小児脆弱X染色体
はじめに
小児における脆弱X染色体の紹介 脆弱X症候群（fragileXsyndrome、FXS）としても知られる脆弱X染色体は、患者のX染色体の短腕Xq27.3が脆性骨折しているため、完全に明示されていないX連鎖同種遺伝性疾患です。ポイントにちなんで名付けられました。 FXSは、精神遅滞、特別な顔、巨大な精巣、大きな耳、異常な言語と行動の臨床症状を伴う家族性精神障害です。 基礎知識 病気の割合：0.0052％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：てんかん
病原体
小児期の脆弱なX染色体の原因
（1）病気の原因
X染色体の末端での脆弱部位の出現は、DNA同化中のデオキシチミジンリン酸欠乏に関連している可能性がありますが、脆弱部位はDNAに富むセグメントです。このセグメントが有糸分裂中にしっかりと折りたたまれないように、三リン酸が減少し、ひび割れまたは破損でさえもろさを示すように見える。
分子生物学の研究が深まり、病気におけるいくつかの特別な遺伝法則の発見、脆弱な部分の分類、脆弱なX染色体の特別な遺伝により、脆弱なX染色体に関する以前の研究は主に細胞遺伝学的レベルに焦点を合わせてきました。その生産メカニズムに関する研究では多くの重要な進歩があり、人々が新しいレベルと視点から病気を理解できるようにするために、いくつかの新しい概念と理論が形成されました。
脆弱部の分類：1遺伝性脆性部（h-fra）（まれな脆性部とも呼ばれる）; 2構造型脆性部（c-fra）、共通型脆性部とも呼ばれます。
脆弱X染色体の遺伝的特性：過去において、その典型的な遺伝パターンはX連鎖劣性遺伝でしたが、近年、その遺伝パターンは非常に複雑であり、一般的な遺伝病とはまったく異なる特別な遺伝法則があります：1は異常な表現型のない男性によるものです明白な（NP）伝達としても知られるキャリアは、脆弱なX娘に異常はありません; fra（X）ファミリーの2人、精神遅滞の男性患者は約20％を占め、隔離率は0.4です; 3つの表現型の異常な脆弱性X人の女性に生まれた息子の中で、隔離率は0.5です; 4人の表現型の女性の脆弱性Xは、父親ではなく母親からです; 5女性の保因者の約35％は精神遅滞を持っています; 6NP男性の脆弱なX母の一般的な表現型すべてが正常であり、NP男性患者の表現型異常のリスクは低かった; 7脆弱X症候群の母親のほぼすべてが脆性Xを有し、8人は兄弟の外観の程度が異なっていた。
生産メカニズムに関するいくつかの仮説：1可動因子挿入仮説; 2ポリプリン/ポリピリミジン逐次増幅仮説; 3ピリミジンリッチDNA配列組換えおよび増幅仮説; 4安定前変異前仮説;染色体抑制遺伝子効果仮説。
Jacobsらは、男性と女性の生殖質細胞質の遺伝子が同じ突然変異頻度を持ち、すべてが下方に伝達されると考えています。壊れやすいX染色体を持つ患者は、遺伝子工学突然変異の2段階を通じて親または母に伝えられますが、親または母の表現型通常、fra（X）は末梢血で検出されないことが多く、彼または彼女の生殖細胞が再び変異して子供または女性に渡されると、fra（X）陽性の患者または女性のキャリアが生成されます、Sutherland脆弱なX染色体を有する患者には異常な遺伝子産物や特定の産物の欠如はないことが指摘されており、現在のところ根拠はなく、脆弱な部位の発生の真のメカニズムはまだ研究されています。
（2）病因
脆弱X染色体を有する患者のXq27.3領域の脆弱部位（FRAXA）は、典型的な細胞遺伝学的特徴です。1993年、脆弱X染色体コーディング遺伝子cDNAがクローニングされ、（CGG）n構造のnコピー数が正常であることが判明しました。 52が230以上に増幅されると、X染色体が脆弱な患者の病因の分子基盤となります。異常に増幅された（CGG）n構造は、FMR-I遺伝子の翻訳領域のエクソン1にあります。これまでのところ、FMRI遺伝子のミスセンス変異と欠失が知られています。突然変異キャリアもFMRI遺伝子の動的突然変異と同じ臨床症状を示し、脆弱X染色体の臨床症候群の患者は高度の遺伝的不均一性を有し、これらの患者とその家族の遺伝子診断をさらに複雑にしていることを示しています。
