Colestase intra-hepática da gravidez
Introdução
Introdução à colestase intra-hepática da gravidez A colestase intra-hepática da gravidez (PIC) é uma complicação única da gestação média e tardia, caracterizada por prurido clínico e elevação do ácido biliar, que prejudica principalmente o feto e aumenta a morbimortalidade das crianças perinatais. O maior risco de gravidez para a doença é a imprevisível morte súbita do feto, que está relacionada com a extensão da condição. A doença é recorrente, e pode desaparecer rapidamente após o parto, sendo muitas vezes recorrente quando se trata de contraceptivos orais de estrogêneo ou re-gestantes. A incidência de PIC é de 0,8% a 12,0%, com óbvias diferenças geográficas e étnicas, e as taxas de incidência em Xangai e Sichuan são altas. Conhecimento básico Proporção de doença: 0,0001% População suscetível: mulheres grávidas Modo de infecção: não infecciosa Complicações: parto prematuro, sofrimento fetal, hemorragia pós-parto
Patógeno
Causas da colestase intra-hepática da gravidez
Metabolismo anormal de estrogênio (45%)
Os níveis de estrogênio em mulheres grávidas aumentam significativamente, o estrogênio pode reduzir a atividade da Na + -K + -ATPase, reduzir o suprimento de energia, levando a distúrbios do metabolismo dos ácidos biliares, o estrogênio pode aumentar a proporção de colesterol e fosfolipídios na membrana celular do fígado e reduzir a fluidez A permeabilidade do ácido biliar bloqueia a saída da bile, o estrogênio age sobre o receptor de estrogênio na superfície dos hepatócitos, alterando a síntese protéica dos hepatócitos, resultando em aumento do refluxo biliar. A combinação dos fatores acima pode levar à ocorrência de ICP. Estudos clínicos sugerem que o estrogênio não é a única causa da doença da PIC, pode ser causada pelo metabolismo estrogênico anormal e alta sensibilidade do fígado ao estrogênio fisiologicamente aumentado durante a gravidez.
Fatores genéticos (20%)
Estudos epidemiológicos encontraram uma história familiar de colestase intra-hepática da gravidez, e a incidência de PIC é significativamente maior em mulheres com história de PIC em suas mães ou irmãs, sugerindo que fatores genéticos desempenham um papel no desenvolvimento da PIC.
Drogas (10%)
Alguns fármacos que reduzem o transporte da bile pelo ducto biliar, como a azatioprina tomada após o transplante renal, podem causar PIC.
Fatores ambientais (10%)
A incidência de PIC está relacionada à estação, e a taxa de incidência no inverno é maior do que no verão.
Patogênese
1. A relação entre o estrogênio e o ICP
(1) Bases clínicas: Existem muitas manifestações clínicas sugerindo que os níveis de estrogênio são muito altos e que podem ser a causa da indução da PIC, como segue: 1 A PIC ocorre no terceiro trimestre da gravidez, no pico da secreção estrogênica; A taxa de incidência é significativamente maior do que a do singleton.O Shanghai Sixth People's Hospital relatou que a incidência de ICP em gêmeos é 6 vezes mais alta que a de indivíduos solteiros.O volume de placenta pode ser significativamente maior que o de singletons.O estrogênio secretado é maior que o singleton. 3 A incidência de colestase em mulheres com contraceptivos contendo estrogênio e progesterona é muito semelhante à da PIC: 4 mulheres que usam contraceptivos desenvolvem PIC durante a gravidez e a taxa de recorrência é maior quando engravidam novamente.
(2) Pesquisa de laboratório: Muitos estudiosos usam animais para estudar os efeitos do estrogênio na secreção de bile.O estrogênio pode causar colestase através das seguintes vias: 1 aumento da permeabilidade da bile; 2 sódio, potássio-trifosfato no espaço sinusoidal Diminuição da atividade da enzima (Na-K-ATPase) dificulta o transporte de sais biliares, 3 diminui a fluidez da membrana celular na região sinusoidal, causando obstrução da passagem do sal biliar, 4 metabolito estrogênio: D-loop glicuronídeo estrogênio e A estrutura do ácido cólico é semelhante e se torna um inibidor competitivo de portadores de ácido cólico.A produção de grandes quantidades de estrogênio durante a gravidez leva a colestase em algumas mulheres durante a gravidez, 5 receptores de estrogênio no fígado e síntese protéica: especula-se que o estrogênio pode produzir orgânicos A síntese de portadores de ânions e ácidos biliares é reduzida, e também afeta a translocação de ânions orgânicos de proteínas de ligação em células, e a operação de segregar vesículas para a área do ducto biliar.
