Dziedziczna eliptocytoza
Wprowadzenie
Wprowadzenie do dziedzicznej policytemii eliptycznej Dziedziczna elipsoidoza jest dziedziczną chorobą charakteryzującą się wzrostem liczby komórek owalnych we krwi obwodowej do ponad 25%. Normalni ludzie mogą mieć niewielką liczbę eliptycznych czerwonych krwinek we krwi obwodowej, ale nie więcej niż 15%, a u pacjentów z dziedziczną neutropenią komórki mają co najmniej 25%, częściej więcej niż 75%, a nawet więcej Do 90%. Stosunek średnicy poprzecznej do podłużnej średnicy eliptycznych czerwonych krwinek nie przekracza 0,78. Pacjenci z dziedzicznym przerostem elipsoidy mają hemolizę, a tylko 10% do 15% pacjentów z niedokrwistością hemolityczną występuje klinicznie. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,002% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: niedokrwistość hemolityczna, żółtaczka, powiększenie śledziony, kamienie żółciowe
Patogen
Przyczyny dziedzicznej eliptycznej policytemii
Przyczyna:
Zwykłe HE jest przeważnie autosomalne, niektóre z nich są autosomalne recesywne, a SAO i HPP to autosomalne choroby genetyczne.
Patogeneza:
1. Zmiany molekularne Podstawową zmianą HE jest nieprawidłowość szkieletu błony, obejmująca głównie białko w kierunku poziomym szkieletu błony, a mianowicie: skurczowe błonowe białko-błonowe białko-4.1 białkowe błonowe skurcze, w normalnej błonie komórkowej, skurcz błony Ponad 90% białka jest obecne w postaci tetrameru (łańcuch α i łańcuch β tworzą dimer, dwa dimery tworzą tetramer poprzez dokowanie), a dimer nie przekracza 5%. W błonie komórkowej pacjentów z błoną komórkową błona Zawartość białka kurczliwego jest w większości normalna, ale struktura jest nienormalna, nie może być ze sobą połączona, głównie w postaci dimeru (normalni ludzie stanowią tylko 5% do 8%), nie mogą tworzyć tetramerów, a stabilność szkieletu błony pozbawionego tetrameru jest zmniejszona. Zawartość dimeru w błonie jest bezpośrednio związana z niestabilnością błony W związku z tym, że białko skurczowe błony nie może tworzyć tetrameru, nieprawidłowość białka błony można podzielić na:
1 białko kurczliwe błonowe (w tym łańcuch alfa i łańcuch beta) jest nieprawidłowe;
24.1 nieprawidłowości białka;
3 glikoproteina C we krwi (lub D) jest nienormalna, 70% do 80% HE ma jedną lub więcej z powyższych nieprawidłowości białek błonowych.
(1) Białko kurczliwe błon: Nieprawidłowość białka kurczliwego błon jest spowodowana jednoczesnym niedoborem łańcucha α, łańcucha β lub obu łańcuchów. Najczęściej występuje nieprawidłowość łańcucha α. Znaleziono ponad 20 mutacji, a mutacja łańcucha α występuje głównie na N-końcu I. Jeden ze 106 aminokwasów w regionie powoduje zmianę miejsca hydrolizy trypsyny. Fragment ten staje się mniejszy, wpływając na punkt dokowania między dimerami i nie może tworzyć tetrameru. Na przykład mutacja αI / 74 prowadzi do α. Aminokwas N-końcowej części łańcucha jest hydrolizowany z wytworzeniem niekompletnego łańcucha α o masie cząsteczkowej 74 kD (normalna masa cząsteczkowa: 80 kD), a mutacja αI / 65 tworzy łańcuch α o masie cząsteczkowej 65 kD. Te niekompletne łańcuchy α i łańcuchy β mogą tworzyć dimer. Jednak nie można ich zadokować w celu utworzenia tetramerów. Takie nieprawidłowości są spowodowane mutacjami genetycznymi. Ostatnio region II łańcucha alfa może również być nieprawidłowy, a 20% do 30% bezobjawowego HE jest spowodowane takimi mutacjami. Innymi słowy, nieprawidłowość łańcucha α determinuje zdolność dokowania dimeru, to znaczy stosunek dimeru do tetrameru, a zawartość dimeru w błonie jest dodatnio skorelowana z kliniczną ciężką chorobą. Z tego punktu widzenia αI / 74 jest najcięższy. αI / 50 lub αI / 40 sekund, αI / 65 ponownie, czy nieprawidłowość łańcucha alfa pojawia się klinicznie Kształt zależy również od całkowitej ilości białka kurczącego się w błonie w szkielecie błony i odsetka nieprawidłowego białka kurczącego się w błonie.W typowym typie HE całkowita ilość białka kurczącego się w błonie jest normalna; zawartość dimeru jest niska, a nieprawidłowe białko kurczące się błony stanowi całkowitą ilość białka kurczącego się w błonie. Od 25% do 50%; w HPP całkowita ilość białka kurczliwego błon jest zmniejszona (może być zmniejszona o 30%), zawartość dimeru jest wysoka, prawie wszystkie białka kurczliwe błon są nieprawidłowe, a spadek zawartości białka kurczliwego błonowego w HPP może być spowodowany syntezą łańcucha alfa. Łańcuch zredukowany lub alfa ulega degradacji przed związaniem z nicią beta.