1.細胞遺伝学：X染色体の長腕27.3は、脆弱なX染色体に関連する葉酸に敏感な部分を運んでいますが、この部分は特別な治療後に脆性骨折として示されるため、脆弱部と呼ばれます。 X染色体のX27-X28領域の脆弱な部分（FRAXA）のみが遺伝性疾患に関連していますが、病気に関係のない他の脆弱な部分は一般的な脆弱な部分と呼ばれています。
X脆性部位のメカニズムは完全には理解されておらず、DNAの同化プロセスに関連すると現在考えられています。サイトゾル酸または高用量の5-フルオロウラシル（5-FU）による治療はチミジンヌクレオシドを引き起こすことがわかっています。合成部分は阻害され、染色体構造は特定の部分で亀裂や破損を引き起こす可能性があります。
2. FMR-I遺伝子の構造、転写、および翻訳：脆弱X染色体の遺伝子は、脆弱X精神遅滞-I（FMR-I）と呼ばれ、ゲノムのXq27.3領域にあります。 FMR-I遺伝子のmRNAは4.4kbで、分子量69-70kDaおよび596アミノ酸の脆性インテリジェント後方タンパク質（FMRP）をコードします。これは、体内のさまざまな組織で発現するRNA結合タンパク質です。
FMR-I遺伝子のエクソンは小さい（51-196 bp）が、イントロンはより大きく、平均サイズは2.2 kb、イントロン1は約9.9 kbである。この遺伝子には多くの種類のFMR-I遺伝子がある。エクソン12および14が関与するエクソン10、12、14、15および17の複数の転写スプライシングフォームは、通常、エクソン全体の損失をもたらしますが、エクソン10、15および17が関与するもののみ3つのエクソンのそれぞれの5 '末端に連結された保存シグナルがあり、転写後スプライシングがこの位置で発生するため、これらの3つのエクソンの5'末端の部分配列は失われます。エキソンの5 '末端の部分配列は失われます。
3. FMR-I遺伝子の動的変異：FMR-I遺伝子の5 '末端にCGGトリヌクレオチドリピート領域があります。正常な人のCGG構造のリピート数は多型で、平均6〜52回です。 30回、中国の人口で最も一般的な（CGG）28、FXS患者では、CGGのコピー数は一般に200を超え、1000倍以上です。脆弱なX染色体の根本原因はFMR-I遺伝子の突然変異です。したがって、動的突然変異とは、FMR-I遺伝子導入中のCGGコピー数の不安定性を指し、これはFXS患者の95％以上の分子遺伝学的基礎です。
（1）FMR-I遺伝子の前変異：FMR-I遺伝子（CGG）n構造のnコピー数が53-230に増幅されると、表現型は正常ですが、キャリアはさらに通過の過程で傾向があります。増幅、子孫のCGGリピート数が大幅に増加し、異常な表現型が表示されます。このFMR-I遺伝子の突然変異は前突然変異と呼ばれ、男性または女性のFMR-I前突然変異遺伝子キャリアの知能レベルは正常です。違いはありません。
統計によると、男性または女性の前変異FMR-I遺伝子（CGG）n構造のnコピー数には違いはありませんが、FMR-I遺伝子（EGG）n構造の緩やかなnコピー数は女性によって運ばれます増加する前に、増幅前の増幅の可能性が徐々に増加し、前突然変異FMR-I遺伝子の38％が父から娘に移されると、（CGG）構造のnコピー数が減少します。この現象は、母体の前突然変異FMR-I遺伝子の2％が娘に伝達された場合にのみ見られ、前突然変異FMR-I遺伝子は、母から女への伝達中に（CGG）n構造のnコピー数の増幅を持っていることを示唆しています。傾向ですが、父親と娘が合格すると縮小する傾向があります。
（2）FMR-I遺伝子の完全変異：FMR-I遺伝子が変異前状態（CGG）の53から230倍から230倍に増幅されると、男性キャリアの100％が典型的な脆弱なX合成を示します。女性保因者の53％が軽度から重度までの精神遅滞を示したが、これは現時点では完全変異と呼ばれ、全体の変異は精神遅滞の出現に直接関連している。上記では、FMR-1遺伝子の5 '末端のCpGアイランドが異常にメチル化され始め、このメチル化がプロモーター領域にまで広がり、転写を開始できなくなり、mRNAが転写されず、遺伝子によってコードされるタンパク質産物が不足しました。臨床症状を引き起こします。
