anemia hemolítica autoimune em crianças
Introdução
Introdução à anemia hemolítica autoimune em crianças A anemia hemolítica autoimune (AIHA) é uma anemia imune adquirida que produz autoanticorpos que reagem com os autoantígenos dos glóbulos vermelhos e adsorvem na superfície dos eritrócitos, causando a destruição prematura dos glóbulos vermelhos. E uma anemia hemolítica produzida. Pode ocorrer em qualquer idade, a mais comum na infância é a anemia homóloga neonatal, seguida pela AIHA. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,001% Pessoas suscetíveis: crianças Modo de infecção: não infecciosa Complicações: icterícia, insuficiência renal aguda, hiperesplenismo
Patógeno
A causa da anemia hemolítica autoimune em crianças
(1) Causas da doença
A classificação da AIHA é classificada de acordo com a causa, classificada de acordo com o tipo de anticorpo, e classificada de acordo com o início da doença e evolução clínica.
1. De acordo com a classificação da causa
Divididos em dois tipos de AIHA idiopático e AIHA secundário, os pacientes pediátricos são em sua maioria idiopáticos, sendo responsáveis por cerca de 70%.
(1) Idiopático: a causa é desconhecida.
(2) Secundário: causas comuns são:
1 infecção: pode ser causada por bactérias, vírus, micoplasma ou vacinação, patógenos, incluindo febre tifóide, estreptococos, Staphylococcus aureus, tuberculose, vírus da hepatite, vírus do corpo de inclusão de células gigantes, vírus Epstein-Barr, vírus da herpes, vírus influenza, adenovírus, Vírus da caxumba, mononucleose infecciosa, catapora, rubéola e Mycoplasma pneumoniae (pneumonia atípica), infecção espiroqueta (como a leptospirose).
2 doenças imunes: comuns no lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, dermatomiosite, púrpura trombocitopênica idiopática, doença da imunodeficiência, sem gamaglobulinemia, gamaglobulinemia e medula óssea anormais Transplante, etc.
3 tumores malignos: como leucemia, linfoma, doença de Hodgkin e assim por diante.
4 tipos de drogas: pode ser através de anticorpos não específicos haptenos dependentes de drogas (como penicilinas, cefalosporinas, etc.) ou através de complexos imunes (como quinina, quinidina, etc.) ou induzir autoanticorpos verdadeiros (como o metil Dopa, levodopa, etc) destruir glóbulos vermelhos, anemia hemolítica, AIHA droga-induzida, principalmente, tem três tipos:
A. Penicilina tipo: também conhecido como tipo de adsorção de drogas, o medicamento adsorve na superfície dos glóbulos vermelhos para formar um novo antígeno, o sistema imunológico fabrica anticorpos, geralmente IgG é combinado com ele para causar hemólise e AIHA causada por penicilina, cefalosporina, tetraciclina, etc. Este tipo.
B. tipo metildopa: A AIHA causada por α-metildopa é auto-imune, 60% encontrada em HIA_B7.
C. Tipo de imunocomplexos: Isso ocorre porque a IgM reage com o fármaco, ativa o sistema do complemento e deposita C3b na superfície dos glóbulos vermelhos, o que faz com que os macrófagos ataquem e fagocitem os glóbulos vermelhos portadores de C3b. Alguns anticorpos IgG também podem ser condensados. Semelhante ao IgM, observado na hemoglobinúria paroxística a frio, este anticorpo se liga ao antígeno do grupo sanguíneo P na membrana do eritrócito e a anemia hemolítica ocorre pela ativação do complemento.
2. Classificação de acordo com a natureza do anticorpo
Ele é dividido em dois tipos: tipo de anticorpo quente e tipo de anticorpo frio.O tipo de anticorpo quente tem o efeito mais forte a 37 ° C e é dividido em anticorpo incompleto quente e hemolisina quente.A temperatura do anticorpo incompleta é um anticorpo incompleto. Tipo de IgG; hemolisina quente é tipo IgM, tipo de anticorpo frio é o mais forte a 4 ° C, é um anticorpo completo, pode ser dividido em aglutinina fria e hemolisina fria, o primeiro é do tipo IgM, pode causar condensação Síndrome, o último é do tipo IgG, pode causar hemoglobinúria paroxística a frio, ambos os tipos têm tipo misto.
