가족성 고콜레스테롤혈증
소개
가족 성 고 콜레스테롤 혈증 소개 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 (FH)은 상 염색체 우성 유전성 질환으로,이 질환의 병인은 세포막 표면에 LDL 수용체가 없거나 이상이되어 체내에서 비정상적인 LDL 대사를 일으켜 혈장 총 콜레스테롤 ( TC) 수준 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C) 수준이 상승합니다. 기본 지식 질병의 비율 : 유전 적 소인이 있고, 가족 구성원 이이 질병을 앓고 있으며, 발생률은 약 0.5 % -0.7 %입니다 취약한 사람 : 특정 인구 없음 감염 모드 : 비 감염성 합병증 : 관상 동맥 심장 질환 동맥류
병원균
가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 원인
(1) 질병의 원인
FH의 원인은 LDL 수용체 유전자의 자연적 돌연변이이며, 골드 스타 인과 브라운은 결실, 삽입, 넌센스 돌연변이 및 미스 센스 돌연변이를 포함하여 다양한 유형의 유전자 돌연변이를 식별하지만 지금까지 수십 개의 LDL 수용체 유전자 돌연변이가 발견되었습니다. 다섯 가지 주요 유형으로 나뉩니다.
1. 클래스 I 돌연변이
돌연변이 유전자는 측정 가능한 LDL 수용체를 생성하지 않으며 세포막에 LDL 수용체가 없다는 사실을 특징으로하며, 돌연변이의 절반 이상을 차지하는 가장 일반적인 유형의 돌연변이이며, 항 -LDL 수용체 폴리 클로 날 또는 모노클로 날 항체에 의해 검출된다. 이러한 종류의 돌연변이의 LDL 수용체 유전자는 LDL 수용체 전구체를 거의 또는 거의 생성하지 않거나 거의 생산하지 않는 것이 확인되었으므로, 돌연변이 체 LDL 수용체 유전자는 널-대립 유전자이고, 비 수용체 합성 돌연변이로도 알려져 있으며, 수용체 -O (RO), 클래스 I 돌연변이의 분자 적 기초는 LDL 수용체 유전자의 점 돌연변이를 포함 할 수 있으며, 이는 수용체를 코딩하기 전에 종결을 초래하고; 프로모터 돌연변이는 mRNA의 전사를 차단한다; 인트론 및 엑손 접합부에서의 돌연변이는 mRNA의 비정상적 스 플라이 싱 및 큰 단편의 DNA의 결실을 야기한다. 최근에, 음성 수용체를 갖는 환자는 LDL 수용체 유전자의 엑손 13과 인트론 15의 Alu 서열 사이에 5.0kb 단편을 갖는 것으로 밝혀졌다. 엑손 13은 Alu와 재조합된다.
2. 클래스 II 돌연변이
이는 돌연변이 유전자에 의해 합성 된 LDL 수용체의 성숙 및 수송 장애를 특징으로하며, 세포막상의 LDL 수용체는 현저히 감소되며, 이는 또한 일반적인 유형의 돌연변이이다. 돌연변이 유전자는 LDL 수용체 전구체를 생성 할 수 있으며, 대부분 정상 분자량을 갖는다. 분석 결과 R-120이라는 분석 결과 이러한 수용체 전구체의 가공 변형이 무질서한 것으로 나타 났으며, 이러한 유형의 돌연변이의 분자 적 기초는 잘 이해되지 않았으며, 이러한 LDL 수용체는 LDL 수용체에 대한 단일 클론 항체 일 수 있음이 입증되었습니다. 이러한 전구체의 구조에 변화가 없음을 나타내는 Scheckman 등은 클래스 II 돌연변이와 유사한 효모 전환 효소를 연구하였고,이 효소의 결함은 NH2 말단 소수성 신호 사슬에서 단일 아미노산에 의해 주로 발생한다는 것을 발견 하였다. 신호 사슬을 초래하는 변화는 효소 단백질로부터 분리 될 수없고,이 효소 단백질의 골지 장치로의 속도는 정상의 2 %에 불과하며, 효모 산 포스파타제 유전자는 시험 관내에서 유사한 돌연변이를 유도하여, 신호 사슬이 수용체 전구체로부터 분리 될 수 없게한다 골지체 처리 변형 장애로 만들기 위해, II 형 돌연변이는 주로 LDL 수용체의 제 1 및 제 2 영역에 영향을 미치며, 미스 센스 돌연변이는 단일 아미노기로부터보다 일반적이다. 잔류 치환 또는 조제 된 DNA 또는 성숙한 LDL 수용체의 반송기구를 일으킬 삭제 완전히 셀 밝혀지지 힌 더드.