非常に少数の男性の完全変異FMR-I遺伝子キャリアはFRAXA部位の脆弱性を欠いており、分子遺伝学の基礎についてはさらなる研究が必要であることは注目に値します。 FMR-I完全突然変異遺伝子キャリアは精神遅滞を有し、そのうち約89％（245/274）が中程度の精神遅滞ですが、女性FMR-I完全突然変異キャリアのわずか21％（36/170）が中程度の精神遅滞を示します。そして、女性のFMR-I完全変異キャリアの最大59％（100/170）が精神遅滞のようには見えません。
（3）FMR-I遺伝子の復帰変異：変異前または全変異状態のFMR-I遺伝子のCGG構造は、継代中にコピー数が一定範囲減少し、これがFMR-I遺伝子の復帰変異と呼ばれます（逆突然変異）、突然変異の前後のFMR-I遺伝子の状態に応じて、逆突然変異は3つのタイプに分類できます：完全突然変異→前突然変異;完全突然変異→完全突然変異または突然変異前キメラ;キメラまたは前突然変異→正常なFMR-I遺伝子、これらの現象は父性伝播の過程で発生する可能性がありますが、母性伝播の過程でも発生しますが、あまり一般的ではありませんが、FMR-I遺伝子の動的突然変異を予測することは困難ですこれは、家族の遺伝カウンセリングと出生前の遺伝子診断のさらなる合併症につながりました。
4. FMR-I遺伝子の動的変異に対する性別因子の影響：FMR-I遺伝子（CGG）n構造の増幅はマルチパスマルチステップ増幅プロセスであり、脆弱なX染色体の遺伝パターンはしばしば特別であると考えられます法律、つまり正常な表現型を持つ男性の保因者は、一般的に精神遅滞やその他の臨床症状がない娘に脆弱な部分を渡すことができますが、影響を受けた染色体を子孫に渡すことができるため、家族の第3世代が現れます。 FXS患者では、第3世代の少年はより明らかな精神遅滞を持ち、少女は明らかな精神異常を持たないことが多い。つまり、母親から子供への害は父親よりも大きく、少年は少女よりも影響が大きい。この現象はシェマン現象と呼ばれます。また、男性の完全変異FMR-I遺伝子キャリアの精子サンプルには前変異FMR-I遺伝子のみが存在することもわかっています。したがって、FMR-I遺伝子の完全な変異は男性全体に影響を与えないと考えられます。キャリアの生殖細胞は変異しているが、雌の卵がFMR-1遺伝子の完全な変異を受けていないことを示唆する証拠は現在不十分である。
さらに、女性のFMR-1遺伝子突然変異キャリアの通過中、（CGG）n構造の拡大とサイズは子孫の性別に応じて変化します。つまり、雄の子孫に渡されるとさらに拡大する傾向があります。しかし、それが雌の子孫に渡されると、拡大の程度は小さく、（CGG）nの構造は減少します雌のX染色体によって運ばれる別の正常なFMR-I遺伝子は、雌の胚の初期段階を阻害する可能性があります。完全変異型FMR-I遺伝子（CGG）n構造のさらなる増幅、要約すると、完全変異型FMR-I遺伝子（CGG）n構造の傾向（増幅または縮小のいずれか）および中程度の可変サイズは、依然として親によって影響を受けますそして、子孫の性別の二重の影響、したがって、FMR-I遺伝子のこの突然変異の特徴は、FMR-I遺伝子の動的突然変異ファミリーの遺伝カウンセリングで考慮されなければなりません。
5. FMR-I遺伝子の非動的突然変異：FMR-I遺伝子の動的突然変異に加えて、少数の患者で塩基置換や欠失などの非動的突然変異が発生し、1つのミスセンス突然変異と8つの欠失突然変異が見つかりました。これらの変異は、同じ臨床症状と動的変異を引き起こしますが、FRAXA脆弱部位を欠いています現在の報告では、この変異にホットスポットがあることを示していません。
防止
小児における脆弱X染色体の予防
