śmiertelna bezsenność rodzinna
Wprowadzenie
Wprowadzenie do śmiertelnej bezsenności rodzinnej Choroba ta jest podostrą rodzinną TSE, charakteryzuje się nieskuteczną bezsennością, dysfunkcją autonomiczną i objawami ruchowymi, a histopatologia charakteryzuje się selektywną atrofią brzusznej i środkowej części brzusznej przyśrodkowej. Wcześniej choroba była mieszana z rodzinnym CJD. W 1986 r. Lugaresi i wsp. Z Bologna University School of Medicine we Włoszech po raz pierwszy opisali i szczegółowo opisali pierwszy przypadek choroby, zwany śmiertelną bezsennością rodzinną. Od tego czasu ludzki prion dodał nowego członka. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,001% (rzadko, z wywiadem genetycznym) Osoby podatne: brak określonej populacji Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: zanik mózgu
Patogen
Przyczyny śmiertelnej bezsenności rodzinnej
(1) Przyczyny choroby
Śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI) jest niedawno potwierdzoną rodzinną chorobą ludzkiego prionu.
Mutacja genu PrP
FFI jest autosomalną dominującą chorobą dziedziczną związaną z haplotypem 129Met 178Asn. 17 pacjentów z FFI z 5 rodzin, które nie były ze sobą powiązane, mają mutacje kodonów PRNP 178, a pojedynczym allelem tego kodonu jest Asp Asn podstawienie (178Asn), dodatkowo, gen PRNP kodon 129 pacjenta FFP Polimorfizm Met / Val jest również znacznie nierównomierny, rozkład tego polimorfizmu w normalnej populacji kaukaskiej to Met / Met 0,37, Met / Va10 .51, Va1 / Va10.12; u pacjentów z FFI Me / Met 0,82, Met / Val 0,18, Val / Va10, dalsza analiza wykazała, że wszystkie 129 kodonów zmutowanych alleli PRNP u pacjentów z FFI były spełnione.
Można przekazać myszom
Chorobę można przenieść na myszy, ale wskaźnik powodzenia jest niższy niż w przypadku innych chorób prionowych. Po odkryciu choroby w 1986 r. Próbowano ją przekazać zwierzętom doświadczalnym. Kilka zwierząt doświadczalnych wykorzystano do zaszczepienia różnych zwierząt doświadczalnych, w tym 18 Zwierzęta z rzędu ssaków naczelnych zakończyły się niepowodzeniem: w sierpniu 1995 r. Japoński uczony Li Shirun i inny brytyjski uczony Collinge poinformowali, że zarażone myszy prawie odniosły sukces.
Li Shirun i wsp. Zaszczepili 19 myszy szczepu NZW za pomocą homogenatu wzgórzowego 1 pacjenta z FFI. Pacjent miał delecję 24 pz między kodonami genu PrP 51 i 91, należącą do rodziny FFI zgłoszoną przez Bosque i wsp. W 1992 r. I posiadającą te same 24 pz. 24 myszy NZW zaszczepiono w korze czołowej pacjentów z niedoborem, ale bez otępienia PrPsc jako kontrolą W grupie eksperymentalnej 19 myszy, 1 zmarło wkrótce po zaszczepieniu, 1 zmarło w 218 dni po zaszczepieniu, a 14 zmarło w 397506 po zaszczepieniu. W ciągu dnia występowały typowe objawy gąbczastej encefalopatii, pozostałe 3 zaobserwowano po 620 dniach. Badanie histopatologiczne wykazało, że nie stwierdzono zmiany neuropatologicznej u jednej myszy zmarłej 218 dni po zaszczepieniu, ale bardzo niewielka ilość opadów PrPsc w wzgórzu. 