無月経乳汁漏出症候群
はじめに
無月経と浮腫症候群の概要 非妊娠および授乳中の女性、または1年間授乳を停止した女性は、さまざまな病因および病理学を含む無月経出血性無症候性と呼ばれる無月経を伴う持続性乳汁漏出症を患っています。 無月経-ガラクトラーゼ症候群はしばしば下垂体プロラクチノーマの症状であり、この症状は腫瘍がレントゲン写真で確認される10年前に見られることに注意してください。 無月経-高プロラクチン血症を伴う乳汁漏出症候群は79％〜97％でした。 基礎知識 病気の割合：0.01％ 感染しやすい集団：非妊娠および授乳中の女性 感染モード：非感染性 合併症：肥満骨粗鬆症
病原体
無月経および乳汁漏出症候群の原因
生理学的要因（30％）：
睡眠中、血漿プロラクチンが上昇し、PRL分泌の増加が睡眠後に始まり、睡眠プロセス全体にわたって続きます。PRLの分泌は妊娠中に増加し、これは妊娠していない期間の10倍以上です。吸うと一時的にPRLの分泌が増加します。しかし、3か月の授乳後、増加率は徐々に低下します長期の授乳では、プロラクチンレベルの正常範囲が乳汁分泌を引き起こす可能性があります;身体活動、ストレス、精神刺激、乳首の刺激、月経黄体期はプロラクチンを増加させる可能性があります分泌物。
病理学的要因（20％）：
（1）Forbes-Albright症候群：視床下部-下垂体系腫瘍が原因で、このタイプの高PRL血液が授乳を含む高プロラクチン血症の全患者の71.6％を占めると報告されています腫瘍は無月経-乳汁漏出症候群の33％から76.9％を占め、そのほとんどが微小腺腫（直径<1cm、66％）であり、いくつかは巨大腺腫であり、30％を占めます。腫瘍細胞は視床下部PIFによって阻害されません。大きなプロラクチン、成長ホルモン（GH）腫瘍、GH / PRL混合腫瘍、ACIH腫瘍および色素芽細胞腫の性的分泌は、高プロラクチン血症、腫瘍の拡大、下垂体茎、下垂体LHおよびFSH分泌細胞の圧迫を引き起こす可能性がありますまたは、視床下部のPIFおよびGnRH輸送がブロックされると、プロラクチンが上昇し、LHおよびFSHの異常分泌、無月経-乳汁分泌症候群、胃腸カルチノイドまたはガストリノーマが高血糖と高PRLを伴うことがあります血液、無月経患者-乳汁漏出、下垂体が拡大する可能性があり、下垂体腫瘍の画像所見、胃腸カルチノイドの除去後に下垂体腫瘍も消失、原因は不明、下垂体性腺刺激ホルモン（LH / FSH）分泌腫瘍はまれであり、男性患者の平均発症年齢は50歳以上であり、血中FSHは上昇しています。 患者の血中FSH / LHも増加しましたが、閉経などの理由で疾患を考えるのは難しい場合が多く、血清αサブユニットレベルの測定は早期診断に役立ち、閉経後の女性が白内障を患っている場合、高分解能MRIを明確に診断できます（閉経期）、血中PRLが上昇する場合、下垂体性腺刺激ホルモン分泌腫瘍について考える必要があります。例えば、ドーパミン作動薬治療に対する患者の反応が悪い、治療効果が明らかでない、下垂体腫瘍が軽減しない、症状が改善しない、または治療中に血中PRLは減少したが、コルチゾールとACTHは増加したが、下垂体プロラクチノーマはACTH腫瘍に由来する可能性があると考えるべきである。 PRL免疫組織化学染色は陰性、ACTH染色は陽性）、この現象は、PRL腫瘍およびGH腫瘍、LH / FSH腫瘍、TSHを除き、下垂体茎が圧迫された場合、または視床下部調節因子（ガラニンなど）の分泌により発生する場合があります腫瘍、αサブユニット腫瘍が共存することも、中枢性尿崩症と組み合わせることができます。
さらに、液胞性症候群、視床下部およびその隣接腫瘍、下垂体の圧迫によりPIFが低下し、プロラクチンの上昇、頭蓋脳外傷、下垂体偶発腫瘍、頭蓋咽頭腫、下垂体嚢胞、髄膜腫、第3心室血腫、クモ膜嚢胞、ラスケ嚢胞、多発性神経根炎、多発性内分泌腫瘍症候群（MEN）も内因性に関連する場合があります。
（2）産後の高プロラクチン血症（チアフィ・フロメル症候群）：プロラクチンが上昇すると、妊娠、出産、流産または分娩誘発に起因するすべての高プロラクチン血症の約30％を占める減少、この疾患のPRLはわずかに上昇するだけで、症状は軽度であり、予後は良好です。