3. 클래스 III 돌연변이
돌연변이 유전자에 의해 합성 된 LDL 수용체는 세포 표면에 도달 할 수 있지만 리간드에 결합 할 수 없다는 사실을 특징으로한다. 돌연변이 LDL 수용체 유전자의 분자량은 기본적으로 정상이며, R-160b-이며, R-140b- 및 -210b-, 유형 III 돌연변이는 L- 수용체 영역 1 반복 2-7 또는 2 영역 반복 A를 포함함으로써 수용체와 리간드 사이의 정상적인 결합을 방해한다. 연구는 이러한 돌연변이 LDL 수용체 전구체가 LDL 수용체에 의해 보호 될 수 있음을 보여 주었다. 신체에 의한 단일 클론 항체의 인식은 성숙한 수용체의 것보다 40kD 더 작으며, 이는 수용체 전구체의 변형 과정이 정상임을 나타내지 만, 125I-LDL의 수용체 결합은 정상의 15 %를 초과하지 않으므로 성숙한 LDL이 영향을 받는다는 것을 시사한다. 125I-LDL의 이상에 대한 결합에 대한 분자 적 기초는 수용체 결합 도메인의 아미노산 서열 일 수 있으며, LDL 수용체 결합 도메인은 7 개의 반복을 가지며, 각각의 상 동성을 가지며 따라서 암호화 된 DNA 서열이 알려져있다. 이배체에서 불일치를 쉽게 제거하거나 형성 할 수 있고, 수용체 결합 도메인의 구조가 비정상적이어서 LDL과의 친 화성이 감소된다.
4. 클래스 IV 돌연변이
이러한 돌연변이는 주로 세포 표면에 도달하여 세포에 포획되어 세포에 통합 될 수없는 성숙한 LDL 수용체에 의해 발생하지만, 세포는 LDL에 결합 할 수 있지만, 내부 이동 결핍 돌연변이로도 알려진 내부 이동은 없으며, 이는 LDL 수용체의 교차를 포함한다. Lehrman 등은 막 영역 (영역 4) 및 C- 말단 꼬리 영역 (영역 5)에서 LDL 수용체 유전자의 17,18 엑손에서 단일 염기 돌연변이가 내부 이동 결함을 유발할 수 있음을 보여 주었으며, 최근의 연구에서도 LDL 수용체 유전자가 3 '비 번역 영역의 인트론 15와 엑손 18 사이에서 각각 5.0kb 및 7.8kb의 결실로 돌연변이 된 2 종 IV 돌연변이 체 FH 동형 접합체는 Alu-Alu를 형성한다 서열 합성, 세포 합성 용 수용체는 막 관통 도메인 및 세포질 도메인이 결여되어 있으며,이 절단 된 LDL 수용체의 대부분은 배양 배지로 분비되며, LDL에 결합 할 수 있지만 세포 표면의 비분 해 표면에 작은 부분 만이 부착된다. 내부 시프트는 발생하지 않습니다.
5.V 돌연변이
이러한 유형의 LDL 수용체 돌연변이는 LDL 수용체의 합성, LDL에 대한 결합 및 후속 내부 이동을 특징으로하는 상피 적 성장 인자 전구체 동족체에서 발생하지만, 수용체는 세포막으로 재순환 될 수 없다. 결함이있는 LDL 수용체가 LDL에 결합하여 세포로 들어가면, 둘 다 분리 될 수없고 리소좀에서 동시에 분해된다.
또한 Lehrman은 레바논에서 FH의 발생률이 높다고보고했으며, FH 동형 접합 환자 4 명에 대한 LDL 수용체 유전자 연구에서 Cys 서열을 포함하는 두 번째 도메인에서 코딩 돌연변이 중간에 유전자 돌연변이가 발생하여 돌연변이가 종결 된 것으로 밝혀졌다. 결과 LDL 수용체는 O- 연결된 당 사슬, 막 관통 도메인 및 세포질 도메인이 결여되어 있으며 총 160 개의 아미노산 잔기가 결실되며,이 돌연변이 LDL 수용체 유전자를 "레바논 대립 유전자"라고한다.