Inną postacią nieprawidłowości łańcucha α jest mutacja αLELY (allel o niskiej ekspresji genu łańcucha α), a mutacja α-LLY tworzy łańcuch α o masie cząsteczkowej wynoszącej jedynie 40 kD, pozbawiony zdolności wiązania się z łańcuchem β, a jego główną wadą jest gen łańcucha α. 45. intron ma nieprawidłowość, która wpływa na składanie mRNA, pomijając część 46. eksonu, tak że ten segment nie może być wyrażony, a jest to dokładnie kluczowy segment, który jest sparowany z łańcuchem β. Ten łańcuch alfa jest nieskuteczny. Jednak na ogół nie ma objawów klinicznych, ponieważ tworzenie normalnego łańcucha α znacznie przekracza łańcuch β, nawet jeśli niektóre z łańcucha α są nieskuteczne, nie ma to żadnego efektu, ale jeśli inne mutacje genu łańcucha α są połączone, mogą występować inne oczywiste eliptyczne zmiany erytrocytów. U niektórych osób nosiciele αLELY mogą wynosić od 36% do 51%.
Nieprawidłowość końca C łańcucha β może również wpływać na tworzenie tetramerów. Punktowa mutacja nici β rzadko ma znaczenie w heterozygotach, ale u homozygot może powodować oczywiste atypowe komórki. Ponadto anomalie łańcucha β mogą wpływać na kotwice. Wiązanie z białkami
(2) Nieprawidłowość białka w strefie 4.1: 20% do 40% HE jest spowodowane niedoborem białka 4.1, a niewielką część stanowi dysfunkcja białka 4.1. Normalną funkcją białka 4.1 jest wzmocnienie wiązania białka kurczliwego przez błonę z aktyną. Jego nieprawidłowość może wpływać na stabilność szkieletu błonowego. W heterozygotach białko 4.1 jest zmniejszone o około połowę. Objawem klinicznym jest normalne HE lub sferoidalne HE z łagodną hemolizą. W homozygotach białko 4.1 może być całkowicie pozbawione. W przypadku HPP z wyraźną hemolizą zakres niedoboru białka 4,1 jest związany ze zmniejszoną deformacją komórek i zwiększoną kruchością mechaniczną.
(3) nieprawidłowa glikoproteina grupy krwi C: glikoproteina grupy krwi C i D (D jest wariantem C) spowodowana przez HE jest bardzo rzadka, kliniczna jest ogólnie powszechna postać HE, objawy są lekkie, kruchość osmotyczna jest nieznacznie zwiększona, w rzeczywistości jest lekka Stopień recesywnego sferycznego HE, komórki eliptyczne krwi obwodowej są rzadkie lub nawet ich brakuje, czerwone krwinki pozbawione grupy krwi glikoproteina C często nie mają białka P55, a zawartość białka 4.1 jest również zmniejszona, brak glikoproteiny typu A lub B morfologii czerwonych krwinek Wszystkie są normalne.
(4) Inne: HE komórka jamy ustnej (owalna erytrocytoza z Azji Południowo-Wschodniej) jest głównie związana z nieprawidłowościami białka w strefie 3. Stwierdzono, że 27 nukleotydów nie ma w DNA kodującym białko 3, w wyniku czego powstaje białko strefy 3. 400 do 408 aminokwasów na styku regionów cytoplazmatycznych i transbłonowych zostają utracone.
