dědičná methemoglobinémie
Úvod
Úvod do dědičné methemoglobinémie Methoglobin (MetHb) je genetický faktor nebo toxická sloučenina, která je produkována červenými krvinkami, pokud překročí určitou hladinu, může způsobit methemoglobinemii, která se dělí na získanou a dědičnou. Základní znalosti Podíl nemoci: 60% (familiární genetické onemocnění, výskyt rodinné anamnézy je až 60%) Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace:
Patogen
Příčiny dědičné methemoglobinémie
(1) Příčiny onemocnění
Dědičná methemoglobinémie je způsobena nedostatkem cytochrom b5 reduktázy (b5R), b5R je flavoprotein s vazbou na membránu a rozpustný a dva b5R jsou produkty exprese stejného genu. Bylo zjištěno, že chromozom o délce 31 kb má alespoň 11 variant b5R. Kromě toho bylo nalezeno pět variant b5R a jejich elektroforetické chování je neobvyklé, ale aktivita enzymu je normální a patří k polymorfismu enzymu.
Toto onemocnění je autozomálně recesivní a dělí se na 2 typy:
Typ I: Také známý jako jednoduchý typ červených krvinek, pacient má od narození ztrátu vlasů a obsah MetHb v krvi představuje 8% až 50% z celkového množství Hb.
Typ II: Také známý jako systémový typ, všechny druhy buněk v těle postrádají aktivitu b5R, včetně membránově vázaných a rozpustných, což odpovídá asi 10%. Tento typ abnormality b5R a destrukce a rozšíření mastných kyselin, syntéza cholesterolu a některá léčiva Souvisí s metabolismem.
V jiných případech nemají heterozygoti s nedostatkem b5R žádné zvýšení MetHb v krvi, ale když jsou vystaveny lékům, které produkují MetHb, je MetHb produkován mnohem vyšší než je obvyklé.
(dvě) patogeneze
Patogeneze dědičných metabolických defektů je stejná jako u jiných molekulárních chorob (jako je hemoglobinopatie), zejména kvůli:
1-bodová mutace způsobuje strukturální změnu proteinu (enzymu) prvního řádu kódovanou syntézou, prostorová struktura je nestabilní a obsah způsobený degradací je snížen;
2 Změna prostorové struktury enzymu neovlivňuje pouze stabilitu enzymu, ale také mění nebo ztrácí enzymatickou aktivitu;
3 V důsledku bodových mutací vedoucích k chybám v transkripci, sestřihu atd. Je nemožné syntetizovat nebo syntetizovat enzymový protein s delecí velkého fragmentu.
Nahrazení aminokyseliny v primární struktuře proteinu (enzymu) ovlivní stabilitu jeho sekundárních a terciárních struktur Pokusy ukázaly, že několik typů variant b5R uvedených výše vykazuje sníženou tepelnou stabilitu. U zralých červených krvinek byly ztraceny jádro a organely Na rozdíl od jiných tkáňových buněk již nelze potřebné enzymy znovu syntetizovat, a proto, pokud je hlavní vadou pouze snížení stability, pouze snížení b5R a snížení aktivity v červených krvinkách. Je charakterizována MetHbemií typu I. Pokud se krev odstředí, zjistí se, že základní červené krvinky (staré červené krvinky) mají nižší aktivitu b5R a vyšší obsah MetHb než horní vrstva mladých červených krvinek.
Pokud je aminokyselina některých klíčových částí molekuly b5R nahrazena, ovlivňuje nejen stabilitu enzymu, ale také ovlivňuje jeho biologickou aktivitu, jako je významně snížena afinita se substrátem NADH (zvyšuje se hodnota Km), výsledek vážně ovlivní jeho Katalytická účinnost, syntéza enzymů, které ztratily aktivitu, tedy nejen ovlivňují červené krvinky, ale také ztrátu aktivity b5R v různých tkáňových buňkách, což ovlivňuje důležitý látkový metabolismus, jako je cerebroside a gangliosid v neuromyelinu Poruchy biosyntézy lipidů mohou způsobit dysplázii nervového systému.Tato mutace jsou klinicky charakterizovány MetHb typu II. Pomocí technik genetického inženýrství a místně zaměřené mutageneze mohou být v laboratoři pro biochemii uměle syntetizovány různé mutantní enzymy. Charakterizační studie také potvrdily, že všechny mutantní enzymy, které způsobují MetHbemii typu II, mají vážnou ztrátu katalytické účinnosti.
Kromě toho, jak je uvedeno v tabulce, pokud genová mutace ovlivňuje správnou expresi, jako jsou chyby sestřihu mRNA, předčasné ukončení, vynechání velkého fragmentu atd., Projeví se také jako MHb typu II.
Prevence
Dědičná prevence methemoglobinémie
Neexistuje žádná účinná preventivní opatření pro toto onemocnění, včasná detekce a včasná diagnostika jsou klíčem k prevenci a léčbě tohoto onemocnění.