최근 카지 나미 (Kajinami) 등은 35 개의 관련이없는 FH 이형 접합체 수용체 유전자를 연구 한 후이 두 가족 구성원의 LDL 수용체 유전자를 분석했는데, FH를 가진 모든 환자들은 둘 다 일본의 토 나미 지역에서 자라며이 환자들을 "FH- 토 나미"라고합니다.
(2) 병인
LDL 수용체의 결손은 생체 내에서 LDL 대사의 이중 이상, 즉 LDL 생성 증가 및 분해 속도 저하를 유발할 수있다 가장 두드러진 이상은 LDL이 혈장 이화 작용에서 저하되고 방사성 핵종으로 표지 된 LDL의 정맥 내 정상 주사 인체에서 혈장 중 24 시간 이내에 LDL의 평균 이화 율은 45 % 였고, 동일한 LDL이 이종 접합성 FH 환자에게 정맥 내 주사되었고, 24 시간 이내에 혈장 LDL의 평균 이화 율은 28.7 %였으며, 동형 접합 환자에서 LDL의 평균 이화 율은 17.6 %에서, 이들 결과는 동형 접합 FH 내지 동형 접합 FH를지지하고, LDL 수용체 활성이 생체 내 감소함에 따라, 혈장으로부터의 LDL 제거도 감소된다.
FH 환자의 경우 혈장 내 LDL 이화 작용의 둔화와 더불어 LDL이 체내에서 과도하게 생성되는데 LDL 수용체가 정상일 경우 일부 LDL 수용체가 이화 작용을 위해 간 LDL 수용체에 의해 직접 흡수 될 수 있으며 IDL의 다른 부분이 변형된다. LDL의 경우 FH에서 LDL 수용체 결함으로 인해 IDL의 직접 이화 작용이 차단되어 LDL 로의 IDL 전환이 더 많아 져서 FH 환자에서 LDL의 생성이 크게 증가합니다.
예방
가족 성 고 콜레스테롤 혈증 예방
1. 현재이 질병에 대한 예방책은 없으며 예방 및 치료 요원의 질병에 대한 이해를 강화하고 질병의 해로움과 심각한 결과를 이해해야합니다.
2.이 질환을 앓고있는 환자는 저지방 및 저탄수화물식이 요법을 시작하고 적절한 지질 저하제를 적시에 사용하여 치료에 응해야합니다.
3. 환자는 정기적으로 혈중 지질을 검사하여 정상 수준을 유지해야합니다.
4. 합병증을 적극적으로 예방하십시오.
복잡
가족 성 고 콜레스테롤 혈증 합병증 합병증 관상 동맥 심장 질환 동맥류
관상 동맥 심장 질환 환자의 비율은이 질병, 조기 발병, 심한 정도, 예후 불량에서 현저히 증가합니다. 또한 대동맥 (하행 대동맥, 경동맥 등) 광범위한 동맥 경화; 관상 동맥류와 같은 확장.
징후
가족 성 고 콜레스테롤 혈증 증상 흔한 증상 결절성 동맥 경화성 혈관성 심피 석회화 협심증
I-DL 수용체의 수에 따라, 동형 접합성 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 및 이형 접합성 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 2 가지 유형이있다.
동형 접합성 가족 성 고 콜레스테롤 혈증은 임상 적으로 극히 드문 데, 그 비율은 백만에 불과합니다. LDL 수용체의 부재로 인해, 이들 환자는 출생 직후, 일반적으로 18.1 내지 31.1 mmol / L의 높은 혈청 총 콜레스테롤 수준을 갖는다. 피부 황색 종양 및 근종 황색 종양은 나이가 들어감에 따라 신체의 많은 부분에서 발생할 수 있습니다. 대부분의 환자는 40 세 이전에 심각하고 광범위한 죽상 동맥 경화증을 앓고 있습니다. 관상 동맥, 경동맥, 장골, 대퇴골 등이 영향을 받고 3 세에 사망합니다.
이형 접합성 가족 성 고 콜레스테롤 혈증은 임상 실무에서 드문 일이 아닙니다. 이 환자들에서 LDL 수용체의 수는 정상 수치의 절반에 불과하므로 혈청 총 콜레스테롤 수치는 정상인보다 유의하게 높으며 대부분의 환자의 혈청 총 콜레스테롤 수치는 피부 황색 종양과 함께 9.1 ~ 12.9 mmol / L에이를 수 있습니다. 그리고 심근의 근종의 발생. 환자는 종종 조기 관상 동맥 심장 질환을 앓고 있으며, 남성 환자는 보통 40 세에서 50 세 사이의 관상 동맥 심장 질환 증상을 보이는 반면 여성 환자는 남성보다 약 10 년 늦습니다.