Zmiany w białkach błonowych HE zgłaszano w różnych krajach Miraglia i wsp. (1994) podali, że wśród 61 HE w 28 rodzinach we Włoszech 18 (29%) miało częściowy niedobór białka 4,1, a 31 (51%) miało dimeryzację białek kurczliwych przez błonę. 12 przypadków (20%) nie wykazało żadnych nieprawidłowości, niedobór białka 4,1 był łagodniejszy, a nasilenie kurczliwych błonowych dimerów białkowych wzrosło, nasilenie było związane z ilością dimeru i zawartością białka kurczliwego w błonie; Spośród 16 przypadków HE zgłoszonych w Japonii (1994), 13 przypadków było częściowo z niedoborem białka 4.1, a mutacja łańcucha β białka kurczliwego błon była rzadka, ale 2 z 7 zgłoszonych na świecie przypadków miało miejsce w Japonii.
2. Mechanizm powstawania elipsoidalnych czerwonych krwinek Mechanizm tworzenia HE przez eliptyczne czerwone krwinki jest niejasny Normalne czerwone krwinki mogą tworzyć komórki eliptyczne podczas starzenia HE czerwone krwinki mogą tworzyć owalne, jądrzaste czerwone krwinki i erytrocyty po uwolnieniu ze szpiku kostnego do krążenia krwi. Morfologia retikulocytów jest normalna. Normalne czerwone krwinki mogą również mieć eliptyczny kształt, gdy przechodzą przez naczynia włosowate lub pod wpływem siły ścinającej. Po zniknięciu przez naczynia włosowate lub siły zewnętrzne mogą powrócić do normalnej morfologii. Eksperymenty dowodzą, że ten efekt mechaniczny Jeśli czas trwania jest zbyt długi, zdeformowane czerwone krwinki nie mogą wrócić do normalnego kształtu. Sugeruje to, że gdy czerwone krwinki poddane są działaniu siły zewnętrznej, białko szkieletu błony może stopniowo łączyć się, powodując zmianę morfologii komórek, ale można je przywrócić i zakłada się, że białko błony erytrocytów pacjentów z HE. W połączeniu poziomym występuje defekt, dlatego pod wpływem pewnej siły ścinającej białko szkieletu błony ponownie łączy się i staje się komórką eliptyczną po mikrokrążeniu, ale siły zewnętrznej nie można przywrócić po normalnym usunięciu, a stabilność szkieletu błony ulega osłabieniu. zostało potwierdzone: zdecydowanie związane z nieprawidłowościami białek szkieletu błony Komórki łamliwe przez siły zewnętrznej i w związku z tym bardziej poważne choroby, i w kształcie komórki rozbijano komórki bardziej.
Według analizy HE 113 rodzin z 61 rodzin, Lecomte i wsp. Wskazali, że stopień hemolizy jest związany z proporcją dimeru białka kurczliwego w błonie. Ponad 40% do 50% często ma ciężką hemolizę, wymagającą splenektomii; Ile zależy od miejsca mutacji, a także od zawartości białka kurczącego się w błonie w błonie. Wzrost mechanicznej kruchości błony jest związany ze wzrostem zawartości dimerów, które nie tworzą tetramerów, a odkształcalność erytrocytów jest związana z ilością białka kurczącego błonę. Jeśli chodzi o związek z morfologią czerwonych krwinek, wydaje się, że mutant alfa „I / 65” ma największą liczbę eliptycznych czerwonych krwinek.
W każdym typie HE większość eliptycznych czerwonych krwinek ulega zniszczeniu w śledzionie, a niewielka część w wątrobie i szpiku kostnym, co może wyjaśniać, że splenektomia może zmniejszyć hemolizę.
Zapobieganie
Dziedziczna eliptyczna zapobieganie policytemii
Brak niedokrwistości lub tylko łagodna niedokrwistość, na ogół nie wymagają leczenia. Jeśli hemoliza jest ciężka, dziedziczna eliptyczna policytemia wycinająca śledzionę może przywrócić hemoglobinę i retikulocyty do prawie normalnego. Jednak nienormalny kształt czerwonych krwinek stał się bardziej widoczny po splenektomii. Ponieważ u niektórych noworodków i dzieci z HE można uzyskać ulgę lub ulgę samodzielnie, splenektomię należy rozważyć po 3 roku życia i lepiej jest mieć śledzionę, najlepiej po 5 roku życia. Bezobjawowa lub tylko łagodna niedokrwistość ma niewielki wpływ na zdrowie i nie wymaga leczenia. Jeśli występuje bardziej oczywista niedokrwistość hemolityczna, należy wykonać splenektomię. Charakterystyka owalnych czerwonych krwinek nadal istnieje po splenektomii, ale hemolizę można zatrzymać lub zmniejszyć, hemoglobinę można przywrócić do normy, a powikłaniom spowodowanym przewlekłą przewlekłą hemolizą, takim jak kamica żółciowa, można zapobiec.