14 myszy zakażonych klinicznie miało charakterystyczne zmiany, takie jak zwyrodnienie gąbczaste, astrocytoza, utrata neuronów i precypitacja PrPsc. Objawy kliniczne i zmiany neuropatologiczne myszy zaszczepionych FFI były nie do odróżnienia od myszy zaszczepionych CJD, z wyjątkiem wytrącania PrPsc w wzgórzu. Inne miały znaczące szczepienie plwociny u myszy pierwotnie zaszczepionych. Grupa kontrolna zmarła lub została zabita w różnym czasie w okresie obserwacji Nie zaobserwowano żadnych zmian, takich jak zwyrodnienie gąbczaste lub PrPsc. Pozostałe 19 miało jeszcze 620 dni. Collinge i wsp. Zastosowali dwa mózgi pacjentów z FFI do zaszczepienia dwóch transgenicznych myszy wyrażających odpowiednio ludzki PrP, Tg110 i Tg152, Tg110 i Tg152 ludzki PrP, które stanowią 50% normalnych poziomów ekspresji w ludzkim mózgu. I 200%, zaszczepieni pacjenci z homogenatem mózgu każdej grupy myszy transgenicznych mają jeden lub więcej przypadków, częstość zakażenia Tg152 jest wyższa (Tabela 1); okres inkubacji wynosi 438 ~ 641 dni od wystąpienia objawów neurologicznych Czas trwania stagnacji (uboju) wynosił 19 dni, średnio 3,8 ± 1,1 dni. Kontrolne myszy transgeniczne żyły jeszcze przez 700 dni. Badanie histopatologiczne wykazało, że kora, ciemnoszara istota myszy i biała istota myszy wykazały gąbczaste wakuole neuronów. Rozszerzone rozlane astrocyty, wzmocnione barwienie immunocytochemiczne kwaśnego białka włóknistego włókien glejowych, wytrącanie amyloidu barwienie czerwienią Kongo i barwienie immunohistochemiczne PrP były ujemne; dopasowany do wieku mózg kontrolny myszy transgenicznych Pokazano tylko zmiany starcze, a homogenat mózgu myszy zaszczepiono FFI w celu immunoblottingu, niezależnie od tego, czy było to przeciwciało monoklonalne 3F4 swoiste dla ludzkiego PrP lub przeciwciało poliklonalne R073, które odpowiadały ludzkim i mysim, wszystkie badane myszy. Wszyscy Płeć, bezpośrednie badania neurotoksyczności zaszczepiono CJD w tych samych warunkach, transgeniczne myszy miały pozytywny, co sugeruje, że częstość występowania ujemnej wykrywania PrP myszy PrP nie jest możliwe, ale raczej ze względu na utratę normalnej funkcji PrP.
Niski poziom PrPsc w mózgu pacjentów z FFI
Homogenat mózgu pacjentów z FFI zawierał PrPsc, ale poziom był niższy niż w CJD i innych chorobach prionowych. Medori i wsp. Zbadali 5 przypadków i 4 przypadki były dodatnie. Po leczeniu proteinazą K Westot wytworzył 2 główne fragmenty 29 i 27 kDa, podczas gdy sporadyczne CJD zawsze wytwarza 3 główne segmenty 29, 25 i 21 kDa. Monar i wsp. Poinformowali, że FFI wytworzyło 2 główne segmenty 28 i 26 kDa. Po długiej ekspozycji film pokazał również niewielki segment 19 kDa. Czy tryb FFI PrPsc i inne tryby? Rodzinna choroba prionowa jest inna, co jest unikalne dla FFI i pozostaje do ustalenia. Ilość PrP przeciw proteazie wydaje się być związana z przebiegiem choroby, ale nie z nasileniem zmian w każdym obszarze mózgu, ponieważ znajduje się w wzgórzu pacjentów z FFI. Ilość nie jest znacznie wyższa niż w innych obszarach mózgu, ale jest obfita w zwojach podstawy u pacjenta ze zmianami histologicznymi podwzgórza.
(dwa) patogeneza
Histopatologia tej choroby jest głównie zanikiem wzgórzowym (Tabela 2). Jądro przednie i grzbietowe przyśrodkowe wzgórza są poważnie zaatakowane. Jądro środkowe i jądro potylne wzgórza są często uszkodzone. Kora zwykle wykazuje bardzo łagodny do umiarkowanego rozrost astrogleju, wpływa na głęboką warstwę i rozciąga się na płytką istotę białą. W przypadku testu tylko dwa przypadki rozległego gąbczastego obrzęku, dwa przypadki są bardziej Długi (2532 miesiące) ma również okresowe EEG; pacjent z 13-tygodniowym przebiegiem ogniskowego gąbczastego obrzęku jest ograniczony do hipokampu, dolne oliwki często silnie zanikają, a kora móżdżku jest tylko nieznacznie łagodna do umiarkowanej. Zanik, inne obszary mózgu są na ogół normalne, spośród 14 zbadanych przypadków, 4 przypadki zwojów podstawy mają bardzo łagodną glejozę, a 1 przypadek umiarkowanego rozrostu glejowego.