2. A relação entre ICP e progesterona
A progesterona também é um hormônio secretado pela placenta.Embora os humanos geralmente tenham boa tolerância à progesterona, observações clínicas recentes e experimentos descobriram que a progesterona também está associada ao início da PIC.Bacq et al (1998) estudaram 13 pacientes com PIC. Entre eles, 10 casos foram tratados com progesterona (0,2-1,0g / d) antes da PIC, e alguns pacientes retornam naturalmente ao normal após a interrupção do tratamento, porém pouco se sabe sobre o mecanismo da colestase intra-hepática induzida pela progesterona. Estudos anteriores sugeriram que o mecanismo de colestase causado pela progesterona durante a gravidez era semelhante ao do estrogênio.Meug e colaboradores (1997) mediram simultaneamente os metabólitos de ácido biliar e progesterona no sangue e na urina em pacientes com PIC e gestantes normais.O resultado foi 5β-gravidez em gestantes. O produto vulcanizado de alcano-3α, 20α-progesterdiol aumenta, enquanto o produto de progesterona ligado a glucuronídeo não muda ou mesmo diminui.O metabólito da progesterona no sangue é excluído principalmente da bile, e cerca de 30% do sulfato de progesterona O método é combinado com o pyrosulfate e pode ser transportado pelo portador orgânico do anion O aumento do pyrosulfate do progesterone no sangue de pacientes do ICP pode refletir o impairment da secreção do ducto biliar, mas o ácido glucuronic não muda. Em pacientes com ICP, a secreção de sulfato de compostos quinona sulfatados é seletiva, Ding Xilai et al (2001) utilizaram camundongos prenhes para experimentos em animais, com progesterona em dose diária de 150mg / kg a partir do 13º dia de gestação até o 20º dia de gestação intramuscular Resultados Além das enzimas hepáticas séricas elevadas, ácidos biliares e bilirrubina, a telangiectasia na ultraestrutura visível sob um microscópio eletrônico, com alta densidade de elétrons no interior, resultou em sangue estrogênico em camundongos prenhes. Desempenho bioquímico, alterações patológicas do fígado são semelhantes, observados a partir de microscopia eletrônica, a mudança é mais semelhante a ICP humana, portanto, a progesterona também pode ser a causa da ICP, mas seu verdadeiro mecanismo de ação ainda não foi estudado em nível de biologia molecular. .
3. A relação entre ICP e anticorpos anticardiolipina
O anticorpo anticardiolipina (ACA) é um anticorpo auto-imune e uma importante manifestação de anormalidades autoimunes. O antígeno alvo do ACA é a cardiolipina localizada nas células endoteliais vasculares e na membrana plaquetária. A lesão das células endoteliais vasculares reduz a síntese de prostaglandina I2 (PGI2), ao mesmo tempo em que ativa plaquetas, admite plaquetas, agrega e libera tromboxane A2 (TXA2), enquanto vasculopatia de vilosidades e trombose e infarto extensos nos vasos placentários A principal base patológica do resultado da gravidez pobre em pacientes com ACA, os níveis circulatórios de ACA nos pacientes com PIC aumentaram significativamente, sugerindo que pode haver alguma relação entre os dois, diminuição da reologia sanguínea, metabolismo lipídico anormal e aumento da laminina sérica (com base Observação da lesão da membrana), ICP e hipertensão induzida pela gravidez têm algumas das mesmas alterações, por isso alguns estudiosos acreditam que a disfunção imune e doenças auto-imunes também podem ser comuns a ambas as doenças, uma das alterações fisiopatológicas associadas à doença e Também afetado pela ACA, resultando no fluxo sanguíneo hepático lento, disfunção das células do fígado, colestase intra-hepática, estes ainda têm Para um estudo mais aprofundado.
