を分泌できるためです。妊娠中の先端巨大症. , 皮膚の肥厚、手足の肥大、発汗の増加などの原因の1つ. /L. 患者が臨床的先端巨大症を患っているが、血中 IGF-I レベルが正常である場合、IGF-I 結合タンパク質の欠乏、GH 分泌腫瘍塞栓症、疾患が不活性または先端巨大症であることが疑われるべきです。先端巨大症の活動と治療が有効かどうかを検出するための実用的な指標. しかしながら, IGF-Iの決定に影響を与える多くの要因があります. 採血後は時間内に分離する必要があり, 標本は保管中に適切に処理する必要があります. IGF-I 結合タンパク質を除去しないと、偽陽性または偽陰性の結果が発生しやすくなります。
(4) 血液中の IGF-binding protein-3 (IGFBP-3): IGF-I は GH の増殖促進作用のメディエーターである.IGFBP-3 は分子量 150kd の三元複合体である. IGFBP-3 は IGF-I を介して GH によって誘導されるため、IGFBP-3 の濃度は先端巨大症および巨人症の生化学的評価に役立ちます. 血液中の IGFBP-3 はより多くのIGF-I よりも、疾患が活動性であるかどうか、および手術の有効性を判断する上で価値があります. 最近、特定のラジオイムノアッセイによって IGFBP-3 のレベルが測定され、先端巨大症であることがさらに確認されました. 疾患変化のマーカーです. 、およびグルコース抑制試験では、一部の患者の血清GHおよびIGF-Iレベルは抑制されていますが、IGFIBP-3レベルは正常な人よりも依然として高く、IGFIBP-3濃度は年齢とともに低下します. -3 ほとんどの正常な成人の濃度は 2 ～ 4 mg/L ですが、活動性の病気の患者はしばしば 10 mg/L を超えます。
(5) 血液成長ホルモン結合タンパク質 (GHBP): ほとんどの場合、患者の血液中の過剰な GH は主に分子量 22kd の GH モノマーであり、体の細胞外配列は GHBP と同じです. FPLC結合GHと遊離GHを区別するためにゲルクロマトグラフィーが使用された. 患者のGHBPのレベルが有意に減少したことがわかった. オクトレオチドによる治療または下垂体腺腫の外科的除去の後, GHBPのレベルは正常に戻った. , 持続的に低い.血中 GHBP レベルは活動性先端巨大症を示唆しています。
GHBPの形でのGH受容体の部分的放出に加えて, GH受容体抗体も患者の血液中に存在する. IgGはクロマトグラフィー分離およびNb2によって先端巨大症患者の血清中に見出され、彼らの血中のGHおよびIGFは. -I のレベルも増加し、先端巨大症の発生における GH 受容体抗体の役割をさらに明らかにする必要があります。
(6) 尿 IGF-I: 腎排泄、患者の尿中の IGF-I の濃度が増加しますが、尿中 IGF-I の検出は血中 IGF-I の測定よりも重要ではありません。
2.動的試験
(1) 経口ブドウ糖抑制試験: 先端巨大症および巨人症の臨床診断に最も一般的に使用される試験であり、さまざまな薬物、手術および放射線療法の有効性を判断するための現在のゴールド スタンダードでもあります. 30、60、90、および 120 分後ブドウ糖を摂取してGH濃度を測定した場合、正常な人はブドウ糖を摂取してから120分後、GHは2μg/L以下に減少し、男性（<0.05μg/L）は女性（<0.5μg GH/L）よりも有意に減少した.先端巨大症は GH レベルを減少させなかったが、逆説的に増加した. GH レベルはグルコースに応答しなかったか、部分的に阻害された. このテストを適用することの難しさは、血中 GH レベルが 1 ～ 3 μg/L であることである.先端巨大症では2μg/L以下では診断基準にならない.最近、正常な若い女性と男性のブドウ糖を経口摂取した後の血中GH値を免疫発光法で測定し、それぞれ0.2と0.1μg/L以下に抑えた.しかし、その適用価値を検証するには、さまざまな集団、特に低血中GHを伴う先端巨大症患者において、より多くのデータを取得する必要があります。
(2) GHRH 刺激試験：GHRH は GH の合成と放出を促進し、SS は GH の分泌を阻害する. 注射の 15 分前に GHRH 100μg を静脈注射し、0, 15, 30, 45, 60, 75, 90,それぞれ注射後 105 分. 血中 GH 濃度を測定する 120 分, 一般的に GH レベルは正の基準としてその基本値の 2 倍よりも高い. 無反応性は疾患活動性に関連している. 異種 GHRH 過剰分泌のほとんどの患者は反応しない.低用量GHRH. 先端巨大症の少数の患者のみが視床下部ホルモンに反応しない. これらの患者は、標的腺でGsαを活性化している可能性がある. 突然変異、下錐体洞採血と組み合わせたGHRH刺激試験を使用して、潜在性GHの診断を確認することができる.腫瘍。