3. De acordo com o início da doença e classificação clínica
Divide-se em tipos agudos, subagudos e crônicos, sendo os tipos agudos e subagudos mais comuns em lactentes e crianças pequenas, sendo mais comuns em crianças e adolescentes.
(dois) patogênese
1. O mecanismo de produção de autoanticorpos de glóbulos vermelhos
O mecanismo de produção de auto-anticorpos anti-eritrócitos não é totalmente compreendido, e existem principalmente os seguintes pontos de vista:
(1) Alterações na antigenicidade dos eritrócitos: os organismos normais não produzem anticorpos para os próprios glóbulos vermelhos do sangue.Depois de infecção viral ou certas substâncias químicas se ligam à membrana eritrocitária, a antigenicidade dos glóbulos vermelhos é alterada para produzir autoanticorpos.
(2) Sistema imunológico anormal: devido à influência de certos fatores (como imunodeficiência, tumor maligno, doença tímica, mutação genética, etc.), a função de vigilância imunológica do organismo se desordena e as células imunitárias do corpo perdem a capacidade de reconhecer os próprios glóbulos vermelhos. Assim produzindo autoanticorpos, devido à redução e disfunção de células T inibitórias, causando desequilíbrio de células T inibitório (ou induzido por inibição), a resposta de células B correspondente é muito forte, resultando em autoimunidade, além disso, devido a anormalidades internas de células B ou T As células que produzem linfócitos excessivos que estimulam as células B (como a interleucina-6) causam a ativação policlonal independente de antígeno de células B autorreativas, que também podem estar relacionadas a respostas autoimunes.
2. mecanismo de hemólise
(1) Depuração imunológica dos eritrócitos: Os auto-eritrócitos in vivo são primeiramente condicionados por autoanticorpos e, em seguida, os eritrócitos condicionados são diretamente destruídos na circulação sanguínea (hemólise intravascular) e / ou eliminados por macrófagos nos tecidos (hemólise extravascular) ), os glóbulos vermelhos condicionados estão localizados principalmente no baço, e um pequeno número de macrófagos localizados no fígado reconhecem e limpam, e os macrófagos são revestidos com receptores de segmento Fc IgG específicos (especialmente IgG1 e IgG3) e receptores C3b. Existem interações entre glóbulos vermelhos IgG e / ou C3, pelo menos duas moléculas de IgG que se ligam à superfície dos eritrócitos para desencadear a deposição de C3b na membrana eritrocitária.A subclasse IgG não apenas se liga ao eritrócito no receptor Fc macrófago. Desempenha um papel importante (IgG3> IgG1) e também é necessária para a ativação do complemento.A subclasse de IgG ativa o complemento em ordem de força: IgG1> IgG3> IgG2> IgG4 e a presença simultânea de IgG e C3b na membrana eritrocitária acelera os glóbulos vermelhos. Depuração imunológica, a quantidade de IgG ligada a glóbulos vermelhos também pode afetar a taxa de hemólise, em alguns casos, o número de moléculas de IgG por glóbulos vermelhos é inferior a 200 ainda é suficiente para causar hemólise, além disso, o baço O ambiente também tem um papel especial na depuração imune.Na circulação sangüínea lenta no baço, a concentração relativamente baixa de IgG no plasma no seio do baço pode enfraquecer a ligação competitiva de glóbulos vermelhos revestidos com IgG e IgG ao receptor Fc, facilitando assim o gigante Os fagócitos interagem com os glóbulos vermelhos condicionados e os capturam efetivamente.
(2) Danos dos glóbulos vermelhos: Os macrófagos podem digerir não apenas os glóbulos vermelhos condicionados, mas também as enzimas com atividade proteolítica na superfície também podem digerir parte da membrana do eritrócito, produzindo células esféricas, que passam lentamente pela microcirculação do baço. É fácil de romper, que é o principal mecanismo de hemólise extravascular de glóbulos vermelhos revestidos de IgG (com ou sem C3b) Além disso, C3b pode ser degradado para C3d devido às proteínas reguladoras do sistema complemento (fator de inativação C3b e globulina β1H). Assim, o processo de ativação do complemento na superfície dos eritrócitos condicionados é bloqueado, o anticorpo eritrocitário é liberado espontaneamente e os eritrócitos revestidos com C3d sobrevivem, portanto a hemólise intravascular é relativamente rara.
