Diabetes de início maduro em adultos jovens
Introdução
Introdução ao diabetes adulto em jovens Diabetes em adultos jovens, abreviado como MODY (maturidade em diabetes do jovem). Em 1975, Fajans e Tattersall analisaram a série de relatos da década de 1950. Esse tipo de diabetes mellitus não dependente de insulina, que tem início precoce e é caracterizado por herança autossômica dominante, é denominado MODY.Em 1985, a classificação da OMS não era dependente de insulina. Um subtipo de diabetes tipo 2. Recentemente, com o progresso da genética molecular e o estudo aprofundado da etiologia e patogênese do diabetes, a ADA de 1997 e os especialistas em diabetes da OMS de 1999 relataram que eles foram classificados como tipos especiais, que são defeitos genéticos da função das células β dos ilhéus com mutação de gene único. Causa diabetes. Conhecimento básico A proporção de doença: 0,005% Pessoas suscetíveis: nenhuma população específica Modo de infecção: não infecciosa Complicações: nefropatia diabética, retinopatia, hipertensão
Patógeno
Causas de diabetes em adultos em jovens
(1) Causas da doença
Com o avanço da biologia e da genética, a etiologia genética e a mutação monogênica de MODY foram confirmadas, mas o gene da variante real tem heterogeneidade genética.A relação mais antiga estabelecida entre o gene MODY e a doença foi estudada por GL Bell em 1991. Na família, eles conduziram uma revisão de 30 anos e um estudo de acompanhamento de 360 membros da família da família por 5 gerações.O diabetes familiar e o braço longo do 20o braço longo (20q12-q13.1) foram descobertos pela primeira vez. Existe uma estreita relação de ligação entre as regiões do gene adenosine deaminate (ADA), portanto, o diabetes associado a essa região é denominado MODY1, e outros estudos descobriram que o MODY1 é um fator nuclear do fator de transcrição presente nessa região. Mutação do gene 4α (fator nuclear hepático-4α, HNF-4α), com o desenvolvimento de técnicas de biologia molecular e avanços na estatística genética, e a compreensão das pessoas sobre a alta heterogeneidade de MODY, mais e mais famílias MODY são Pelo menos 6 subtipos de MODY foram descobertos, incluindo MODY2 / glucoquinase (GCK), MODY3 / fator nuclear de hepatócito 1α (HNF-1α) além de MODY1. , MODY4 / fator 1 de promotor de insulina (IPF1), MODY5 / fator nuclear de hepatócito 1β (HNF-1β), MODY 6 / fator de diferenciação neurogênico 1 (NeuroDL / BETA2), além disso, 16% ~ 45% das famílias têm manifestações clínicas típicas e características genéticas de MODY, mas o mecanismo genético molecular ainda não está claro, chamado MODY-X, e cada um dos subtipos MODY tem diferentes origens genéticas, e os fenótipos clínicos também têm características próprias. Síndrome de hiperglicemia crônica heterogênea.
(dois) patogênese
Entre os seis subtipos MODY, exceto o MODY 2, que está envolvido em mutações no gene da glucoquinase, todas variantes do fator de transcrição que regulam a expressão gênica da insulina, a glicose é a primeira enzima limitante na glicólise, nas células beta das ilhotas e no fígado. As células catalisam a conversão de glicose em glicose-6-fosfato.A glicocinase nas células dos ilhéus é regulada pela concentração de glicose no sangue.O aumento da glicose no sangue pode aumentar diretamente a atividade da glicocinase, acelerar o metabolismo da glicose e promover ainda mais a secreção de insulina. A glicocinase nas células β é chamada de “receptor de glicose”, a glicocinase no fígado é regulada pela insulina, o açúcar no sangue aumenta após a ingestão, a secreção de insulina aumenta, a atividade da glucoquinase é aumentada e a síntese de glicogênio nos hepatócitos. Pode levar a um aumento na glicemia pós-prandial Estudos mostraram que uma ligeira diminuição na atividade da glucocinase da célula beta aumentaria o limiar de secreção de insulina induzida pela glicose, que é o principal mecanismo de desenvolvimento da MODY 2. Foram encontrados mais de 130 tipos de MODY 2. Mutações de quinase de glicose, incluindo mutações sem sentido, mutações missense, deleções Mutações, etc., alterando a atividade enzimática e a capacidade de ligação da enzima à glicose ou trifosfato de adenosina, a "sensibilidade" da glicocinase seletivamente à concentração de glicose no sangue é diminuída, a fase rápida da secreção de insulina é atrasada ou desaparecida e a taxa de secreção é diminuída. , resultando em secreção inadequada de insulina, enquanto as células beta respondem normalmente a outras secreções promotoras de insulina, como a arginina.Além disso, a diminuição da atividade da glicocinase hepática leva à produção de glicose 6-fosfato e síntese hepática de glicogênio. A velocidade mais lenta também é a causa do alto nível de açúcar no sangue.
