dědičný nedostatek fibrinogenu
Úvod
Úvod do dědičného deficitu fibrinogenu Dědičný deficit fibrinogenu zahrnuje fibrinogenemii a hypofibrinogenemii. Dědičná afibrinogenemie je velmi vzácné onemocnění, které bylo od první zprávy z roku 1920 zjištěno ve 150 případech. Dědičná hypofibrinogenemie byla poprvé hlášena v roce 1935. V současné době je v literatuře hlášeno asi 40 případů. Mnoho tzv. Hypofibrinogenemií je však ve skutečnosti abnormální fibrinogenemií se sníženým cirkulujícím fibrinogenem. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,0003% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: intrakraniální krvácení
Patogen
Příčina dědičného deficitu fibrinogenu
(1) Příčiny onemocnění
Většinou autozomálně recesivní nebo dominantní dědičný deficit fibrinogenu.
(dvě) patogeneze
Fibrinogen je makromolekulární glykoprotein, který obsahuje 2964 aminokyselin s molekulovou hmotností 340 000. Symetrický dimer složený z polypeptidových řetězců Aa, Bp, y3 spojených interchainovými disulfidovými vazbami, tj. AαCys28, yCys8 a Cys9. (Aa, Bp, y) 2, (Aa, Bp, y). Disulfidová vazba složená z AaCys36 v monomeru a jiného monomeru, CpC65, také hraje klíčovou roli při tvorbě dimerní molekuly.
Aa, Bp3 polypeptidové řetězce syntetizují své prekurzorové proteiny (včetně 19, 30, 26 signálních peptidů) v játrech nezávislými polyribosomy, excizí signálních peptidů v hrubém endoplazmatickém retikulu, hydrofobní reakcí a disulfidem Po vytvoření vazby a podobně se složí, spojí do zralé dimerní molekuly a nakonec se glykosyluje a částečně fosforyluje a sekretuje extracelulárně.
V maturované fibrinogenové dimerní molekule sestává centrální oblast (oblast E) z aminového konce šesti polypeptidových řetězců, tvořících disulfidovou vazbu (DSK); dvě periferní oblasti (oblast D) jsou složeny z řetězců B a y Karboxylový konec řetězce je složen a karboxylový konec řetězce Aa je složen zpět, aby se účastnil struktury oblasti E. Oblast E a oblast D jsou spojeny pruhovanou strukturou (oblast svinutých cívek) a oblast navinutých cívek je tvořena řetězci Aa, Bp a y3. Alfa-helikální struktura sestává z přibližně 110 aminokyselinových zbytků a disulfidová vazba na obou koncích oblasti stočené cívky je rozhodující pro vytvoření zralé dimerní struktury molekuly fibrinogenu.
Při společné koagulační cestě trombin nejprve štěpí fibrinogen, dva amino řetězce Aa řetězce Argl6-Gly17 uvolní pár fibrinového peptidu A (FPA), čímž vytvoří fibrinový monomer I (FMI); znovu krakují fibrinogen 2 Aminový konec B řetězce Arg14-Gly15 uvolňuje pár fibrinového peptidu B (FPB) za vzniku fibrinového monomeru II (FM2), kdy se molekulární struktura fibrinogenu změní z (Aa, Bp, y) 2 ( a, P, y) 2, vystavení polymerizačního místa fibrinového monomeru, vytvoření nestabilního rozpustného fibrinového monomeru (SFM) prostřednictvím nekovalentní vazby ED oblasti, DD oblasti a hrany, při aktivaci Při působení koagulačního faktoru XIII (FXIIIa) a Ca2 se fibrinové monomery (SFM) navzájem zesíťují za vzniku stabilního rozpustného fibrinu a tvorba krve je obklopena tím, že tvoří pevný hemostatický trombus.
Fibrinogen má také místo, které se váže na glykoprotein GPIIb-IIIa destičkové membrány, čímž zprostředkuje agregaci destiček a synergicky funguje jako hemostatický účinek.