4. A relação entre o selênio e o ICP
O selênio (Se) é um oligoelemento e, para atender às necessidades das gestantes durante a gestação, a ingestão de Se aumenta, o Se é um componente ativo da glutationa peroxidase, e sua função está relacionada à vitamina E. A partir de observações epidemiológicas, a incidência de PIC parece ter mudanças sazonais.R Reyes et al (2000) mediram a concentração de selênio no sangue.Em comparação com 9 anos atrás, o aumento de Se em mulheres não grávidas foi de (0,85 ± 0,13) μmol. / L subiu para (1,43 ± 0,34) µmol / L, que diminuiu para (1,08 ± 0,25) µmol / L no final da gestação.Para estudar sua relação sazonal, Reyes e colaboradores tentaram separar sangue de Se, Zn e Cu em diferentes estações de gestantes. Como resultado da mudança horizontal, o nível sangüíneo de Se é tão alto quanto (1,34 ± 0,19) µmol / L no verão, enquanto Zn e Cu diminuem, Reyes et al acreditam que a diminuição da incidência de PIC pode estar relacionada ao aumento de Se nos últimos anos. A diminuição da taxa de incidência no verão está relacionada ao nível sangüíneo de selênio no Verão. Na China, Wang Zhuchen e outros (2000) também estudaram o selênio no sangue de pacientes com PIC, o nível de selênio na placenta e sua relação com a glutationa peroxidase. Pacientes com PIC, independentemente do selênio no sangue e do selênio na placenta, estão abaixo do normal, e o vale A atividade da glicopeptídeo peroxidase também diminuiu, mostrando consistência, enquanto na gravidez normal, a antioxidação pode prevenir o dano oxidativo do estrogênio, enquanto nos pacientes com ICP, quando a glutationa peroxidase está diminuída, a capacidade antioxidante de defesa das células diminui. O aumento da carga de estrogênio leva à formação de radicais livres, afetando a membrana celular do fígado e reduzindo a capacidade de excretar a bile.
Prevenção
Prevenção da colestase intra-hepática durante a gravidez
Como a principal conseqüência da PIC é o aumento da morbimortalidade perinatal, o objetivo do tratamento obstétrico deve ser o parto suave do feto em termo completo, se houver sofrimento fetal e o feto estiver maduro, a gravidez deve ser interrompida e a cesariana A produção é adequada, porque o parto vaginal irá aumentar o grau de hipóxia fetal, foi relatado que a PIC foi ativamente tratada, pode reduzir significativamente a mortalidade perinatal.
Complicação
Complicações da colestase intra-hepática durante a gravidez Complicações, parto prematuro, sofrimento fetal, hemorragia pós-parto
Nascimento prematuro
Em 1966, Haemmerli relatou 18 casos de pacientes com PIC, num total de 43 gestações, 23 vezes terminando em prematuridade, dos quais 22 prematuros foram concentrados em 8. Em 1976, Reid relatou 56 casos de ICP, 50 casos de nascidos vivos e 18 casos de parto prematuro, taxa prematura. 36%, 13 casos de peso corporal <2500g, 11% de mortalidade perinatal, 24 casos (18%) de 134 casos de parto prematuro na China e 6% de mortalidade perinatal.Em 1984, Laatikainen relatou 117 casos de PIC durante a gravidez. 35 5 semanas, 1987, Dai Zhongying e outros relatos 250 casos de gravidez média ICP foi de 38,7 semanas, 34 casos (13,6%) de parto prematuro, peso neonatal ≤ 2500g 21 casos (8,2%), os números acima indicam que a incidência de parto prematuro ICP é de fato óbvio Aumentar Para a causa do parto prematuro, Laatikainen acredita que o feto de mulheres grávidas com PIC é incapaz de converter a 16α-hidroxilato-dehidroepiandrosterona (DHAS) produzida pela placenta em um estriol relativamente inerte, então um grande número DHAS é convertido em estradiol ativo através de outras vias da placenta levando ao trabalho de parto prematuro.Experiências recentes mostraram que o ácido biliar pode aumentar a contratilidade do músculo uterino em camundongos.O ácido biliar também pode promover a liberação de prostaglandinas, que induz a contração uterina. Nascimento prematuro.