（3）特発性高プロラクチン血症（Ahumada-Argonzdel Castillo症候群）：まれで、説明のつかない、ほとんどが外傷性で、ストレス因子が原因で、一部は非常に小さな腺腫または高分子ハイパープロラクチンが原因。
（4）その他の疾患：甲状腺機能低下症および高PRLは、TRH刺激PRL放出によって引き起こされる可能性があります。さらに、アジソン病、慢性腎不全もPRL分泌を引き起こし、特定の腫瘍（気管支肺癌、副腎癌、胚性癌など） ）異所性PRLも分泌できます。
無月経-乳汁漏出症候群を伴う原発性甲状腺機能低下症は、主に甲状腺機能低下症自体によって現れますが、下垂体PRL腫瘍とも関連している可能性があります。産後甲状腺炎の発生率（約5.5％の有病率）には特定の遺伝的背景があり、高ヨウ素摂取などの環境要因にも関連しています。甲状腺組織には、甲状腺機能亢進症の早期に形質細胞/リンパ球浸潤が見られ、数カ月後に甲状腺機能低下症が発生します。パフォーマンス、および月経障害、無月経-乳汁漏出と甲状腺腫、無月経-乳汁漏出の症状を伴う可能性があり、それらのほとんどは甲状腺機能低下症の回復と自分自身を和らげます。
（5）医原性高プロラクチン血症：一部の薬物は視床下部でのドーパミンの合成を長時間阻害したり、その効果に影響を及ぼしたり、プロラクチン分泌を引き起こしたりします。
抗精神病薬、特にジアゼパムは、中枢ドーパミン神経伝達物質の放出を抑制し、高PRLおよび無月経ガラクトース症候群、長期使用を引き起こし、さらにPRL腫瘍を引き起こす可能性があり、一般にドーパミン作動薬の追加を提唱しますが、ブロモクリプチンまた、ジアゼパムの作用に拮抗し、患者の精神症状を制御するのを困難にします。Melkerssonらは、精神症状に有益な精神安定剤（クロザピン、クロザピンなど）とキナルバルビトンの使用を提唱しています。 PRLの上昇を制御し、防止します。
反射率（20％）：
乳首の刺激、胸部手術、または胸部病変は、神経反射を介してプロラクチン分泌を刺激します。プロラクチンは軽度から中等度に上昇し、しばしば無月経を伴うが、必ずしも無月経を伴うわけではありません。原因の除去後、血中プロラクチンは正常に戻ります。
最近のケースコントロール研究では、避妊薬の継続使用は下垂体腫瘍の成長を示さず、前向き研究ではホルモン補充療法が下垂体微小腺腫による高プロラクチン血症に悪影響を及ぼさないことが示されました。
病因
1.視床下部下垂体機能の阻害：高プロラクチン血症は、視床下部のドーパミン（DA）の分泌を阻害し、GnRHの合成と放出を阻害し、E2の正のフィードバック応答とLH誘発排卵ピークを消失させます。
2.卵巣機能の抑制：類洞卵胞のFSH、LH、PRL受容体の数を減らし、卵胞閉鎖を加速し、顆粒膜細胞のFSH媒介アロマターゼ活性を抑制し、エストロゲン分泌を減らし、PRL≥100μgなどの黄体機能不全を引き起こす/ ml、プロゲステロン合成は完全に停止し、ヨシムラらはウサギのin vitro顆粒膜細胞培養で、PRLを培地に添加した後、卵胞の発達がブロックされ、卵巣ステロイドホルモンとプロゲステロン合成が停止し、卵胞プラスミノーゲン活性が低下したため、卵胞上皮細胞および卵胞壁は分解できず、卵胞が成熟して排卵しても、卵の開裂および受精能力は著しく低下し、高レベルのPRLが卵胞の成熟および排卵を直接抑制し、卵の品質。
3.乳腺の役割：プロラクチンは、乳房組織への対応する受容体作用により乳腺の乳汁分泌に影響を与え、ラクトプロテインとラクトプロテインの形成を促進し、高プロラクチンは、乳房葉、大きな乳房、および乳汁漏の過形成を引き起こす可能性があります。乳汁漏出は、自律性（支配的）またはオカルト（乳房を圧迫したときに現れる）であり、漿液性、脂肪質または乳白色である可能性があります。近年、人々はPRLが乳癌の発症に重要な役割を果たしていることに気づいています。プロラクチン血症は、乳がんの予後不良の信頼できる指標です。
防止
無月経症候群