Polypeptidové řetězce fibrinogenu Aa, Bp, y3 jsou kódovány třemi nezávislými geny FGA, FGB, FGG, v tomto pořadí, koncentrovanými v oblasti 4q28 ~ 4q31 asi 50 kb, a pořadí tří genů od 5 'do 3' je Geny FGG, FGA, FGB a FGA mají délku 5,4 kb. Za fyziologických podmínek mohou být vytvořeny dva různé transkripty kvůli různému sestřihu na 3 'konci: 98% až 99% populace je spojeno do 5 exonů a 1 % ~ 2% může produkovat aE transkripty o 6 exonech. FGB gen je dlouhý 8,2 kb, s 8 exony a uspořádán v obráceném pořadí. FGG gen je dlouhý 8,4 kb a má 10 exonů.
Když je fibrinogen snížen a dysfunkční, jsou přítomny geny fibrinogenu, ale syntéza fibrinogenu, sekrece nebo intracelulární léčba finálního produktu jsou abnormální, když nově syntetizovaný fibrinogen není normálně sekretován. Retence v hrubém endoplazmatickém retikulu hepatocytů může vést k onemocnění jater.
Vyloučení genu myšího řetězce Aa v pokusech na zvířatech může vést k deleci všech tří řetězců fibrinogenu.Neexistuje žádná zjevná abnormalita v embryonálním vývoji knockoutovaných myší, ale při narození jsou 1/3 myší. Došlo k významnému krvácení. Hlavní místo krvácení zahrnovalo břišní dutinu, kůži a kloubní dutinu. Protože se krvácení objevilo při narození, lze jej kontrolovat. Přestože se opakované krvácení vyskytuje, většina myší může žít do dospělosti, ale samice jsou malé. Krysa nebyla schopna provést normální těhotenství.
Při skutečné hypofibrinogenemii jsou dvě alely fibrinogenu u pacienta normální. Naopak dva geny bez fibrinogenemie jsou heterozygotní, jeden normální a druhý Abnormality, ať už fibrinogenemie nebo hypofibrinogenemie, systém fibrinolýzy a další koagulační cesty jsou zcela normální, nemělo by se v těle aktivovat, aby se aktivoval mechanismus koagulace krve, spotřeba nebo degradace fibrinogenu Kromě toho jsou tři nezávislé geny a, P a y obsažené v genu fibrinogenu na chromozomu 4 přítomny u pacientů bez fibrinogenemie, což vede k molekulárnímu mechanismu bez fibrinogenu. Není zcela jasné, že fibrinogenemie je autozomálně recesivní dědičné onemocnění a mnoho případů je způsobeno blízkými příbuznými.
Nejběžnější genovou mutací vedoucí k fibrinogenemii je sestřihová mutace genu FGA IVS4 + 1G> T, to znamená, že první báze G intronu 4 genu FGA je nahrazena T, čímž se mění intron 4 Konzervovaná sekvence 5 'spojovacího spojení ovlivňuje jeho vazbu na U1snRNP, což nakonec vede k abnormálnímu sestřihu genu FGA. Šanghajský hematologický ústav v Šanghaji Ruijin Hospital našel rodinu dědičné afibrinémie, gen FgFGA z otcovské rodiny. Na spoji sub-intronu 3 se odstraní AGTA nebo GTAA a další členové mateřské rodiny chybí. Proband je komplexní heterozygot těchto dvou mutací.
Vztah mezi genotypem a fenotypem bez fibrinogenu není jistý Obecně platí, že čím více genu pro fibrinogen je zkráceno, tím nižší je hladina fibrinogenu, což má za následek nízkou nebo žádnou fibrinogenemii, ale stejný Genotypy mohou také produkovat různé fenotypy Obecně platí, že u některých pacientů s fibrinogenemií, i když některé screeningové testy, jako je APTT, mají zjevně abnormální čas krvácení, klinické projevy krvácení nejsou závažné. Tento jev je v souladu s jevem pozorovaným u myší s knockoutem s fibrinogenem, ale u pacientů není významně zvýšena pravděpodobnost potratu u těhotných žen bez fibrinogenemie ani u trombózy. Tento mechanismus může souviset s abnormální agregací intravaskulárních destiček.
