dziedziczny niedobór protrombiny
Wprowadzenie
Wprowadzenie do dziedzicznego niedoboru protrombiny Dziedziczny niedobór protrombiny (czynnik II) jest jedną z najrzadszych dziedzicznych chorób krwotocznych, która może podzielić niedobór protrombiny na dwie kategorie: 1 niska protrombinemia (niedobór typu I), zarówno z antygenem, jak i aktywnością Scharakteryzowano rozkład; 2 nieprawidłową protrombinemię (niedobór typu II), charakteryzującą się normalnym lub normalnym niskim poziomem antygenu, zmniejszoną aktywnością protrombiny. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,001% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: zanik mięśni
Patogen
Dziedziczny niedobór protrombiny
(1) Przyczyny choroby
Jest to spowodowane wadami genu protrombiny i nieprawidłową strukturą molekularną, w tym zmniejszoną zawartością protrombiny i aktywnością krzepnięcia krwi. Ciężkie przypadki są częste u homozygotycznych pacjentów, czasami w niewielkiej liczbie przypadków, któremu towarzyszy łagodny niedobór czynnika VII.
(dwa) patogeneza
Protrombina jest zależnym od witaminy K czynnikiem krzepnięcia syntetyzowanym przez wątrobę. Wątroba najpierw syntetyzuje prekursor protrombiny, w tym peptyd liderowy z 43 resztami aminokwasowymi, a następnie działa na peptydazę sygnałową i enzymy proteolityczne. Peptyd liderowy usunięto i przekształcono w dojrzałą jednołańcuchową glikoproteinę protrombiny, która miała masę cząsteczkową 71 600 i zawartość cukru 8,2% i składała się z 579 aminokwasów i trzech N-końcowych łańcuchów cukrowych koneksyny.
1. Normalna struktura molekularna: białko protrombiny zawiera cztery domeny funkcjonalne: jeden region kwasu γ-karboksyglutaminowego (Gla), dwa regiony pierścieniowe (Kringle, K) i jeden region katalityczny oraz region Gla (aa 1 ~ aa 40) znajduje się na końcu aminowym łańcucha peptydowego, w tym 10 Gla, znajduje się na 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25, 26, 29 i 32 aminokwasie i jest systemem karboksylazy zależnym od witaminy K Główną funkcją tego regionu jest to, że wiąże się on z Ca2 i dalej wiąże się z błoną fosfolipidową. W nieobecności Ca2 struktura steryczna regionu jest całkowicie nieregularna, a każdy z dwóch regionów K zawiera około 80 aminokwasów, z których oba Za pomocą wiązań dwusiarczkowych powstaje struktura trójpierścieniowa, która jest również obecna w innych białkach osocza, takich jak plazminogen, tkankowy aktywator plazminogenu, FXII, urokinaza i apolipoproteina a itp., Region K1 Wpływ (aa 65 na aa 143) może być związany z wiązaniem FVa w protrombinie z kompleksem protrombiny, a region K2 (aa 170 do aa 248) jest podobny pod względem sekwencji i struktury do K1 i wiąże się z Ca2. Jest głównym miejscem wiązania z FVa i może zmienić konformację molekularną, tworząc punkt rozszczepienia na cząsteczce protrombiny i FXa Bliżej, obok regionu K jest region katalityczny (aa 321 ~ aa 579), aktywne aminokwasy obejmują serynę, histydynę i kwas asparaginowy, który z kolei obejmuje region aktywacyjny i region proteazy serynowej, regionem aktywacyjnym jest trombina Miejsce, które pierwotnie aktywowano w celu przekształcenia w trombinę, a region proteazy serynowej zawiera miejsca, które rozpoznają i rozszczepiają substrat.
Protrombina jest przekształcana w trombinę przez kompleks FXa-FVa na powierzchni aktywowanych płytek krwi, który z kolei katalizuje protrombinę, wytwarzając fragment protrombiny 1 + 2 i trombinę złożoną z dwóch łańcuchów połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi. Trombina może rozszczepiać fibrynogen w monomer fibryny. Jednocześnie trombina ma również bardzo silną zdolność do aktywacji płytek krwi. Nieprawidłowa protrombina powoduje zmniejszenie produkcji trombiny i nieprawidłowy mechanizm hemostatyczny.
Ludzki gen protrombiny znajduje się na chromosomie 11 (11p11-q12) i ma długość około 21 kb. Zawiera 14 eksonów i 13 intronów. Długość eksonów (1-14) wynosi 25-315 pz. Długość sub- (A ~ M) wynosi 84 × 9447 pz, eksony 1 i 2 kodują peptyd liderowy; eksony 2 i 3 kodują region Gla; eksony 3-7 kodują region K1; region K2 składa się z eksonu Kodowanie 7 i 8; eksony 8 i 9 kodują łańcuch A trombiny; bliższy karboksylowy region katalityczny proteazy serynowej jest kodowany przez eksony 9-14, a gen ludzkiej protrombiny zawiera również 30 kopii powtórzenia Alu. I 2 kopie częściowych powtórzeń KpnI, które stanowią 40% całej długości genu, ludzki mRNA protrombiny ma około 2000 pz, z czego 1866 pz koduje peptyd lidera o 43 aminokwasach i 597 aminokwasów dojrzały peptyd protrombiny Łańcuch
Zarówno protrombinemia, jak i nienormalna protrombinemia są autosomalne recesywne, a także odnotowano heterozygotyczność (niska protrombinemia plus nieprawidłowa protrombinemia i dwie nieprawidłowe protrombinemie). .