(3) O complemento participa da lise dos eritrócitos: autoanticorpo e complemento após a ligação ao antígeno eritrocitário, através da via tradicional de ativação do complemento C1a, o complemento ativado (C3b, C5b, etc.) é inserido na membrana eritrocitária, para que a membrana eritrocitária seja produzida dentro e fora. Os canais solúveis em água do mesmo causam a contracorrente do eletrólito e a infiltração de água, fazendo com que os glóbulos vermelhos inchem e se dissolvam.
(4) Aglutinação fraca de glóbulos vermelhos: glóbulos vermelhos combinados com autoanticorpos e complementos, devido à redução da carga negativa mútua da superfície, causando fraca aglutinação entre os glóbulos vermelhos, e os glóbulos vermelhos aglutinados colidem uns com os outros na circulação sanguínea, fazendo com que os glóbulos vermelhos se deformem e se rompam. Os glóbulos vermelhos que se tornam esféricos são mais facilmente destruídos no baço, causando hemólise.Em resumo, o mecanismo de hemólise mediada por macrófagos é um mecanismo importante que leva à lesão eritrocitária de AIHA, mas a ação de linfócitos citotóxicos (células NK) Não se pode descartar que a função das células reticuloendoteliais também esteja relacionada ao grau de desobstrução imune das hemácias, o que pode explicar por que a infecção do vírus ou bactéria agrava a doença, sendo a hemólise causada pelo tipo de anticorpo quente principalmente a hemólise extravascular, quando há comprometimento do complemento. Hemólise intravascular também pode ocorrer, anemia hemolítica imune do tipo anticorpo frio pode ser dividida em síndrome da hemaglutinina fria (síndrome da hemaglutinina fria) ou doença condensada e hemoglobinúria fria paroxística; a primeira pela própria aglutinina IgM causado.
Um pequeno número pode ser causado por IgG ou IgA, este último é IgG tipo frio anticorpo, estes anticorpos coagular com seus próprios glóbulos vermelhos no frio e complemento, principalmente no fígado para destruir ou causar hemólise intravascular, tipo de anticorpo frio é muitas vezes secundária a vários A infecção pode ser causada por uma semelhança entre vários microrganismos patogênicos e antígenos de superfície de eritrócitos humanos.Também é conhecida como antigenicidade cruzada.Também se acredita que metabólitos microbianos patogênicos se ligam a proteínas na membrana eritrocitária in vivo, proteínas desnaturadas e se tornam um novo tipo de infecção. O antígeno, estimulando assim o sistema imunológico do corpo a produzir autoanticorpos, doença de aglutinina a frio: aglutinação a frio de IgM pode formar aglutinação com glóbulos vermelhos autólogos sob as condições adequadas de baixa temperatura e complemento, causando hemólise intravascular, amplitude de calor de aglutinina fria (a temperatura mínima necessária para a aglutinação de hemácias) está relacionada ao título de lectina. A amplitude de calor da aglutinina de condensação é diferente em cada caso, e as manifestações clínicas também são diferentes. A hemolisina fria é hemolisada. Em baixa temperatura (abaixo de 16 ° C), esse anticorpo Ligando-se ao antígeno do tipo P na membrana do eritrócito, a via tradicional do complemento é ativada durante o reaquecimento, e o apego resultante do C3b Na membrana eritrocitária, o complexo de ataque de membrana multi-C9 provoca diretamente danos na membrana do eritrócito, vazamento de íons, especialmente perda de íons de potássio, íons de sódio entram nos glóbulos vermelhos e finalmente glóbulos vermelhos incham e hemólise, AIHA também pode ser complicada com doenças proliferativas do sistema imunológico Por exemplo, leucemia linfocítica, linfoma maligno, etc., além disso, a AIHA ocorre frequentemente em doenças vasculares do colágeno.