Powikłanie
Dziedziczne powikłania policytemii eliptycznej Powikłania niedokrwistość hemolityczna żółtaczka śledziona kamień żółciowy
Hemolityczna niedokrwistość hemolityczna, żółtaczka, powiększenie śledziony mogą być komplikowane przez kamienie żółciowe i czystą niedokrwistość aplastyczną czerwonych krwinek w procesie przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej.
Objaw
Dziedziczna eliptyczna objawy policytemii typowe objawy erytrocytoza niedokrwistość hemolityczna wada czerwonych krwinek
Najważniejszą cechą HE jest to, że owalne komórki krwi we krwi obwodowej stanowią ponad 25%, ale objawy kliniczne i zmiany hematologiczne są bardzo różne w różnych typach HE. Ponieważ nie ma wystarczającej korelacji między objawami klinicznymi a zmianami molekularnymi, Klasyfikację kliniczną można przeprowadzić wyłącznie na podstawie wyników klinicznych i testów laboratoryjnych.
Zwykłe (lub lekkie) HE jest najczęstsze, szczególnie w populacjach afrykańskich, które są w większości dziedziczone, heterozygotyczni nosiciele są bezobjawowi, bez niedokrwistości, bez powiększenia śledziony, a retikulocyty są nieco podwyższone, ale rzadko więcej niż 3%. Wzrost owalnych płytek krwi obwodowej, często więcej niż 40%, zmiany molekularne to głównie wady białka skurczowego błony, następnie 4,1 wady białka, bardzo niewielki niedobór glikoproteiny C grupy krwi, 10–15% typowych heterozygot HE Istnieje odziedziczone białko skurczowe błony α „LELY”, więc istnieje oczywista hemoliza, eliptyczne czerwone krwinki i rozbite krwinki czerwone odpowiednio zwiększone, homozygotyczny wspólny typ HE jest poważnie chory, wykazując następujący typ (HPP).
Dziedziczny polimorfizm wywołany ciepłem (HPP) jest rzadki, jest to dziedziczenie recesywne, samo białko skurczowe błony jest poważnie niedobór w połączeniu, umiarkowana do ciężkiej niedokrwistość hemolityczna, widoczne złamane krwinki czerwone, zdeformowane krwinki czerwone, krwinki czerwone są wrażliwe na ciepło (45 do 46 ° C jest zepsute, normalne krwinki czerwone powinny mieć temperaturę 49 ° C), ciężkie kurczenie się błony zmniejsza się, splenektomia może zmniejszyć, ale nie może całkowicie skorygować niedokrwistości.
Sferyczna eliptyczna policytemia jest rzadką chorobą dominującą somatycznie z podwójnymi cechami HS i HE. Występuje głównie w Europie. Ma łagodną do umiarkowanej niedokrwistość. Można ją zobaczyć w okrągłych owalnych komórkach i trochę we krwi. Sferyczne czerwone krwinki, zwiększona kruchość osmotyczna, w przeciwieństwie do innych typów HE, w których występuje hemoliza, występuje hemoliza, ale na ogół nie ma nieprawidłowych komórek i fragmentów czerwonych krwinek w błonie krwi. Splenektomia jest skuteczna, a niektórzy pacjenci są spowodowani brakiem C-końcowych końców łańcucha b skurczowego białka b. Zmiany molekularne u innych pacjentów są nieznane.
Owalna erytrocytoza w Azji Południowo-Wschodniej jest chorobą dominującą somatycznie, która może sięgać nawet 30% wśród rdzennej ludności w Melanezji, Indonezji, Malezji, Filipinach itd., Ale rzadko na innych obszarach, ta choroba jest heterozygotyczna (czysta Charakterystyka morfologiczna komórek krwi, w których zygoty nie mogą przeżyć, polega na tym, że niektóre czerwone krwinki mają kształt pręta, który przecina centralny obszar zabarwiony światłem na dwa. Błona tej komórki jest szczególnie twarda, co wynika ze zmienności białka strefy 3 (wewnętrzny segment plazmy i wewnętrzny segment błony Brak 9 aminokwasów) spowodowany agregacją w błonie, Plasmodium nie może zaatakować tej twardej komórki, dziwne jest to, że deformacja komórki jest słaba, ale tylko łagodna hemoliza, ogólnie brak anemii.