Zapobieganie
Śmiertelna rodzinna profilaktyka bezsenności
Z uwagi na fakt, że nie ma skutecznego leczenia choroby jadu skorpiona, niezwykle ważne jest zapobieganie jej, ponieważ nie ma populacji podatnej na szczepionki.
1. Kontroluj źródło infekcji w celu uboju chorób jadowitych skorpionów i podejrzanych chorych zwierząt oraz odpowiednio obchodź się z tuszami zwierząt, skutecznie zabijając metody jadu skorpiona, w tym spalanie, autoklawowanie w 132 ° C przez 1 godzinę, 5% podchloryn wapnia lub 1 mol / L wodorotlenku sodu przez 60 minut moczenia itp .; ograniczenie lub zakaz produkcji produktów medycznych pochodzących z produktów krwiopochodnych i materiałów zwierzęcych na obszarach zakażonych; pacjenci z jadem skorpiona i innymi chorobami neurodegeneracyjnymi, którzy otrzymali terapię hormonalną ekstrakcją narządów, Osoby z rodzinną historią jadu skorpiona oraz osoby, które mieszkały w dotkniętym obszarze przez pewien okres czasu, nie mogą służyć jako dawcy narządów, tkanek i płynów ustrojowych; są monitorowane pod kątem dziedzicznej rodziny prionów oraz poradnictwa genetycznego i badań przesiewowych pod kątem eugeniki.
2. Odciąć drogę transmisji, aby wyeliminować nadużycie tkanki ludzkiej, nie jeść mięsa zwierząt i produktów jadu skorpiona, nie karmić zwierząt paszą dla tkanek zwierzęcych, procedury medyczne ściśle przestrzegać procedur dezynfekcji i zalecać stosowanie jednorazowych instrumentów neurochirurgicznych.
Powikłanie
Śmiertelne powikłania bezsenności rodzinnej Powikłania zanik mózgu
Jednoczesna atrofia mózgu.
Objaw
Śmiertelne objawy bezsenności rodzinnej częste objawy omamy, marzenia senne, zaburzenia snu, letarg, dyzartria, mioklonie, drewno, sztywność, ataksja, niejasne
Ogólnie rzecz biorąc, na początku choroby występują trzy różne objawy: 1 zaburzenie snu, zwykle pacjenci skarżyli się na bezsenność, podniecenie podczas snu, liczne sny; 2 objawy sportowe, takie jak dyzartria i ataksja; 3 zaburzenia pamięci, wraz z rozwojem choroby Pacjent przedstawia wszystkie objawy FFI, obejmujące układy takie jak wysiłek, nerwy wydzielania wewnętrznego i autonomiczne, jak następuje:
1. Sen i bezsenność Postępująca bezsenność, bezsenność rośnie, co zostało udowodnione u 8 pacjentów w 4 rodzinach poddawanych polisomnografii lub nocnemu zapisowi EEG, z diazepamem i barbituranem Kiedy pigułki nasenne nie są skuteczne, pacjent wykazuje również postępujący stan snu i halucynacje, a etap jest głupi i ospały.
2. Zidentyfikuj funkcjonalną pamięć pracy, uwagę i funkcje motoryczne (visumotor) są upośledzone, ale nadal utrzymuj globalną inteligencję.
3. U pacjentów z autonomicznym układem nerwowym występuje nadmierna potliwość, tachykardia, gorączka, wysokie ciśnienie krwi i nieregularny oddech.
4. Dysfartria układu ruchowego jest stopniowo ważona, aż zęby będą niejasne, a trudności w połykaniu, ataksji, spontanicznym i stymulowaniu mioklonii, hiperrefleksji i znaku Babińskiego.
5. Obniżone poziomy hormonu adrenokortykotropowego układu hormonalnego (ACTH), zwiększone poziomy kortyzolu i katecholaminy, hormonu wzrostu, prolaktyny i melatoniny 24-godzinne zaburzenia rytmu.
Zbadać
Śmiertelna bezsenność rodzinna
Rutynowe badanie krwi obwodowej jest normalne
1. Aktywność EEG związana z głębokim snem jest zmniejszona lub zanika.
2. [18F] Badanie PET preferencyjnie zmniejsza metabolizm wzgórza.