妊娠していない女性や授乳中の女性、または1年間授乳していた女性は、無月経を伴う持続性の白内障を患っています。 原発性疾患（下垂体腫瘍、甲状腺機能低下症、およびクッシング症候群）の治療。不利な精神的刺激を回避するため、高濃度のプロラクチン薬の使用を削減または回避します。 下垂体微小腺腫の患者には、MRIを積極的に治療する必要があります。 この病気の原因は明らかではないので、早期発見、早期診断、合併症予防のための早期治療。
合併症
無月経と下痢症候群の合併症 合併症肥満骨粗鬆症
未治療の高プロラクチン血症の患者は、多くの場合、肥満を有し、インスリン抵抗性と骨粗鬆症に関連していますが、骨粗鬆症は主にエストロゲン欠乏とPRL自体の上昇に関連しています。
症状
無月経の症状と浮腫 症候群の一般的な 症状
主に無月経、乳汁漏出、血中プロラクチンおよび不妊症の増加として現れますが、そのほとんどは続発性無月経（89％）ですが、原発性無月経（4％）および高プロラクチン血症による思春期遅延の報告もあります。無月経前の月経期間は多く、2/3の患者は乳汁分泌があり、両側性または片側性で、乳房は正常であるか、小葉過形成を伴い、通常無月経が最初に発生し、医師は乳汁漏出がよく見られ、乳汁分泌もあります後に、月経障害、さらには無月経、高プロラクチン血症、卵巣黄体機能、排卵が少ない、または排卵なしが不妊症、軽度のプロラクチンを引き起こす、排卵性月経がありますが、黄体期が短くなることがありますプロゲステロン離脱出血があるかもしれません、高プロラクチン血症のある女性は乳汁漏出を示さない、同時にエストロゲンの不足に関連しているかもしれません、正常なプロラクチンレベルを持つ少数の乳汁漏出女性があります、排卵月経周期を伴う高いプロラクチン血症があります高分子プロラクチン（マクロプロラクチン）の分泌。
長期の無月経には、潮紅、動、発汗、膣の乾燥、痛みを伴う性交、性欲減退、頭痛、末端肥大症、視力低下、視野低下および甲状腺機能低下症などのエストロゲン欠乏症があり、ほとんどがPRL腫瘍または視床下部下垂体病変のため、プロラクチノーマのほとんどはゆっくりと成長し、まれに大きな腺腫になり、一部の患者の臨床症状と画像は自然に改善するか、または自己解決することさえできます。
未治療の高プロラクチン血症の患者は、多くの場合、肥満を有し、インスリン抵抗性と骨粗鬆症に関連していますが、骨粗鬆症は主にエストロゲン欠乏とPRL自体の上昇に関連しています。
Fiedeleffらは思春期のPRL腫瘍のグループ（40症例、29人の女性、11症例）の進化を注意深く観察し、女性患者の発症年齢は8-16歳で、そのほとんどは小さなPRL腫瘍でした。男性の発症年齢は8〜17歳であり、それらのほとんどは大きなPRL腺腫であり、臨床症状は腫瘍自体に起因する局所症状を特徴とするため、思春期前の女性のPRL腫瘍成長した患者のパフォーマンスは同じではなく、薬物治療により、ほとんどの患者のゴナドトロピン分泌が正常になります。
Kleinbergらは、235名の患者（男性5.5％）が乳汁漏出症の臨床データを分析しました。無月経の女性の34％は下垂体腫瘍であり、血清PRLも高かったです。患者の約1/3は無月経を伴わない乳汁漏出のみでした。そのうち、血液PRLの86％は正常であり、5症例は液胞性a症候群に関連しており、薬物、手術または放射線療法、ブロモクリプチンまたはメシル酸エルゴトリルでさえ、一部の人々はまだ乳汁漏出および/または無月経を有しています症例の半数で乳汁漏出を止め、患者の70％を月経に戻すことができます。
1.履歴：無月経、乳汁漏出、全身性疾患、および患者のブラジャーが適切かどうか、乳首のかゆみ、頻繁な摩擦などの刺激があるかどうか、寒冷抵抗性、嗜眠、浮腫などがあるかどうかなど、高増殖症に関連する薬物の履歴の理解に焦点を当てます甲状腺機能低下症と頭痛、視力、視床下部下垂体病変に関連するその他の症状の履歴。避妊薬、抗ヒスタミン薬、ドーパミン拮抗薬など、高プロラクチン血症を引き起こす可能性のある薬については、使用法と投与量を十分に理解する必要があります。組み込みとの関係。