FMRI遺伝子は脆弱X染色体の基礎として確認されているため、より特異的で低コストの血液検査（脆弱XのDNA検査）が確立されており、CGGは変異全体および前の変異体の血液から検出できます。ヌクレオチドリピートの拡大率、この検査は出生前診断に使用でき、専門家は原因不明の精神遅滞を持つすべての患者にこの方法を推奨します。
1995年に、FMRPを検出し、完全に変異した個体に対する血液抗体を検出する方法が確立され、脆弱なX染色体新生児のスクリーニングが可能になりました。
合併症
小児における脆弱X染色体合併症 合併症
精神遅滞、成長障害、精神的および心理的障害、てんかんなど
症状
小児の脆弱なX染色体症状共通 症状学習困難言語発達不安不安腸構音障害フィンガーレットシングルプリーツうつ病呼吸する耳の位置が低い
1.男性患者は、知能が低く、耳が大きく、test丸が大きいという特徴があります。
（1）精神遅滞：IQは50未満であることが多く、次第に強まります。
（2）特別な顔：出生時の体重は比較的高く、出生後最初の数年間は成長率が速いが、体は短く、顔は細長く、額は顕著であり、頭囲は拡大し、はいっぱいで、虹彩の色は明るく、耳は裏返っている。 、ハイボウ、大きな口、厚い唇と大きな顎と顕著な。
（3）大きなtest丸：思春期前のmore丸の拡大、若年期のtest丸は最大30〜50cm、陰嚢の肥厚、若い患者ではまれで、しばしば大きな陰茎を伴う
（4）言語発達障害：より一般的であり、会話および言語表現の重度の発達遅延、構音障害、病理学的模倣および反復的発語、ならびに文法および語彙の欠如を特徴とする。
（5）異常な人格行動：アクティブ、集中力の欠如、気質、強い反抗的な心理学、不安、自傷行為を含む。
（6）神経系の症状：より軽度で、四肢ジスキネジア、不随意運動遅滞、過剰な関節のこわばり、全身反射亢進、ときに痙攣によくみられます。
（7）生殖システム：低い性機能、成人女性の陰毛は女性の分布と女性の胸ですが、子孫を産むことができます。
2.女性の保因者：軽度の精神遅滞、早発性卵巣不全を呈する可能性があり、女性の保因者の70％は有意な生理学的または認知的異常行動を伴わない前変異を有し、他の30％は完全な変異女性はさまざまな症状を示しますが、一般に、症状のある女性は、顔が鋭くて耳が大きく、外観にわずかな変化しかない。
完全な変異を有する女性の異常な認知および行動異常は、通常、疾患を発症する男性で観察されるものよりも軽度です。それらの半分は、典型的な精神遅滞および非言語学習の困難を示し、残りの半分は通常、精神遅滞を継続的にサポートしますが、これらの女性はすべて、右葉と前頭葉に起因する認知障害を抱えているようです。その結果、視覚空間、知覚スキル、実行機能、注意、同時に実行する能力などの異常が生じます。組織情報や時系列などの継続的なプロセスでうまく機能するこれらの女性は、ウェクスラーの子供の知能スケール（WISC-R）テストを使用して、単語の記憶と読解の能力が同等で、数学が不十分です。インテリジェンスでは、数学とグラフィックアレンジメントのスコアが特に低く、また、特別な話し方もありますが、それは繰り返され、混乱しています。
特殊なパフォーマンスには、ステレオタイプの行動、トピック外のスピーチ、衝動性、注意散漫、適応の困難などが含まれます。完全な変異を持つ女性の20％〜60％は、心理社会的障害と診断されている最も一般的な診断は、うつ病、統合失調症の特徴的な変化、広範な発達障害、人格の引きこもりおよび不安です。
調べる
小児脆弱X染色体検査
細胞学的検査
（1）脆弱X染色体検査：脆弱X染色体の検査は、脆弱部の発現頻度と脆弱部での染色体の構造を理解するために非常に重要であり、元の発端者を確認するための基本的な手段ですが、メソッドの検出率は低いです。一般に、約50％です。X染色体の精神遅滞に関連しない他の脆弱な部分（FRQXDなど）があるため、脆弱なX部位の存在が検出されても、FXS患者または保因者として診断できません。このテストはスクリーニングテストとしてのみ使用でき、診断ツールとしては使用できません。