Prevence
Dědičná prevence deficitu fibrinogenu
1. U těchto žen lze také pozorovat placentární rupturu a krvácení po porodu. Pokud není podána žádná alternativní léčba, většina žen bez fibrinogenemie bude mít předčasný porod a některé mohou být v prvním trimestru (první 3). Potrat nastává v měsíci a suplementace fibrinogenu může mít určitý preventivní účinek.
2. Heparin lze použít k prevenci vzniku krevních sraženin.
Komplikace
Dědičné komplikace s nedostatkem fibrinogenu Komplikace intrakraniální krvácení
Hlavní příčinou úmrtí je současné intrakraniální krvácení u kojenců a malých dětí.K krvácení může docházet v kterékoli části dítěte, někdy je krvácení fatální a pacienti s dědičnou fibrinogenemií mají riziko spontánního ruptury sleziny. .
Příznak
Dědičné příznaky nedostatku fibrinogenu Časté příznaky Porucha funkce koagulačního faktoru Interní krvácení koagulopatie
Ačkoli krev pacientů bez fibrinogenemie normálně nekoaguluje, ale krvácení se vyskytuje zřídka a u pacientů se sníženou fibrinogenemií může dojít ke smrtelnému krvácení, ale v mnoha případech Je mnohem lehčí než hemofilie a u kojenců není diagnostikována žádná fibrinogenemie v důsledku krvácení v kořenech pupeční šňůry. Mezi klinické projevy patří gastrointestinální krvácení a krvácení ze sliznic, jako je nadměrné menstruační krvácení.
Přestože 20% pacientů s fibrinogenemií mělo krvácení do kloubů, závažnost a důsledky nejsou tak dobré jako u pacientů s hemofilií Pravděpodobnost vzniku trombotického onemocnění u pacientů léčených substituční terapií fibrinogenem je vyšší než u normálních lidí. Mechanismus je stále nejasný, pokud nejsou hladiny fibrinogenu pod 50 mg / dl, u pacientů s hypofibrinogenemií se obecně nevyvíjí spontánní krev. Tito pacienti mohou ve skutečnosti být pacienti s nízkou abnormální fibrinogenemií. .
Přezkoumat
Vyšetření dědičného deficitu fibrinogenu
1. Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a doba srážení jsou prodlouženy a abnormality v těchto testech mohou být korigovány přidáním normální plazmy.
2. Specifická detekce cirkulujícího fibrinogenního antigenu v plazmě je specifickým vyšetřením bez fibrinogenu.
3. Absence fibrinogenu v krevních destičkách je také specifickým testem na přítomnost fibrinogenu.
4. Periferní krev Ve většině případů nebude počet krevních destiček nižší než 100 × 109 / l, bílé krvinky, červené krvinky, hemoglobin je normální.
5. Špatná agregace destiček.
6. Doba krvácení je prodloužena.
U pacientů s fibrinogenemií s přecitlivělostí na kůži se nevyvíjí indurace, protože jejich následné reakce vyžadují akumulaci subkutánního fibrinogenu, takže ve skutečnosti projevují erytém kůže pouze působením alergenů, ve skutečnosti U pacientů s nízkým obsahem fibrinogenu jsou plazmatické hladiny fibrinogenu přibližně poloviční, ale u některých pacientů lze pozorovat nižší úrovně exprese.
Diagnóza
Diagnostika a identifikace dědičného deficitu fibrinogenu
Diagnóza
Na základě pozitivní rodinné anamnézy lze klinický výkon diagnostikovat ve spojení s laboratorními testy.
Diferenciální diagnostika
Dědičný deficit fibrinogenu by měl být pečlivě identifikován se získaným deficitem fibrinogenu, který je častější u onemocnění jater nebo diseminované intravaskulární koagulace (DIC), protože asparagináza může blokovat syntézu fibrinogenu v játrech, takže Fibrinogen může být snížen po aplikaci asparaginázy a pacienti s aplastickou anémií jsou také náchylní k hypofibrinogenemii u pacientů užívajících antithymocytární globulin (ATG) a glukokortikoidy.