2.身体検査：無月経のある人は、乳汁分泌の有無にかかわらず、両方の乳房に乳汁漏出があるかどうかを確認する必要があります（両手で乳房を優しく圧迫します）。授乳がある場合は、無月経-乳汁漏出症候群の診断を行うことができます。 、しこりの有無にかかわらず乳首、しわ、特性および流出量などの有無にかかわらず、全身検査に注意を払いながら、末端肥大症、粘液性浮腫、および甲状腺および視床下部に関連する他の兆候、下垂体、視力検査に注意を払う、視覚、婦人科検査では、性器と二次性徴に関連する兆候を理解する必要があります。
3.眼科検査：視覚、視野、眼圧、頭蓋内腫瘍圧迫徴候の有無を判断するための眼底検査を含む。
調べる
無月経と乳汁漏出症候群の検査
1.下垂体機能：
（1）PRL：正常な成長期の女性の血中PRLは<20μg/ Lです。PRL20〜30μg/ Lを画像検査で調べることが推奨されます。PRL50〜100μg/ Lプロラクチノーマの発生率は20％、>100μg/ L授乳期腫瘍の発生率は50％です。PRL100〜300μgの発生率は高く、PRL>300μg/ L、下垂体腫瘍による妊娠がほとんどない場合、腫瘍が大きいほど、直径≤5mmなどのPRLは高く、PRLは171±38μgです/ L; 5〜10mm、PRLは206±29μg/ L;≥10mm、PRLは485±158μg/ L、巨大腺腫の出血性壊死時にはPRLは増加しない可能性があります。
薬物誘発性、血中PRLは一般に80μg/ L以内であり、36時間の禁断症状は通常のエストロゲン誘発性に減少し、数か月の禁断症状の後、PRLは大幅に低下します、今井らはキアリ・フロムメル症候群（3症例）を結論づけました、 Argonzdel Castillo症候群（5例）、薬物誘発性無月経-乳汁漏出症候群（12例）の臨床的特徴：1正常な血液-PRL無月経および乳汁漏症候群の患者の割合は非常に高く、そのうちキアリ-フロメル症候群が原因66.7％、Argonz-del Castillo症候群が40％を占め、薬物指向が33.3％を占めた; 2つの多くの無月経-乳汁漏出症候群の血液PRL、正常、TRH刺激に対する無反応、そのメカニズムは不明; 3月経撹乱と無月経の主な原因は、LH / FSHの分泌低下または異常分泌によるものではありません。
現在、臨床診療で使用されているPRL放射線治療キットは、小分子PRL（2500）のみを測定しますが、高分子および高分子（50,000〜100,000）PRLを測定することはできません。明らかな臨床症状と正常なPRLを持つ患者は、いわゆるオカルト高プロラクチン血症、すなわち高分子と高分子RL抗体、またはPRLのさまざまな成分のHPLC分析と定量化を除外できません。
（2）FSH、LHはしばしば低下し、LH / FSHの比率は増加します。
（3）GH、TSH、ACTHは条件に応じて決定されます。
2.卵巣機能検査：血中E2、プロゲステロンの減少、E2の測定により、患者のエストロゲン分泌状態、無月経患者のみのプロゲステロン測定を正確に決定できますが、無月経-乳汁漏出、高プロラクチンは測定できません。テストステロンは、血液や毛のある患者で上昇する可能性があります。
3.甲状腺機能検査：甲状腺機能低下症と組み合わせると、T3、T4は減少し、TSHは増加しました。
4.プロラクチン動的試験：
（1）TRH刺激試験：下垂体からのTSHの放出を刺激することに加えて、TRHはPRLの分泌も刺激します。正常な女性では、TRHの1回の静脈内注射は100-400μg、15〜30分PRLは注射前の5〜10倍、TSHは2増加します時間、下垂体腫瘍が上昇しない、またはPRLレベルがプロラクチノーマの診断に役立つベース値の1.5倍未満です。PRL分泌を妨げるすべての薬物は、検査前に中止する必要があります。結果には有意な効果はありませんでしたが、カンゾウまたはカンゾウ製剤（漢方薬処方のほとんどにカンゾウが含まれていました）は、TRH刺激後のPRLの基礎分泌と最大分泌を抑制しました。
（2）クロルプロマジン試験：クロルプロマジンは、受容体を介してノルエピネフリンの吸収、変換、ドーパミン機能を阻害し、PRL分泌を促進します。採血後50mg、60分、120分でPRLを測定した。正常な女性がクロルプロマジンに興奮した後、PRLのピーク値はベースライン値と比較して2〜5倍増加し、下垂体腫瘍は増加しなかった。