확인
가족 성 고 콜레스테롤 혈증 검사
1. 혈장 콜레스테롤 농도는 일반적으로 고 중성 지방 혈증과 관련이없는 9.1mmol / L (350mg / dl) 이상으로 증가하였으나 FH 환자의 약 10 %는 고 중성 지방 혈증도 가지고 있습니다.
2. 혈액 LDL-C는 지속적으로 증가합니다.
3. LDL 수용체 기능 결정
세포 배양 방법은 FH 진단에 도움이되는 LDL 수용체의 기능을 결정하는 데 사용되며, 가장 초기에보고 된 방법은 환자의 섬유 아세포와 함께 125 요오드 (125I)를 배양 한 다음 125I 내부 이동과 결합 된 125I를 수행하는 것입니다. LDL 수용체 활성이 정상의 25 % 미만인 경우, 125I 분해 검정 및 정상적인 인간 섬유 아세포 대조군과 비교하여 FL을 진단 할 수있다.
4. B 형 초음파 시스템 : FH 검사와 추적 관찰 환자의 심혈관 변화에 가장 민감한 B- 모드 초음파 촬영은 대동맥 근 경화증, 대동맥 근 경화증이 점차 악화되고 대동맥 판막 석회화 및 / 또는 대동맥을 종종 발견 할 수 있습니다. 왼쪽 관상 동맥은 협착증입니다.
5. 관상 동맥 조영술 : 15 %는 관상 동맥류 유사 팽창 (관상 동맥의 한계 또는 확산 확장을 말하며, 인접한 정상 관상 동맥보다 1.5 ~ 2 배 더 큼)을 나타내며, 연령과 성별에 따른 대조군 환자의 2.5 % (관상 동맥 심장 질환이있는 비 FH 환자)만이 관상 동맥류 유사 팽창을 가졌으며, 동시에 관상 동맥류 유사 팽창은 혈장 HDL-C 수준과 음의 상관 관계가있는 것으로 밝혀 졌으므로, FH 환자는 관상 동맥류 유사 질병에 걸리기 쉬운 것으로 간주되었습니다.
진단
가족 성 고 콜레스테롤 혈증 진단 및 진단
진단 기준
1. 단순 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 진단 근거
(1) 혈장 콜레스테롤의 농도가 9.1 mmol / L (350 mg / dl)을 초과하며, FH 진단에 거의 어려움이 없습니다.
(2) 혈장 LDL은 지속적으로 증가하며 출생 후 감지 될 수 있습니다.
(3) 다음과 같은 다른 성능이 결합되면 FH 진단이 더 지원됩니다.
1 환자 자신 또는 1 차 친척에게는 힘줄 잔 토마스가 있습니다.
1 차 친척이있는 환자는 고 콜레스테롤 혈증이 있습니다.
3 가족이있는 환자는 어린 시절에 고 콜레스테롤 혈증이있는 것으로 나타났습니다.
2. 이종 접합성 가족 성 고 콜레스테롤 혈증
혈장 콜레스테롤 농도는 6.5 내지 9.1 mmol / L (250 내지 350 mg / dl)이며, 다른 특성 중 하나가 존재하는 경우 FH의 진단이 이루어질 수있다.
환자의 가족력, 환자의 연령, 혈장 콜레스테롤 수치에 따라 FH의 진단 기준이 각각 98 %와 87 %의 특이성과 감도로 제시되었습니다 (표 1).
차별 진단
FH와 구별 할 필요가있는 것은 다 유전자 고 콜레스테롤 혈증이며, 일반적으로 전형적인 다 유전자 고 콜레스테롤 혈증 환자는 혈중 콜레스테롤 수치가 약간 높아졌으며, 이는 어린 시절에는 나타나지 않으며 힘줄 노랑이 동반되지 않습니다. FH와 다형성 고 콜레스테롤 혈증 모두 초기 발병 크라운을 가질 수 있기 때문에, 종양은 1도 친척에서 우세한 유전을 나타내지 않지만, 조기 발병 관상 동맥 심장 질환의 가족력이 긍정적 인 병력은 둘 다를 식별하는 데 도움이되지 않습니다. FH 환자의 약 10 %가 심장 질환의 긍정적 가족 병력도 고 트리글리세리드 혈증을 가지고 있으며, 이는 환자가 다른 임상 적 특징을 갖지 않는 한 가족 성 혼합 고지혈증과 구별하기 어렵다.