Prevenção
Prevenção de anemia hemolítica autoimune pediátrica
Principalmente para prevenir doenças secundárias e condensadas, como fazer um bom trabalho na vacinação, saúde, condicionamento físico, dieta balanceada, prevenção ativa e tratamento de várias doenças infecciosas, não abuso de antibióticos, redução da poluição ambiental, evitando exposição a substâncias tóxicas, etc. Espere.
Complicação
Complicações da anemia hemolítica autoimune pediátrica Complicações, icterícia, insuficiência renal aguda, hiperesplenismo
Infecção aguda, anemia progressiva, icterícia, esplenomegalia, hemoglobinúria geralmente ocorre, insuficiência renal aguda grave, pode ser complicada por hiperesplenismo, alguns com trombocitopenia, pele, sangramento da mucosa, podem ser causados por sangramento Morte O tipo de anticorpo frio pode ser complicado por sinais de Reynolds e afins.
Sintoma
Os sintomas da anemia hemolítica auto-imune em crianças Sintomas comuns Fadiga repetida infecção de icterícia trombocitopenia anemia hemolítica tendência de sangramento proteinúria dor abdominal hepatoesplenomegalia
As manifestações clínicas dessa doença variam de acordo com a etiologia e o tipo de anticorpo, sendo os pacientes pediátricos mais comuns no tipo agudo e com maior frequência que os pacientes adultos.
Tipo de anticorpo quente
(1) tipo agudo: 70% a 80%, a maioria dos pacientes são lactentes e crianças pequenas, ocasionalmente em recém-nascidos, a idade de pico é de cerca de 3 anos, maioria masculina, muitas vezes 1 a 2 semanas antes do início da história de infecção aguda Doença súbita, acompanhada de febre, calafrios, anemia progressiva, icterícia, esplenomegalia, hemoglobinúria, muitas vezes ocorre, um pequeno número de pacientes com trombocitopenia, pele, sangramento da mucosa, a evolução clínica é auto-limitada, após 1 a 2 semanas de início A hemólise pode parar por si só, 50% de pacientes recuperam completamente dentro de 3 meses, o mais longo não se mais de 6 meses, hemólise severa, insuficiência renal aguda, oliguriya, nenhuma urina e azotemiya, tipo agudo O tratamento do hormônio adrenocortical é melhor, o prognóstico geralmente é bom, e a maioria deles pode ser completamente recuperada, mas aqueles com trombocitopenia podem morrer devido a sangramento.
(2) Tipo subagudo: A maioria dos pacientes são crianças com menos de 9 anos de idade, com maioria sexual secundária A história de gripe ou injeção de vacina é geralmente 1 a 2 semanas antes do início eo início é lento Os principais sintomas são fadiga e anemia, icterícia. E hepatoesplenomegalia, geralmente não existe doença sistêmica, um pequeno número de pacientes tem uma tendência a hemorragia devido à trombocitopenia combinada, muitas vezes recorrente no curso da doença, agravando os sintomas, o curso da doença é geralmente de cerca de 2 anos, alguns pacientes ficam curados após o tratamento, existem A condição é prolongada e convertida em tipo crônico.Os pacientes com trombocitopenia podem morrer por sangramento.A causa da penicilina está relacionada à dose de penicilina.Se a dose diária exceder 1,2 milhão de U, a hemólise é rara, mesmo se ocorrer hemólise. Luz, hemólise rapidamente diminuiu depois de parar a droga.
(3) Tipo crônico: a maioria dos pacientes são crianças em idade escolar, com a maioria das doenças primárias, ocasionalmente secundária a doenças do tecido conjuntivo, como lúpus eritematoso sistêmico, início lento, hemólise progressiva ou intermitente, infecção repetida A hemólise pode ser agravada, os principais sintomas são anemia, icterícia, hepatoesplenomegalia, freqüentemente acompanhada de hemoglobinúria, sintomas freqüentes, hemólise que pode durar meses ou anos e o curso da doença primária pode durar de 10 a 20 anos. O prognóstico dos pacientes secundários depende da doença primária, a co-infecção pode agravar a doença, o prognóstico da trombocitopenia é mais grave e até mesmo a crise hemolítica pode ocorrer, além de outros componentes do sangue, como neutrófilos ou trombocitopenia ( Mesmo síndrome), a eficácia dos glucocorticóides adrenais não é certo, a taxa de mortalidade é de cerca de 10%, principalmente nos casos com doenças sistêmicas.