Os outros dois subtipos de MODY associados à variação do fator de transcrição são patofisiológicos baseados na deficiência primária de secreção de insulina e não na resistência à insulina, mas a patogênese específica ainda não está clara, principalmente no fígado, rins e trato gastrointestinal. E expressão nas células pancreáticas, formando um sistema de rede mutuamente regulado, que desempenha um papel importante no desenvolvimento do pâncreas embrionário, na proliferação e diferenciação de células β dos ilhéus pancreáticos e na regulação de genes relacionados ao metabolismo de glicose e lipídio. Por exemplo, HNF-1α é composto principalmente de As tr regis funcionais s compostas por uma regi de dimerizao no terminal amino, uma regi de transactivao no terminal carboxilo e uma regi de ligao de ido nucleico intermediia, que principalmente regulada por um homodero ou um heterodero com HNF-1. Os fragmentos de genes correspondentes são combinados, enquanto o HNF-4α é um regulador a montante do HNF-1α, e a diminuição da expressão do HNF-1α causada pela mutação do gene HNF-4α é uma das causas do distúrbio do metabolismo da glicose e a mutação desses fatores causa diabetes. Mecanismos, modelos animais knockout, e resultados in vitro fornecem algumas pistas, tais como células beta de ratinho deficientes em HNF-1α que falham A glicólise produz nicotinamida-adenina dinucleotídeo reduzido (NADH), que por sua vez reduz a produção de trifosfato de adenosina induzida por glicose e diminui a secreção de insulina, enquanto que células-tronco embrionárias deficientes em HNF-4α são afetadas por este Os genes regulados por fatores de transcrição incluem o transportador de glicose-2, aldolase B, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase e piruvato quinase, que afetam o transporte de glicose e o processo de glicólise, resultando na secreção de insulina. Além disso, o HNF-4α também regula a expressão do gene da apoproteína CIII (Apo C III) na via do metabolismo lipídico, verificando-se que certos portadores da mutação MODY 1 tinham concentrações significativamente mais baixas de triglicerídeos e Apo C III. Para membros não diabéticos da família não-diabética, isto pode estar relacionado a uma diminuição na expressão de Apo C III causada pela mutação HNF-4α, que por sua vez leva a um aumento na atividade da lipoproteína lipase e uma diminuição nos níveis de triacilgliceróis.PIF1 desenvolve pâncreas embrionário e A regulação transcricional de genes específicos do sistema endócrino no pâncreas adulto desempenha um papel importante e a perda da expressão dessa proteína durante o estágio embrionário pode levar à displasia pancreática No entanto, suas mutações heterozigóticas afetam a secreção de insulina, regulando negativamente a expressão de genes relacionados.
Pelo menos 120 mutações relacionadas à MODY 3 foram encontradas, e a MODY 1 causada pela mutação HNF-4α é relativamente rara.Até 13 famílias foram relatadas globalmente, e a MODY 4-6 é menor, cerca de 1 a 2 casos cada. As mutações incluem mutações frameshift, mutações de deleção, mutações missense, mutações nonsense, etc. Acredita-se geralmente que as mutações missense ocorrem principalmente na região de junção do DNA e regiões estruturais homólogas de fatores de transcrição, principalmente reduzindo fatores de transcrição e fragmentos de genes alvo. A ligao reduz a express de genes a jusante, enquanto mutaes sem sentido e mutaes de desvio de quadro afectam menos a ligao dos genes alvo, principalmente devido presen de mutaes, alterando a sequcia da regi de transactivao, eliminando assim a funo transcricional da protea e adicionalmente a protea mutante. É também possível competir com a proteína do tipo selvagem pelo local de ligação do gene alvo por um efeito negativo dominante, reduzindo assim a expressão do gene alvo.