（2）蛍光in situハイブリダイゼーション技術：FISH検出はFMR-1遺伝子の大きな断片を持っている疑いのある患者で実行でき、コルヒチン処理後の中期分裂で細胞の染色体を処理するために蛍光標識プローブが使用されます。 In situハイブリダイゼーションにより、正常な染色体は蛍光を示し、対応する欠失を伴う染色体は蛍光を示さないことが示されました。
2.遺伝子検査
（1）サザンブロット：大きな断片の動的変異と欠失変異は、FMR-I遺伝子断片の長さの著しい変化を引き起こすため、サザンブロット法で検出できます。FMR-I遺伝子のさまざまな種類の変異については、さまざまな制限酵素とプローブ、EcoRIまたはHindIII制限酵素とpE5.1（またはアファクサル）プローブは、完全または大きな断片の前変異を検出できるため、精神異常の検出に適しています。発端者、BclIエンドヌクレアーゼとStB12.3プローブはCGGを含む拡散ゾーンを検出でき、変異前のサイズ、Pst IエンドヌクレアーゼとOX0.55を検出して事前に決定できますEagI、BssHI、SacIなど、メチル化に敏感な制限酵素を使用すると、CpGアイランドのメチル化を検出できます。サザンブロッティング技術は高感度で正確です。これは古典的な検出方法ですが、この技術は複雑であり、一般的な集団または高リスクグループのスクリーニングには適さず、CGGリピートの数を正確に決定することもできません。
（2）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）技術：適切なプライマーを使用して患者のFMR-1遺伝子断片のPCR増幅を行い、増幅産物を変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動により直接分離し、結果を正確に決定することができます。 CGGの繰り返し数。これは、少数の繰り返しで前変異を見つけ、一般集団の（CGG）n分布を観察するために使用されます。これにより、通常と前変異の間のCGG繰り返し数の境界を決定します。この方法は、簡単で一般的なスクリーニングに適しています。欠点は、CGGリピートの完全な変異配列に多数のGC塩基が含まれており、PCR反応が難しいことです。PCR技術ではメチル化を検出できないため、キメラ型を検出できません。
3.タンパク質検出
FMRPは、正常なヒトのほぼすべての組織および細胞で発現しますが、FXS患者では発現または異常発現しないため、このタンパク質の存在は、免疫組織化学または抗FMRPモノクローナル抗体を使用した免疫蛍光によって検出できます。初期には、疑わしい人の血液塗抹標本のみがこの方法で検査されていましたが、最近では、羊水中の胎児剥離細胞を使用して、FXSの出生前診断の指標としてFMRPの存在が観察されました。
定期的なB超音波、心電図、EEGなどは、大きなicle丸、異常なEEG波形に見られます。
診断
小児の脆弱X染色体の診断的同定
診断
脆弱X染色体の臨床症状は多様であり、性格、心理的および精神的な変化は完全に同じではなく、また、一部の患者は非常に典型的ではない臨床症状を示します。臨床症状に基づいて診断を下すことは困難です。早期診断は、キャリア診断と出生前診断、家族調査、人口調査と同様に、信頼できる基礎を保証します。
細胞診によるX脆弱部位の検出は形態学的手法ですが、精度と感度はそれほど高くありません。遺伝子検査はFXSを診断する主な方法ですが、遺伝子検査は染色体検出を完全に置き換えることはできません。綿密な研究により、脆弱X染色体は脆弱部位FRAXAに関連するだけでなく、一般的な脆弱部位であると考えられるFRAXEにも関連していることが判明しました。 FMR-I遺伝子の変異なので、遺伝子検査のみが見逃されやすい。
サザンブロッティングは、前変異、キメラ、完全な変異、大きな断片の削除を検出できますが、小さな断片の前変異と削除にはあまり効果がありません。PCRは、少数の繰り返しで前変異を検出するのには適していますが、検出には適していません。基本。
鑑別診断
精神遅滞と特別な顔をもつ他の遺伝性疾患とは異なり、主に鑑別診断のための検査室検査に依存しています。