2. Sofrimento fetal
Entre os 56 casos relatados por Reid (1976), 6 natimortos, a taxa de mortalidade perinatal foi de 11%, 5 dos 50 nascidos vivos não foram chamados cesariana por causa da bacia, e os restantes 45 casos foram gravemente contaminados por líquido amniótico. No caso de (27%), 8 casos de frequência cardíaca fetal <100 batimentos / min, a incidência de natimortalidade e sofrimento fetal no prurido da gravidez complicada com icterícia foi muito maior do que no prurido simples, Wu Weixin relatou 134 casos de morte perinatal na PIC. Por exemplo, em 5 casos de natimortos ocorridos subitamente antes do trabalho de parto, Dai Zhongying (1986) relatou 32 casos de mortes perinatais em 1984, a taxa de mortalidade perinatal foi de 15,6 ‰ e no mesmo ano 74 casos de PIC foram 5 crianças perinatais. Morte (67,6 ‰), dos quais 4 são natimortos ou natimortos, vai morrer em trabalho de parto ou de parto.De acordo com os dados acima, a incidência de sofrimento fetal na PIC é maior do que o normal.
Laatikainen (1977) dividiu 86 casos de PIC em três grupos de acordo com o aumento do nível sérico de ácidos biliares, e descobriu que quanto maior o nível de ácido biliar, maior a incidência de sofrimento fetal.
Em 1984, Laatikainen relatou 117 casos de PIC, que novamente demonstraram que quanto maior o nível sérico de ácidos biliares, maior a taxa de sofrimento fetal, a determinação dinâmica do nível de ácidos biliares pode ser usada como método para observar o prognóstico fetal dos pacientes com PIC.
A causa do sofrimento fetal ainda não está clara Laatikainen (1977) estudou a relação entre os níveis de ácido biliar fetal e sofrimento fetal em mulheres grávidas com PIC.Em 41 casos (1 gêmeo) PIC, houve 16 casos de sofrimento fetal, ICP sangue do cordão umbilical CA O nível foi de 3.74μg / ml, enquanto o nível de CA no cordão umbilical no grupo controle normal foi de apenas 0.94μg / ml, nos 22 casos de ICP do cordão umbilical superior a 3.74μg / ml, houve 12 casos de sofrimento fetal, menos de 3.74μg / ml Apenas 4 dos 20 casos de ml têm sofrimento fetal.Experiências em animais também mostraram que a injeção oral ou intravenosa de ácido cólico pode causar danos às células do fígado, portanto, Laatikaine acredita que ICP ocorre na mãe, o que aumenta a CA no feto e tem efeitos adversos sobre o feto. Alterações no metabolismo dos esteróides fetais também podem causar desconforto no feto.Em 1991, Sepulveda relatou que havia uma relação entre os efeitos de diferentes concentrações de CA nas veias livres das vilosidades, ou seja, havia uma relação significativa entre vasoconstrição em altas concentrações, ICP tão grave Hyper-CA pode causar vasoespasmo, aumento da resistência, diminuição do fluxo sanguíneo e diminuição da capacidade de troca de oxigênio, resultando em sofrimento intra-uterino.
Nos últimos anos, tem sido sugerido que o sofrimento fetal nos pacientes com PIC tem certa relação com a redução da intercavidade.Em 1980, Costoya e colaboradores observaram, através de microscopia de luz e microscopia eletrônica, que o número de sincicócitos na placenta aumentava, a matriz das vilosidades era esparsamente hidrofóbica e os trofoblastos aumentavam. Grosso, o número de células citotrofoblasto é significativamente aumentado, Costoya acredita que essas alterações são primárias ou secundárias, porque o resultado dessas lesões é a redução do hiato, o fluxo sanguíneo materno na cavidade das vilosidades é reduzido por unidade de tempo, resultando no feto Em 1987, Liu Boning e cols realizaram medições teciduais em 20 placentas ICP para determinar um número de parâmetros, e compararam 20 mães placentárias com idade gestacional normal, e descobriram que o espaço intersticial do grupo ICP foi significativamente menor do que o grupo controle normal. <0,001, enquanto os outros parâmetros têm um valor de P> 0,1, portanto, pode-se considerar que o espaço intersticial estreito também pode ser uma importante causa do aumento da mortalidade perinatal por PIC.