Prevenção
Prevenção do diabetes em adultos entre jovens
Intervenções precoces no estilo de vida e monitoramento e rastreamento de portadores de mutação não afetados na família podem atrasar ou mesmo reverter a doença.
1. Dieta razoável ingestão excessiva de calorias, supernutrição, obesidade, falta de exercício é uma causa importante da doença. A ingestão adequada de calorias, baixo teor de sal, baixo teor de açúcar, baixo teor de gordura, alta fibra e vitaminas suficientes são a melhor compatibilidade dietética.
2. Protegendo os olhos, você pode não entender que, se houver alguma doença nos olhos, levará à doença.Se você quiser evitar diabetes, você deve prestar atenção para evitar o uso de lentes de contato.É recomendado o uso de óculos porque usar lentes de contato irá aumentar o peso. Os sintomas oculares também podem afetar o risco de pacientes diabéticos controlarem o açúcar no sangue, a infecção ou o aparecimento de olhos diabéticos.
Complicação
Complicações do diabetes em adultos em adultos jovens Complicações nefropatia diabética retinopatia hipertensão
1. As complicações microvasculares incluem retinopatia diabética, a nefropatia diabética é rara e o prognóstico é bom, e os fatores de risco associados a complicações macrovasculares, como hipertensão, obesidade, dislipidemia, etc., são menos prováveis de se acumularem em pacientes MODY 2. Complicações cardiovasculares e cerebrovasculares relacionadas também são raras.Além do aumento da glicemia, as mutações do gene da glucoquinase também afetam o desenvolvimento embrionário e levam ao baixo peso ao nascer, que pode ser o resultado de secreção insuficiente de insulina durante o período fetal. Esse fenômeno é raro em outros subtipos de MODY.
2. MODY1 e MODY3 doença com idade, propensa a retinopatia diabética e nefropatia diabética.
Sintoma
Sintomas do início da idade adulta em pessoas jovens Sintomas comuns Aumento de açúcar no sangue em poliúria
MODY é um grupo de síndrome da hiperglicemia crônica, caracterizado por defeitos na secreção de insulina.A deficiência de insulina é entre diabetes tipo 1 e tipo 2. As manifestações clínicas têm algumas características das duas, que constituem o meio do espectro das doenças do diabetes. Tipo de transição.
A heterogeneidade genética do MODY determina a heterogeneidade de seu fenótipo clínico e acredita-se que o MODY 2, associado à mutação no gene da glicocinase, é clinicamente menos grave devido à glicose sanguínea elevada e menos da metade dos pacientes apresentam diabetes dominante. O subtipo tem uma taxa de penetrância alta e completa.A maioria dos portadores de mutação tem um leve aumento nos níveis de glicose no sangue durante a puberdade, que não é detectado de forma assintomática.Algumas 50% das mulheres com mutações passam tolerância à glicose durante a gravidez. Testes de triagem encontrados diabetes, e os menores pacientes MODY 2 diagnosticados por pesquisas familiares são de 1 ano de idade, e MODY 2 progride lentamente.Muitos pacientes podem manter a tolerância à glicose ou hiperglicemia leve jejum por um longo tempo.As complicações microvasculares incluem retina diabética. Lesões, nefropatia diabética, são raras e têm bom prognóstico, e os fatores de risco associados a complicações macrovasculares, como hipertensão, obesidade e dislipidemia, são menos prováveis de se acumularem em pacientes MODY 2, portanto as complicações cardiovasculares e cerebrovasculares associadas Os sintomas também são raros.Além de causar um aumento na glicose sangüínea, as mutações do gene da glucoquinase também afetam o desenvolvimento embrionário e levam à infecção neonatal. Baixo peso corporal, que pode ser insuficiente fetais resultados de secreção de insulina, mas este fenómeno em outros subtipos MODY são raros.