3. Podczas snu EEG: aktywność,, fala wrzecionowata podczas snu, kompleks K zmniejszony lub nawet całkowicie zniknął; nieprawidłowość fazy szybkiego ruchu gałek ocznych (REM); podczas przebudzenia: postępująca płaska aktywność tła, powolna aktywność, niezdolność do wytwarzania leków Wywołana aktywność snu [tylko 2 z 7 badanych pacjentów wykazywało okresową szczytową aktywność, a dwoje pacjentów miało długi przebieg choroby, odpowiednio 25 i 32 miesiące, oraz sporadyczną splegiozę kory mózgowej.
4. 4 przypadki tomografii emisyjnej pozytronowej (PET), 2 przypadki utraty metabolizmu (-36%), faktycznie ograniczone do przedniego wzgórza; pozostałe 2 przypadki spadku metabolizmu występują również w korze mózgowej (zwłaszcza płat czołowy i Ciemieniowy) (-40%), hipokamp, zwoje podstawy i móżdżek, ale wzgórze jest najcięższe.
5.PrPsc wykrywa zmienność fenotypów między różnymi rodzinami FFI FFI jest dobrze zdefiniowaną chorobą o różnych fenotypach i genotypach. Zmienność tego fenotypu choroby jest bardzo mała wśród wszystkich rodzin FFI, a genotypy PRNP są identyczne. Pacjent (kodon 129 jest homozygotyczny pod względem Met) jest szczególnie widoczny (Tabela 2), jednak fenotypy podobne do FFI mogą być związane z podobnymi, ale różnymi genotypami. W 1992 r. Bosque i wsp. Zgłosili kodon 82 i Istnieje rodzina delecji pośredniej 24 pz między 91, zmutowany haplotyp z tej rodziny jest równoważny FFI, 129 Met i 178 Asn są na allelu mutacji PRNP, ale istnieje kolejna delecja 24 pz, niestety, ta rodzina wyraża tę chorobę Fenotyp był niejasny, 3 pacjentów zgłosiło bezsenność w 3 przypadkach, ale nie wykonano polisomnografii [18F] Fluorodeoksyglukoza wykazała nieco niższy stopień metabolizmu kory mózgowej niż wzgórze. Wyniki histopatologiczne Również zgodne z tym odkryciem, zmiany korowe mózgu były znacznie cięższe niż wzgórze, ale nie zbadano środkowego jądra grzbietowego wzgórza; ilość PrPsc w korze mózgowej była większa niż w wzgórzu.
Diagnoza
Diagnoza i diagnoza śmiertelnej bezsenności rodzinnej
Kryteria diagnostyczne
W 1993 r. Gambetti i wsp. Zaproponowali następujące kryteria diagnostyczne:
1. Często barwiona dominująca choroba, dorosłość, trwająca od 6 do 32 miesięcy.
2. Przedstawianie nieskutecznej, trudnej do leczenia bezsenności, rodzinnej dysfunkcji autonomicznej, upośledzenia pamięci, ataksji i / lub mioklonii, dróg piramidowych i objawów pozapiramidowych.
Haplotypy typu 3.129 Met i 178Asn.
Dowolne dwa kryteria 15 mogą być użyte do podejrzanej diagnozy FFI, a standard 6 może mieć dowolne inne kryteria potwierdzające FFI.
Diagnostyka różnicowa
Podobnie jak CJD, oprócz śmiertelnej bezsenności rodzinnej, mogą występować sporadyczne śmiertelne bezsenności.
W 1988 r. Mizusawa i wsp. Zgłosili przypadek sporadycznej śmiertelnej bezsenności, 37 lat, mężczyzna, 30 miesięcy bezsenności, otępienie, mioklonie, ataksja, nocne pobudzenie i dysfunkcja autonomiczna, organizacja Badanie patologiczne ujawniło, że strona grzbietowo-boczna wzgórza, strona grzbietowo-przyśrodkowa, jądro grzbietowo-boczne i jądro potyliczne były poważnie zanikowe, kora mózgowa była nieznacznie obrzękiem warstwy gąbki i były rozrzucone „torpedy” w korze móżdżku. Utrata neuronów ciała oliwnego była poważna. W badaniu PrPSC i analizie genów PRNP PrPSC był pozytywny, ale PRNP nie był zmutowany W latach 1939–1975 Stem i in., Schulman i in., Garcin i in. Może to być również sporadyczna śmiertelna bezsenność.