Zbadać
Badanie dziedzicznej eliptycznej policytemii
1. Morfologia czerwonych krwinek: Kształt dojrzałych czerwonych krwinek we krwi obwodowej jest eliptyczny, owalny, w kształcie pręta lub w kształcie kiełbasy. Stosunek średnicy poprzecznej do średnicy podłużnej komórek jest mniejszy niż 0,78, a liczba jest większa niż 25%. Ponadto w kulistym HE komórkowym nadal istnieją Małe sferyczne czerwone krwinki i małe owalne komórki; w HPP można zaobserwować dużą liczbę nieprawidłowych komórek; w HE komórkowej jamy ustnej jest wiele błon komórkowych ze sztywnymi błonami komórkowymi, z segmentami w kształcie prętów w środku komórek oraz retikulocytami i jądrzastymi czerwonymi krwinkami w normalnej morfologii.
2. Test kruchości: Kruchość osmotyczna erytrocytów jest przeważnie normalna w prawidłowym typie HE i jest zwiększona u pacjentów z HE sferoidalnym, HPP i ciężkim HE. Stopień wzrostu jest związany ze stosunkiem komórek sferycznych i komórek atypowych. Test autolizy czerwonych krwinek jest w HPP i Wzrosła komórkowa HE komórkowa, a dodatek glukozy lub ATP został tylko częściowo skorygowany. Pod wpływem mechanicznej siły ścinającej błony erytrocytów powszechnej HE i HPP były podatne na pękanie (słaba stabilność błonowa, zwiększona kruchość mechaniczna), podczas gdy HE komórkowa jama ustna Czerwone krwinki są stabilne, a odkształcalność czerwonych krwinek każdego typu HE jest zmniejszona.
3. Test niestabilności termicznej: normalne pękanie krwinek czerwonych i zwyrodnienie białka skurczowego błony w 49-50 ° C, podczas gdy erytrocyty HPP pojawiają się w 45-46 ° C, ale test niestabilności termicznej nie jest specyficzny, białko skurczowe błony α Inne HE spowodowane wadami łańcucha są czasami dodatnie, podczas gdy kilka typowych HPP jest ujemnych.
4. Analiza białka błony erytrocytów, przy pomocy SDS-PAGE można wykryć następujące nieprawidłowości:
14.1 niedobór białka lub nieprawidłowości migracyjne;
2 błonkowy niedobór białka kurczliwego (głównie w HPP);
3 Łańcuch α lub łańcuch β białka błonowego o nienormalnej masie cząsteczkowej, SDS-PAGE w połączeniu z innymi metodami może ilościowo analizować składniki białka błonowego.
5. Analiza elektroforezy żelowej w niedenaturującym żelu o niskiej sile jonowej błonowego białka kurczliwego: Stosując tę metodę można znaleźć stosunek dimerowego i tetramerowego białka kurczliwego w błonie szkieletowej błony erytrocytów. Normalny człowiek, 90% -95% białka kurczliwego w błonie jest Tetramer, podczas gdy w HE, zawartość dimeru wzrasta.
6. Analiza zhydrolizowanych trypsyną fragmentów białek kurczliwych błon: Białka błonowe ulegające ekspresji HE analizowano metodą elektroforezy w żelu planarnym po hydrolizie trypsyny i stwierdzono zhydrolizowane fragmenty o nietypowym rozmiarze i prędkości migracji.
7. Molekularne metody biologiczne: molekularne metody biologiczne mogą być stosowane do bezpośredniego wykrywania białek błonowych z mutacjami.
Diagnoza
Diagnoza i diagnoza dziedzicznej policytemii eliptycznej
Diagnoza
Zgodnie z objawami klinicznymi, morfologią czerwonych krwinek i badaniami rodzinnymi, zdecydowaną większość HE można jednoznacznie zdiagnozować, ogromna większość HE owalnych czerwonych krwinek erytrocytów jest większa niż 25%, ogólnie do 60% do 90%, komórki pręcikowe mogą przekraczać 10%, Owalne czerwone krwinki można również znaleźć u niektórych normalnych ludzi, ale rzadko jest to więcej niż 15%, ogólnie mniej niż 5%, a komórki pręcikowe są rzadkie.
Diagnostyka różnicowa
Owalne czerwone krwinki można również znaleźć w innych chorobach układu krwionośnego, takich jak: niedobór żelaza, zwłóknienie szpiku, niedokrwistość szpikowa, zespół mielodysplastyczny, niedokrwistość megaloblastyczna, talasemia, niedobór kinazy pirogronianowej itp., Ale powyższe choroby oprócz elipsy Poza czerwonymi krwinkami istnieje wiele innych komórek o specjalnym kształcie i objawów klinicznych. Nie jest możliwe zidentyfikowanie HE i powyższych chorób na podstawie liczby owalnych czerwonych krwinek. Najbardziej wiarygodną podstawą jest badanie rodzinne.