As manifestações clínicas de MODY 1 e MODY 3 causadas por mutações no fator nuclear de hepatócitos são semelhantes, a taxa de penetrância é relativamente baixa e incompleta, o tempo de hiperglicemia ocorre um pouco depois de MODY 2 e 60% a 70% dos portadores de mutação são antes dos 25 anos. Diagnosticados como diabetes, os demais foram diagnosticados entre 25 e 60 anos e alguns portadores de mutações não existentes não desenvolveram diabetes para toda a vida, a hiperglicemia desses dois subtipos foi mais grave e a função de secreção de insulina foi degradada em 1% a 4%. A sensibilidade da insulina é relativamente normal, a maioria dos pacientes tem baixo índice de massa corporal, sintomas clínicos óbvios, e a condição é agravada com a idade.O controle do açúcar no sangue é freqüentemente progressivamente piorado.É fácil ser complicado com retinopatia diabética e nefropatia diabética.Muitos dos pacientes eventualmente precisam de insulinoterapia. Um pequeno número de pacientes com alta penetrância devido à idade de início pequeno, doença grave e progresso rápido, facilmente diagnosticados erroneamente como diabetes tipo 1, e porque o HNF-1α também é expresso no rim, os defeitos do gene HNF-1α podem ser alterados mudando o túbulo contornado distal renal A expressão do cotransportador de sódio e glicose reduz a capacidade do rim reabsorver a glicose, diminuindo assim o limiar de açúcar renal, que é também a característica das manifestações clínicas da MODY 3. A.
O IPF1 é um importante fator de transcrição para o desenvolvimento pancreático e expressão gênica endócrina de ilhotas, sendo atualmente encontrado apenas um caso da família MODY 4 causada por mutação heterozigótica IPF1, cujas manifestações clínicas não estão estritamente de acordo com os critérios diagnósticos do MODY, como a incidência média. Mais tarde, com cerca de 35 anos, nos últimos anos, algumas mutações nesse gene parecem estar relacionadas à suscetibilidade ao diabetes tipo 2. A mutação do gene MODY-1β causada pelo MODY 5 ocorre principalmente em famílias japonesas. Descobriu-se que, além das características genéticas comuns do MODY comum, a maioria dos casos é leve, podendo ser acompanhada de lesões renais congênitas (como doença renal policística) e insuficiência renal, que podem ocorrer mais precocemente do que a hiperglicemia. Alguns pacientes com estágio avançado podem necessitar de terapia com insulina.A família MODY 6 associada a mutações NeuroDL / BETA2 apenas relatou 2 casos, um dos quais é semelhante ao MODY 3, e o outro está mais próximo do diabetes tipo 2 comum, isto é, a idade de início é posterior. , obesidade e secreção normal de insulina.
Além da heterogeneidade fenotípica clínica geral entre os subtipos MODY comuns comuns mencionados acima, as manifestações clínicas de diferentes famílias dentro do mesmo subtipo MODY, ou membros diferentes da mesma família, são frequentemente inconsistentes, como a idade de início e A gravidade do diabetes, etc., além de considerar o impacto dos tipos de mutação no fenótipo, fatores ambientais, como diferentes estilos de vida e hábitos alimentares, podem ser uma das razões para a penetrância da doença. Embora não seja suficiente para causar diabetes, pode modificar o fenótipo clínico de MODY e afetar a gravidade da hiperglicemia.
As manifestações clínicas de diferentes tipos de MODY1 ~ 6 são as seguintes:
As características de MODY1 são as seguintes: 1 é a mutação do gene do fator de transcrição HNF4a.Em 1991, o gene mutante foi encontrado no cromossomo 20q, 2 foi encontrado na família RW americana, a frequência de ocorrência foi de 5% nos Estados Unidos ea idade de início foi mais jovem (idade mínima para diagnóstico). Ela tem 9 anos; 3 diabetes geralmente é leve (hiperglicemia pós-prandial é a principal), mas como as células B estimulam o distúrbio da reação de secreção de açúcar no sangue, causando distúrbio progressivo do metabolismo da glicose, cerca de 30% frequentemente requerem tratamento com insulina; E complicações vasculares.