成長ホルモン放出ペプチド (GHRP) は GHRH 誘導 GH 放出を引き起こし、さらに、GHRH 受容体とは異なる別の受容体がクローン化され、下垂体と視床下部でヘテロ三量体 GTP 結合の化学構造で発現されました。 GHRP を含むいくつかの合成ペプチドの分泌効果, これらの発見は、内因性の選択的リガンドが GH の調節に関与していることを示唆している. 先端巨大症の患者では、GHRP は TRH および GHRH によって誘導される方法とは異なる方法で GH 分泌を刺激する. 100 μg の GHRP-6 を静脈注射した後の GH 分泌の反応性と平均ピーク時間は、TRH 刺激試験の結果と同様でした。
診断
巨人症と先端巨大症の診断と鑑別
診断基準
1. 臨床的特徴
(1) 特殊な顔と姿勢: 眼窩上隆線、頬骨と下顎骨の拡大と突出、歯間スペースの拡大、咬合面の脱臼、胸骨の突出、胸腔の前後径の拡大、骨盤の肥大、手足の長骨の肥厚、中手骨など手と足の幅が広く、厚く、皮膚が厚く、額のひだが深く、まぶたが肥大し、鼻が大きくて広い、唇と舌が厚く、声が低いなど。
(2) 内分泌および代謝障害：月経障害、無月経、女性化乳房、乳汁漏出、性機能障害を有する女性は、糖尿病または耐糖能異常を伴うことがあり、少数の患者は甲状腺機能亢進症および 1 型糖尿病を合併することがある。
(3) 臓器肥大：高血圧、心肥大、左心室不全、冠動脈硬化などを伴うことが多く、末期には心不全を起こすことがある。
(4) 腫瘍圧迫の症状。
2. チェック
(1) GH測定: 正常な人は一般的に5ng/ml未満. 5ng/mlを超える場合、グルコース阻害試験の最低値は5ng/ml以上で診断値がありますが、血中GHは1つだけです. GH 分泌の機能状態を正確に判断するには、GH スペクトルを継続的に測定するか、抑制および興奮テストと組み合わせて測定する必要があります。
(2)TRH刺激試験：GHが明らかに上昇し、ピーク値と基礎値の差が10μg/ml以上。
(3) インスリン様成長因子-1 の測定値: 通常よりも有意に高い。
(4) 下垂体および標的腺におけるその他のホルモンの測定: 初期副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、および PRL は基本的に正常または上昇しており、卵胞刺激ホルモン (FSH) および黄体形成ホルモン (LH) ）が減少した。
（5）カルシウムとリンの代謝：血中カルシウムのほとんどは正常であり、血中リンはしばしば増加しており、これは疾患活動性の指標として使用できます。
(6) 糖尿病に関する検査。
(7) 頭部の CT または磁気共鳴検査: 腫瘍が見つかる場合があり、X 線検査ではしばしば骨板の肥厚と骨過形成が示されます。
鑑別診断
典型的な巨人症や先端巨大症は特殊な症状があり、診断は難しくありませんが、早期または非定型の場合には、以下の疾患と鑑別する必要があります。
1. GH 腫瘍による大脳巨人症は、大脳巨人症と区別する必要があります. 後者はまれであり、出生から 4 歳までに急速に成長し、思春期早発症であり、しばしば水頭症を有し、精神発達が不十分です. X 線鞍は正常です, 血液GHは正常です。
2. マルファン症候群 巨人症と混同されることがある. 先天性中胚葉異形成症で, 30%が遺伝性で, 成長が速く, 身長が正常者よりもはるかに高く, 胴体や手足の指が細長く, 蜘蛛のように伸びている.多くの場合、細長い頭、扁平足、皮脂欠乏、筋萎縮、半分以上の水晶体脱臼、網膜剥離、先天性心疾患（主に心室中隔欠損症と動脈管開存症）、GHなしなどの他の症状を伴います。上昇および異常な内分泌代謝。
3.無尾翼巨人症は、性腺萎縮、性機能の低下、骨端線閉鎖の遅延、骨年齢の遅延、背が高く、ほっそりした身長、巨人症に似ていますが、X線鞍は大きくなく、骨格構造は巨人症よりも大きく、先端巨大症 症状は小さく、指の間隔は体の長さを超えています。GH レベルは正常で、内分泌の変化はありません。
4. 皮膚骨膜の肥厚は主に若い男性に見られ、外見は先端巨大症に似ており、手足が肥大し、皮膚が肥厚しているが、頭の肥大はなく、鞍の拡大と圧迫症状はなく、内分泌および生化学的代謝障害はなく、血液 GH がない正常です。