2. Mutacje genowe: dziedziczna hipotrombotemia jest bardzo rzadka, ale nienormalna protrombinemia jest stosunkowo częsta Nieprawidłowa protrombina może być zaburzeniem wiązania wapnia, którego nie można aktywować przez FX lub wywołać przez krzepnięcie. Funkcja enzymu jest nieprawidłowa, chociaż skład aminokwasowy i sekwencja nukleotydowa protrombiny są jasne, badania genetyki molekularnej nad nieprawidłową trombiną nie są tak wyraźne jak FVIII lub FIX, podobnie jak FVIII lub FIX, mutacja jest najbardziej prawdopodobna. W miejscu dinukleotydowym CpG mutacje Arg występują zwykle w innych aminokwasach. Warianty genetyczne hipoprotrombinemii występują głównie w regionie Gla i dwóch regionach K (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys itp.). Mutacje w innych miejscach, takich jak te występujące w miejscu cięcia FXa w cząsteczce protrombiny i w kolejnym regionie proteazy serynowej (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr itp.), Mogą prokoagulować funkcję prokoagulacyjną Odrzuć, powodując nienormalną protrombinemię, Szanghajski Szpital Ruijin Szanghajski Instytut Hematologii odkrył po raz pierwszy na obszarze międzynarodowym z powodu obszaru eksonu 2 601A → G (Glu29 → Gly) i egzo Niedobór czynnika II spowodowany przez region n6 4 203C → T (Thr165 → Met).
Zapobieganie
Dziedziczna zapobieganie niedoborowi protrombiny
Ustanowienie poradnictwa genetycznego, ścisłe badanie przedmałżeńskie, wzmocnienie diagnozy prenatalnej i ograniczenie liczby urodzeń dzieci.
Powikłanie
Dziedziczny niedobór protrombiny Powikłania zanik mięśni
Zanik mięśni
Objaw
Dziedziczne objawy niedoboru protrombiny Częste objawy Krwawienie z nosa Krwawienie z błon śluzowych Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie śródstawowe Zanik mięśni Krwotok wewnątrzczaszkowy
Pacjenci z homozygotycznym lub złożonym heterozygotycznym niedoborem protrombiny mogą mieć łagodne do ciężkiego krwawienie w zależności od nasilenia zaburzeń wywołujących trombinę. Większość heterozygotycznych pacjentów nie wykazuje objawów krwawienia, a czasami ma łagodne krwawienie kliniczne. U przeważającej większości pacjentów krwawienie następuje po urazie, krwotok z błony śluzowej jest najczęstszy, a czasem może wystąpić krwawienie ze stawów. Protrombinę nadal można wykryć, ale u niektórych pacjentów może wystąpić atrofia mięśni z powodu krwawienia. Niewielka liczba pacjentów może mieć krwawienie z przewodu pokarmowego lub krwotok śródczaszkowy, a niektóre dzieci mogą mieć śmiertelne krwawienie z pępowiny, chociaż w krzepnięciu Częste krwawienia z nosa i krwotok miesiączkowy u pacjentów z niedoborem zymogenu, ale większość z nich nie jest poważna, nie ma przypadków krwotoku poporodowego, a u pacjentów bez profilaktycznej terapii zastępczej często wykonuje się operacje obejmujące usunięcie zęba lub obrzezanie. Może powodować poważne krwawienie.
Zbadać
Badanie dziedzicznego niedoboru protrombiny
Niedobór protrombiny zwykle prowadzi do wydłużenia czasu protrombiny (PT) i aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny (APTT), ale czas protrombiny jest normalny, homozygotyczni pacjenci z niską protrombinemią, krzepnięcie Aktywność zymogenu wynosi od 1% do 25% normalnych osób; poziom aktywności protrombiny u heterozygotycznych pacjentów wynosi około 50% normalnych osób.
W zależności od stanu, objawy kliniczne, objawy, objawy wybrane do endoskopii przewodu pokarmowego, CT, MRI, B-USG i innych testów.
Diagnoza
Rozpoznanie dziedzicznego niedoboru protrombiny
Diagnoza
Rozpoznanie niedoboru protrombiny wymaga aktywności protrombiny i badań antygenowych, wywiadu i badań rodzinnych Przed postawieniem diagnozy dziedzicznego niedoboru protrombiny konieczne jest wykluczenie witaminy K spowodowanej chorobą wątroby, nadmiarem warfaryny itp. Brak powiązanego wtórnego niedoboru protrombiny, który można odróżnić poprzez szczegółowe badanie fizykalne, analizę historii medycznej i badania laboratoryjne.
Diagnostyka różnicowa
Należy również zidentyfikować redukcję protrombiny z powodu wytwarzania nabytych krążących przeciwciał przeciwprotrombinowych związanych z toczniem rumieniowatym układowym, w którym swoiste przeciwciała wiążą się z protrombiną, powodując szybki klirens tego ostatniego, co prowadzi do prawdziwej Nabyta hipoprotrombinemia.