3. hemorragia pós-parto
Reid (1976) relatou 50 casos de parto vaginal ICP, 10 casos de sangramento> 500ml, incluindo 5 casos de> 2000ml, e Frielaender também teve o mesmo relatório, em 1988 Hou Lirong et al observaram 158 casos de sangramento PIC pós-parto e 158 Para controles maternos normais com as mesmas condições obstétricas, o volume médio de sangramento às 24 horas após o parto foi de 234 ml e 177,1 ml, respectivamente.A diferença foi significativa.Reid acreditava que a secreção placentária de ICP em gestantes era insuficiente, a absorção de vitamina K reduzida e o fígado sintetizado. A quantidade de fator II, VII, IX e X também é reduzida para causar hemorragia pós-parto.
4. Complicações obstétricas
(1) ICP combinada com distúrbio hipertensivo complicando a gravidez: Em 1987, quando Dai Zhongying resumiu 250 casos de ICP, ele descobriu que o número de pacientes com distúrbio hipertensivo complicando a gravidez chegava a 24%, e então Huang Yazhen concluiu que havia 451 casos de ICP em 10243 nascimentos de 1986 a 1994. 4,4%), 901 casos de hipertensão induzida pela gravidez (8,8%), 79 casos de PIC e transtorno hipertensivo complicando a gravidez (0,77%), a incidência de transtorno hipertensivo complicando a gravidez no grupo PIC foi de 17,52%, e a gravidez A incidência de PIC no grupo com doença hipertensiva foi de 8,72%, significativamente maior do que na população geral com PIC e hipertensão complicando a gestação. PIC induzida por gravidez hipertensão e PIC com transtorno hipertensivo complicando a gravidez 3 A taxa de mortalidade perinatal do grupo foi de 18,81%, 13,30% e 59,52%, respectivamente, sendo significativamente maior do que as duas anteriores, portanto, para pacientes com ICP com distúrbio hipertensivo concorrente, elas devem ser tratadas mais ativamente, incluindo o fortalecimento do feto. Monitorização, promoção da maturação pulmonar fetal e interrupção oportuna da gravidez.
(2) ICP combinado com gravidez múltipla: Em 1987, quando Dai Zhongying resumiu 250 casos de ICP, notou que havia 5 casos de gêmeos.Em 1989, Gouzale relatou que 62 casos de gêmeos com ICP foram até 20.9%, e ICP com único pneu. A incidência foi de 4,7%, a diferença foi extremamente significativa.Na determinação quantitativa do estriol urinário (E3) nos dois grupos, os gêmeos foram significativamente superiores aos únicos.Embora o grau de diferença estatística não tenha sido alcançado, pode-se explicar que o estrogênio é formado na PIC. O papel do papel, em 1997, Tao Minfang e outros relatórios em 12.886 nascimentos, um total de 90 casos de gêmeos (7 ‰), análise de 80 casos de gêmeos completos, incluindo 24 casos (30%), com 12.796 ICP Foram comparados 540 casos (4,2%) com PIC em feto único, havendo diferença significativa entre os dois: os gêmeos foram combinados com PIC e não com PIC, com idade gestacional de 34 semanas e 36 semanas, respectivamente. A incidência de pacientes hipertensos foi de 54,2% e 33,9%, respectivamente, e o sangramento pós-produção foi de 37,5% e 16,1%, respectivamente, e a diferença foi significativa.
Sintoma
Os sintomas da colestase intra-hepática da gravidez Sintomas comuns Náusea, perda de apetite, anorexia, fadiga, pele, coceira, função hepática, icterícia, retenção de bile
A PIC caracteriza-se principalmente por prurido cutâneo no meio e final da gestação sem lesão da pele, ocorrendo poucos casos antes da 25ª semana de gravidez, sendo geralmente a queixa principal, geralmente na palma da mão, sola do pé e parte distal do membro e se expande até a extremidade proximal. Casos graves podem afetar a face, pescoço e orelhas, mas geralmente causam coceira na superfície da membrana mucosa.Este tipo de coceira não pode ser aliviada por coçar.É difícil de tratar clinicamente.O prurido pode ser contínuo ou intermitente. Para sistêmica, também pode ser limitada.O grau pode ser leve ou pesado.O isqueiro não afeta o trabalho diário.Purido médio e grave pode afetar o sono do paciente.A maioria dos pacientes tem coceira à noite, e alguns pacientes mostram fadiga extrema devido à coceira intensa. Ou irritabilidade, a causa do prurido em pacientes com PIC é desconhecida.