As características do MODY2 são as seguintes: 1 é a mutação do gene da glucoquinase (GCK), identificada pela primeira vez na família francesa MODY em 1992. O gene mutante está localizado no cromossomo 7p.2GCK é uma enzima chave que regula o metabolismo da glicose e atua como um “sensor de glicose” nas células B. A atividade GCK induzida por mutação é reduzida, as células B (secreção anormal) diminuem a secreção de insulina estimulada pela glicose e ocorre hiperglicemia em jejum, a frequência de ocorrência (UK%) é de 12,5 e os pontos de mutação do gene 3GCK são mais de 40 diferentes, mas as manifestações clínicas são semelhantes. O nível alto de açúcar no sangue ocorre precocemente (na infância) e pode ser encontrado após o nascimento.A idade mínima para o diagnóstico é de 1 ano e a condição não é grave (o açúcar no sangue é geralmente 6-8 mol / L, raramente> 10 mol / L). Mesmo para a vida sem sintomas de diabetes, e poucas complicações vasculares, a maioria não requer tratamento especial, cerca de 2% com o tratamento com insulina.
As características do MODY3 são: 1 mutação do gene do fator de transcrição HNF1a, que foi confirmada na família não-GCK MODY na França em 1996. O gene mutante está localizado no cromossomo 12q, e a taxa de incidência de 2 é 65% no Reino Unido. Devido a alterações na expressão do gene da insulina e afetando o desenvolvimento do embrião pancreático, resultando em displasia de células B e perda de função, o diabetes ocorre e o diabetes se agrava gradativamente, a hiperglicemia é óbvia, mas não há cetose, regulação dietética precoce e hipoglicemiantes orais. O tratamento com insulina é necessário à medida que a condição se agrava.4 Mais pacientes com doença de vasos pequenos têm mais de MODY2 e 14% têm retinopatia no Reino Unido.5 O fator de transcrição 5HNF-1α pode alterar a expressão de outros genes em diferentes tecidos (fígado, rim e pâncreas). Pode afetar os órgãos externos do pâncreas.Em Isoma et al., Relatado em 1998, a doença tem disfunção tubular de absorção de glicose e uma diminuição no limiar de açúcar renal.Portanto, os pacientes têm óbvia poliúria e polidipsia no estágio inicial.
A MODY4 é caracterizada por: mutação do gene IPF-1 do fator de transcrição hematodomina, que regula o desenvolvimento inicial dos genes específicos do pâncreas e das células β, levando principalmente à desordem da expressão gênica da insulina.2 A idade de início é relativamente tardia. 35 anos (jovens), manifestações clínicas semelhantes a MODY1, diabetes leve, sem cetose e outras deficiências de insulina, complicações raras, 3 geralmente com regulação dietética e hipoglicemiantes orais.
As características de MODY5 são: 1 linha de mutação do gene HNF-1β, o gene de mutação está localizado no cromossomo 12q e também é uma mutação de deslocamento de quadro que expressa e regula a expressão gênica de ilhotas em ilhotas.Em 1998, Horikawa et al e Nishigori et al. Primeiro relatou que 2 a idade de início <35 anos, a frequência de ocorrência no Reino Unido é de 2,5%, 3 manifestações clínicas de níveis elevados de açúcar no sangue variam, tratamento de acordo com o critério, 4 precoce ou anterior ao diabetes podem ocorrer alterações renais.
O MODY6 é caracterizado pela mutação do gene beta A2 / NEORODI, que causa danos à secreção de insulina.A idade de início é jovem, a frequência de ocorrência é de 2% no Reino Unido, a gravidade do diabetes varia e podem ocorrer complicações diabéticas (nefropatia, retinopatia). ).