2. tipo de anticorpo frio
(1) doença de aglutinina a frio: pacientes agudos são em sua maioria crianças menores de 5 anos de idade, geralmente secundária a pneumonia micoplasmática, mononucleose infecciosa, infecção por citomegalovírus, etc., leptospirose e varicela também podem ocorrer, início De repente, as principais manifestações são cianose acral e sinal de Raynaud, com anemia e icterícia de graus variados.O processo clínico é autolimitado.Quando a doença primária é curada, a doença é curada.Os pacientes crônicos são vistos principalmente em pessoas de 50 anos ou mais. Os idosos, principalmente primários, também podem ser secundários ao lúpus eritematoso e à linfadenite crônica, a condição é lenta, frequentemente recorrente e o prognóstico é grave.
(2) hemoglobinúria paroxística a frio (PCH): não é incomum na China, após 1 ano de idade as crianças podem estar doentes, mais secundárias à sífilis congênita, sarampo, caxumba, catapora e outras doenças, um pequeno número Para o primário, a criança doente sofre de frio, a maioria do início súbito, hemólise intravascular aguda súbita, manifestada como febre, calafrios, dor abdominal, lombalgia, anemia e hemoglobinúria, ocasionalmente com sinal de Raynaud, a maioria durando várias horas. Isso é para aliviar, após a remissão, se estiver frio novamente, pode recair.
Examinar
Exame de anemia hemolítica autoimune em crianças
Tipo de anticorpo quente
(1) Sangue periférico: pacientes agudos geralmente têm anemia mais pesada. A maioria dos pacientes com pacientes crônicos e subagudos tem anemia leve.A maioria dos casos tem hemoglobina <60g / L, glóbulos vermelhos esféricos e policromáticos são mais comuns, tipo agudo Os reticulócitos são frequentemente> 10%, e os tipos crônicos são às vezes reduzidos.O principal motivo é que os anticorpos IgG podem se ligar a glóbulos vermelhos jovens e reticulócitos, reduzindo glóbulos vermelhos e reticulócitos na medula óssea, e aumentando discretamente os tipos subagudos. No caso da anemia aplástica, os reticulócitos podem ser extremamente reduzidos, o número total de glóbulos brancos geralmente aumenta e podem ocorrer reações do tipo leucemia.Na ausência da síndrome de Even, as plaquetas costumam ser normais.
(2) Teste de fragilidade osmótica dos eritrócitos: A fragilidade aumenta quando a doença progride e os sintomas podem estar normais quando os sintomas são aliviados.
(3) Determinação de bilirrubina e globina: a bilirrubina indireta sérica aumentou, o urobilinogênio aumentou e a haptoglobina diminuiu ou desapareceu.
(4) Teste de Coombs: O resultado positivo deste teste é uma base importante para o diagnóstico desta doença, sendo o teste dividido em teste direto de antiglobulina (DAT) e teste de antiglobulina indireto (IAT). O primeiro é para medir os anticorpos incompletos adsorvidos na superfície dos glóbulos vermelhos, o último é para medir os anticorpos incompletos no soro.A maioria dos dois testes são positivos, mas muito poucos pacientes (2% a 4%) são sempre negativos. A ocorrência desta condição está relacionada principalmente à falta de sensibilidade do teste de globulina anti-humana Quando as moléculas de IgG ligadas à superfície de cada hemácias são de 40-200, a hemólise pode ser causada, mas devido a moléculas de IgG insuficientes, o teste direto pode ser realizado. Reação negativa, somente quando as moléculas de IgG na superfície de cada hemácias atingem 200-500 ou mais, o resultado positivo pode ser detectado Para melhorar a sensibilidade do teste, as pessoas aplicaram radioimunoensaio ou teste de consumo de anticorpo de ligação ao complemento para determinar a superfície dos glóbulos vermelhos. Uma molécula de IgG para confirmar o diagnóstico da doença Além disso, o negativo deste teste também está relacionado com as limitações do reagente anti-globulina humana usado, porque Apenas sem anticorpos auto-anticorpos IgA IgG e IgM, estes casos raros, o soro anti-globulina humana disponível de IgA específico para a detecção directa de 0,5% a 2,5% de pacientes.