Examinar
Exame da colestase intra-hepática da gravidez
1. SGPT e SGOT A maioria dos pacientes com ICP teve um pequeno aumento no SGPT e SGOT.Entre 134 pacientes com Wuweixin, 111 pacientes tiveram SGPT, e 81 pacientes apresentaram valores anormais, com um valor médio de 121 U. Todos os 250 pacientes relatados por Dai Zhongying foram SGPT. O aumento foi de 216 casos (86,4%), o valor médio foi 101,6U, dos quais mais de 200U foram menores, Riszkowiski relatou 43 casos de PIC simples 29 casos, o SGPT médio e SGOT foram 141U e 69U, segundo a maioria dos estudiosos, SGPT Mais sensível que o SGOT.
Bilirrubina
Na literatura inicial, os pacientes com PIC detectaram níveis séricos de bilirrubina mais elevados, como Haemmerli (1966) relatou 29 casos de PIC, os níveis séricos de bilirrubina estavam elevados, mas em estudos recentes os níveis de bilirrubina aumentaram. Não há muitos desses altos, por exemplo, Wu Weixin relatou que 101 casos de bilirrubina total foram medidos, e 66 casos de elevação foram encontrados.O valor médio foi 37,45μmol / L (2,19mg / dl) [18,47 × 218,88mol / L (1,08 × 12,8) Mg / dl)], 89 casos de bilirrubina foram medidos em 1min, 59 casos foram elevados, o valor médio foi 16,93μmol / L (0,99mg / dl), e 176 casos de PIC relatados por Dai Zhongying, bilirrubina sérica total aumentaram 36. No caso (20,5%), o valor médio foi de 18,90 μmol / L (1,69 mg / dl), o maior foi de 85,5 μmol / L (5,0 mg / dl) e o aumento de bilirrubina em 1 min foi de 28 (15,9%), com média de 11,80. Μmol / L (0,69 mg / dl).
3. Ácido biliar
O ácido biliar é um termo geral para ácidos biliares na bile.Existem dois tipos principais de ácidos biliares humanos: ácido biliar (CA) e ácido quenodesoxicólico (CDCA) .No cólon, as bactérias podem converter o ácido cólico em ácido desoxicólico (DCA). Pode converter ácido desoxicólico de ganso em ácido litocólico, tanto o DCA como o ácido litocólico são ácidos biliares secundários.Quando as células do fígado são danificadas ou a função hepática é reduzida, a excreção de ácidos biliares não é boa e acumula-se no soro circundante.
CA e CDCA em pacientes com PIC geralmente aumentam gradualmente após 30 a 32 semanas de gestação e aumentam em 20 e 10 vezes na 40ª semana de gestação, com média de 9,64 μmol / L, CDCA de 4,74 μmol / L e DCA de 1,07. Μmol / L, CA: CDCA = 2: 1, prurido simples gravidez sem danos no fígado, valor de CA é apenas ligeiramente elevado, um pequeno número de pacientes pode ser superior ao limite superior do normal.
Exame de ultra-som: A vesícula biliar deste paciente aumentou cerca de 60% em comparação com mulheres grávidas normais.
Diagnóstico
Diagnóstico e identificação de colestase intra-hepática da gravidez
Diagnóstico
Para o diagnóstico da PIC, os seguintes critérios podem ser especificados:
1. Os principais sintomas de prurido na gravidez ocorrem.
2. Função hepática anormal, principalmente um ligeiro aumento no SGPT sérico ou SGOT, atingindo 60-100U, inferior a 200U.
3. Pode estar associada a icterícia leve, bilirrubina sérica a 18,81 ~ 85,50 / μmol / L (1,1 a 5mg / dl).
4. O paciente geralmente está em boas condições, sem vômitos, perda de apetite, fraqueza e outros sintomas da doença.
5. Uma vez que o parto, a coceira rapidamente diminuiu, a função hepática rapidamente retornou ao normal e a icterícia também se resolveu por conta própria.
Nos sintomas e sinais acima, a coceira é a mais importante e pode ser leve, por isso não deve ser perdida todas as vezes antes do exame pré-natal.
Diagnóstico diferencial
Principalmente grávida de hepatite viral, a doença muitas vezes tem sintomas digestivos, SGPT e bilirrubina aumentaram significativamente, o curso da doença não melhora rapidamente ou termina com a interrupção da gravidez, por isso não é difícil distinguir as duas doenças.