Em resumo, as 6 espécies acima são as variantes genéticas MODY relatadas até agora, mas nem todas as mutações do fator de transcrição que regulam o gene da insulina podem causar MODY Deve-se notar que algumas mutações não estão relacionadas a MODY. A identificação genética é usada para determinar o tipo de mutação genética associada ao diagnóstico e resolução.
Examinar
Exame do diabetes com início na idade adulta em jovens
De acordo com o desempenho da seleção de desempenho, faça as seguintes verificações:
1. Medição de glicose no sangue em jejum e medição de glicose no sangue 2 horas após a refeição.
2. Teste de tolerância oral ou por injeção de glicose.
3. Determinação da insulina no plasma, determinação do péptido C no soro da tipagem, tratamento e prognóstico da diabetes.
4. Testes de função hepática e renal.
5. Colesterol total no sangue, determinação de triglicerídeos.
6. Exame qualitativo, quantitativo de volume de urina e verificação do tempo do corpo de cetona na urina.
7. Abdominal B-ultra-som para entender oportunamente as alterações qualitativas do fígado, rins e órgãos.
8. Exame do fundo para detectar complicações precoces do fundo de olho.
9. Determinação da atividade da glucoquinase.
Diagnóstico
Diagnóstico e diagnóstico de diabetes em adultos em jovens
1. A urina sem glicose, como a urina lactosa, é encontrada na amamentação ou em mulheres grávidas e lactentes. Frutose e pentose urinária ocasionais são distúrbios congênitos muito raros depois de comer uma grande quantidade de frutas. Quando o diabetes é positivo, ele deve ser analisado e julgado de acordo com a situação clínica, e não deve ser confirmado como diabetes imediatamente. Os métodos de identificação incluem testes bioquímicos e de fermentação.
2. Glicuria não diabética
(1) Diabetes da fome: quando a fome é alta, a secreção de insulina não pode ser ajustada de uma só vez, a diabetes pode ser reduzida e a tolerância à glicose pode ser reduzida.Análise, preste atenção na análise da condição, preste atenção no histórico alimentar, na quantidade total de alimentos e glicemia em jejum. Pode ser baixo.
(2) Diabetes pós-prandial: Diabetes ocorre após comer uma grande quantidade de alimentos açucarados, ou porque a absorção é muito rápida, a concentração de açúcar aumenta temporariamente para além do limiar de açúcar renal e diabetes ocorre, mas os testes de glicemia de jejum e tolerância à glicose são normais.
(3) Glucosúria renal: devido à redução da capacidade dos túbulos renais de reabsorver açúcar, o nível de açúcar renal é baixo, embora o açúcar esteja normal e haja diabetes.Quando um pequeno número de gestantes tem redução temporária do limiar renal, deve-se realizar acompanhamento pós-parto para identificar. Nefrite, doença renal, etc, também podem ocorrer devido à função de reabsorção tubular renal danificar o diabetes renal renal, deve ser diferenciada da glomeruloesclerose diabética. A glicosúria renal verdadeira, como a síndrome de Fanconi, é um defeito no sistema de enzima tubular renal, que é bastante raro. A glicemia de jejum e o teste de tolerância à glicose são completamente normais, e o limiar de açúcar renal pode ser medido, e a taxa máxima de absorção de glicose do túbulo renal pode ser determinada.
(4) neuroglycemia: visto em hemorragia cerebral, tumor cerebral, fratura intracraniana, asfixia, anestesia, às vezes a glicose no sangue é temporariamente muito alta com diabetes, pode ser identificado no acompanhamento da doença.
3. O diabetes mellitus secundário causado por pancreatite, câncer, excisão pancreática, etc., deve ser considerado em combinação com a análise da história médica. Pacientes com hemocromatose com pigmentação, hepatoesplenomegalia, diabetes e distúrbios do metabolismo do ferro, devem ser notados, mas menos comuns. Outras doenças endócrinas têm características próprias e não há dificuldade em combinar a análise da doença. A hiperglicemia por estresse ou o diabetes gestacional devem ser acompanhados e identificados, geralmente recuperados duas semanas após o desaparecimento do estresse ou identificados durante o acompanhamento após o parto.