(5) Ensaio de aglutinação de eritrócitos tratado com enzimas: Os glóbulos vermelhos do tipo O do genótipo Rh tratados com tripsina, papaína ou bromelaína foram incubados com o soro do paciente e a reação de aglutinação indica que há anticorpo livre de eritrócitos no soro do paciente e a temperatura é alta. A autolisina (IgM) permite que os glóbulos vermelhos tratados com enzimas se dissolvam directamente.
(6) Medula óssea: O sistema vermelho da medula óssea é obviamente hiperplasia.
2. Doença condensada
(1) Sangue: anemia leve a moderada, esfregaço de sangue: a morfologia das células vermelhas do sangue pode ser normal.
(2) Teste de aglutinina a frio: O sangue deste paciente contém aglutinina fria (principalmente IgM, pouquíssimo IgA ou IgG), e a aglutinina gelada e seus glóbulos vermelhos se aglutinam com a participação de frio e complemento. O teste positivo é uma base importante para o diagnóstico desta doença, o título deste teste é aumentado a 4 ° C, o título pode ser tão alto quanto 1: 1000 ou mais, e o título de alguns pacientes entre 2 e 5 ° C é 1: (16 ~ 256) A agregação desaparece quando se aproxima da temperatura corporal.
(3) Teste direto de globulina humana: positivo.
3. hemoglobinúria fria paroxística
(1) Imagem de sangue: resultados do exame hematológico com hemólise intravascular típica.
(2) Urina: Repetidamente o autor apareceu hemosiderina urina.
(3) teste de hemólise frio e frio positivo: O soro do paciente tem hemolisina própria (IgG não lectina), que é um anticorpo auto-resfriado contra os glóbulos vermelhos do sangue.Quando o paciente está em ou abaixo de 16 ° C, anticorpos frios e A combinação de seus próprios glóbulos vermelhos, em seguida, adicionar soro ou soro de cobaia (fornecendo complemento) correspondente ao tipo sanguíneo dos glóbulos vermelhos do paciente, quando a temperatura sobe para 37 ° C, hemólise ocorre, o teste positivo é uma base importante para o diagnóstico desta doença.
(4) Teste direto de globulina humana: Quando a hemoglobinúria é iniciada, muitas vezes é positiva, o intervalo entre hemólise é negativo, radiografias de rotina, ultrassonografia B e eletrocardiograma são realizadas rotineiramente e outras são selecionadas de acordo com as necessidades clínicas.
Diagnóstico
Diagnóstico e diagnóstico da anemia hemolítica autoimune em crianças
Diagnóstico
De acordo com as manifestações clínicas da hemólise, o teste de globulina anti-humana é positivo, o diagnóstico pode ser feito e, após o diagnóstico, deve ser determinado como primário ou secundário, o que pode ser considerado em combinação com manifestações clínicas. Em pacientes com AIHA, a doença primária geralmente ocorre após anemia hemolítica e, por isso, a observação em longo prazo pode detectar a doença primária a tempo e, além disso, os achados sorológicos também podem contribuir para AIHA primária e secundária. Em geral, a IgG é mais comum em pacientes com doença primária crônica, enquanto a IgM e o complemento são mais comuns em pacientes secundários.Para casos suspeitos com teste negativo de globulina humana, o diagnóstico depende principalmente das manifestações clínicas e da glândula adrenal. Resposta ao tratamento glicocorticóide para determinar, como o uso de glicocorticóides adrenais, combinado com considerações clínicas da doença, doença de aglutinina a frio e diagnóstico de PCH, além de manifestações clínicas e teste anti-globulina humana, a condensação anterior O teste de lignina foi positivo, e o último foi positivo para teste de hemólise a frio e quente, todos com significância diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
No diagnóstico diferencial, a doença deve ser diferenciada de outra anemia hemolítica, como anemia formadora de globina, síndrome hemolítico-urêmica, púrpura trombocitopênica trombótica, mononucleose infecciosa combinada com hemólise e necessidade de tipo de anticorpo frio. Hemoglobinúria paroxística noturna foi identificada, sendo esta última positiva para testes de Ham e Rous, e negativa para teste de globulina anti-humana.