（3）メトクロプラミド試験（メトクロプラミド試験）：この薬はドーパミン受容体拮抗薬であり、PRLの合成と放出を促進し、空腹時採血後にメトクロプラミドを注射します。 10 mgのクロルピリホスは、注射後20、30、60分で摂取され、PRLはメトクロプラミド（胃アンプル）の通常注射後に摂取されました。PRLのピークは20-30分で現れ、PRLのピーク値はベースライン値と比較して増加しました。 7〜16回、機能性乳汁漏出、PRLはベースライン値の2〜3倍に増加、プロラクチノーマは有意に上昇せず、PRLピークはベースライン値の少なくとも3倍である必要があり、正常と見なすことができ、上記より低いプロラクチノーマの可能性を示唆する基準。
（4）ベラパミル興奮性試験：ベラパミルはカルシウムチャネル遮断薬であり、ベラパミル（イソピジン）の静脈内投与後、通常のヒトPRL分泌を刺激することはできませんが、特発性の高いPRLを分泌します。血液患者の血清PRLは有意に増加したが、下垂体PRL腫瘍の患者は反応しなかった。Barbaroらは、患者の2つのグループ間に重複はないと考えた。これは特発性高PRL腫瘍およびPRL腫瘍を特定するための、しかし基本的なPRLのための良い検査である。すでに高い場合、PRLの正味の増加は明らかではない可能性があり、ベラパミル（呼気）テストでは偽PRL腫瘍を区別しません（つまり、ドーパミン作動性インパルスが減衰します）。
（5）プロラクチン阻害試験：レボドパは、ドーパミン前駆体であり、デカルボキシラーゼによってDAを生成し、PRL分泌を阻害します。500mgの通常の経口投与後、2〜3hPRLは大幅に減少し、下垂体腫瘍は減少せず、ブロモクリプチンはドーパミンです。受容体アゴニストは、PRLの合成と放出を強く阻害することができます。正常な女性では、2.5〜5.0 mgを経口投与した後、2〜4時間のPRLは20〜30時間で50％以上減少し、高プロラクチン血症とPRL腺腫の機能は著しく低下しました。 GHとACTHの減少は前者の減少よりも低いです。
5.セラX線トモグラフィー：下垂体腫瘍の診断には大きな価値がありますが、微小腺腫は見つかりません。正常な女性の前後直径は17mm未満、深さは13mm未満、面積は130mm2未満、体積は1100mm3未満です。 CT検査：1つの風船のようなバルーニング; 2つの二重サドル底部または二重床; 3つの高/低密度領域または密度不均一性のサドル; 4つの板状の変形; 5つのサドルアップ骨化（骨粗鬆症）; 6前部および後部のベッド骨粗鬆症またはサドル空胞化; 7骨破壊（びらん）。
6. CTおよびMRI：頭蓋内病変の正確な位置確認と放射測定による決定。
7.コントラスト検査：海綿静脈洞血管造影、ガス脳血管造影、脳血管造影、および副鼻腔サンプリングと血管造影を含む。
診断
無月経と白内障の診断と鑑別診断
診断基準
病歴、身体検査、および臨床検査によると、一般に無月経-乳汁漏出症候群と診断され、無月経-乳汁漏出症候群の原因を特定および区別して治療を導きます。
1.クロルプロマジン、メチルドーパ、ピペラジン、ペルフェナジン、ハロペリドール（フルペリドール）、血液および血液は、大部分を停止した後、プロラクチンの増加を引き起こす可能性があるため、最初に投薬の履歴について質問します。乳房と胸壁の障害（手術、外傷、帯状疱疹など）、乳首の刺激、長期の吸引などを除いて、症状は徐々に消えます。
2.出産後に病気が発生した場合、それは「キアリ・フロメル症候群」である可能性があります。
3. X線サドル検査は、フォーブス・オルブライト症候群に属する下垂体腫瘍があることを示しています。
4.全身症状を伴う原発性甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症の判定、甲状腺ホルモンによる効果的な治療。
5.ガス脳血管造影による空のセラ症候群は、ガスが自由にサドルに入り、時には目に見える液面になることがわかります。
原発性甲状腺機能低下症の患者は、乳汁漏出閉経症候群のみを有する場合があり、血中のPRL濃度は増加しません。