Komplikace
Dědičné komplikace methemoglobinémie Komplikace
Obecně žádné komplikace.
Příznak
Dědičné příznaky methemoglobinémie Časté příznaky Dechová dušnost Dechová nedostatek srdce Palpitace srdce Mentální retardace
Pacienti typu I mají cyanózu od narození. Protože MetHb je hnědá, její vypadávání vlasů je zjevnější než u obecné hypoxie Hb. MetHb představuje 5% až 50% celkového Hb. Obecný případ je asymptomatický, zatímco několik případů je MetHb. Když je celkové množství Hb 40% nebo vyšší, pacient se cítí provinile, má nedostatek dechu a dokonce i více zjevnou dušnost. Je kvalifikován pro celkovou fyzickou práci. Někteří pacienti mají kromě červených krvinek bílé enzymy, aktivitu enzymu b5R v krevních destičkách a fibroblastech. Nižší.
Klinickými projevy pacientů typu II jsou závažné duševní a vývojové poruchy, neuropsychiatrické abnormality, jako je malá hlava, obrácení úhlového oblouku, třes rukou a nohou, a generalizovaná ztráta svalového tonusu.
Přezkoumat
Vyšetření dědičné methemoglobinémie
U většiny pacientů se červené krvinky nezvyšují. Několik pacientů má hyperplázii červených krvinek, červené krvinky v krvi, zvýšené retikulocyty, ale normální MCV, MCH, MCHC a normální křehkost soli červených krvinek, což naznačuje, že tloušťka červených krvinek je normální, životnost červených krvinek je normální a několik případů má Ti, kteří kombinovali žloutenku (hemolytickou).
1. Vizuální pozorování antikoagulace heparinu ve střední zkumavce, krev je nahnědlá hnědá, barva se po třepání ve vzduchu nezmění ani po 1 minutě kapky periferní krve na filtračním papíru, barva je po třepání ve vzduchu stále viditelná. Hnědý, pokud je to nutné, s normální kontrolou krve, výše uvedený test může vyloučit hypoxické vypadávání vlasů způsobené respiračním nebo oběhovým selháním.
2. Absorpční spektrum MHb Krev se zředí 5 až 20krát destilovanou vodou a přímo pozoruje spektroskopem. V červené zóně je jeden tmavý pruh a přidá se 10 kapek kyanidu draselného (sodíku) nebo dithionke. Pás zmizel nebo byla ke skenování použita vlnová délka záznamového spektrofotometru a byla pozorována změna absorpčního spektra kolem 630 nm před a po přidání kyanidu draselného. Test by měl mít normální krevní kontrolu.
3. Kvantifikace MHb Obsah MetHb byl stanoven spektrofotometrií Evelyn a Malloy.
4. Redukční test na MHb Pacient nebo normální lidské erytrocyty se ošetří dusitanem a inkubují se v monofosfátovém pufru kyseliny mléčné po dobu několika hodin (nebo přes noc). Barva červených krvinek normálního a toxického MetHb se mění z čokolády na jasně červenou. Barva červených krvinek vrozeného MetHb je stále čokoládová a heterozygotní červené krvinky jsou nahnědlé.
5. Stanovení enzymatické aktivity Aktivita NADH-MetHb reduktázy byla stanovena s použitím kyanmethemoglobinu jako substrátu, nebo diaforázová aktivita byla stanovena s použitím dichlorfenolfenolu jako substrátu, nebo aktivita b5R byla stanovena s použitím cytochromu b5 jako substrátu. Výsledky měřené metodou, i když ne zcela paralelně, byly ve srovnání s normálními lidmi významně sníženy a heterozygoti byli soustředěni. Je třeba zdůraznit, že v důsledku různých mechanismů působení různých genetických variant ve zkumavce (vysoká koncentrace substrátu) Výsledky testu přesně neodrážejí rozsah snížení katalytické účinnosti v živých buňkách (při nízkých koncentracích substrátu), protože pokud molekulární struktura enzymu změní jeho afinitu k substrátu NADH (zvýšení hodnoty Km), Za fyziologických podmínek je koncentrace NADH v buňkách velmi nízká a enzymatická aktivita je téměř úplně ztracena. Když je však enzymatická aktivita měřena ve zkumavce, přidaný NADH je ekvivalentní několik desítek nebo dokonce stokrát fyziologické koncentrace a aktivita enzymu může být zcela změřena. Pokud je aktivita enzymu měřena při nízké koncentraci substrátu, musí být zaznamenána okamžitá počáteční rychlost časovým skenováním, jinak je chyba příliš velká a jiná onemocnění s nedostatkem genetického enzymu mají podobné problémy.
6. Stanovení enzymového antigenu Množství antigenu b5R může být stanoveno sendvičovou metodou Western blot nebo ELISA. Obecně je množství antigenního enzymu většinou nízké, ale u některých variant b5R je enzymatická aktivita snížena, což nemusí nutně doprovázet snížení množství enzymového antigenu. Ne úplně paralelní, ale současné stanovení množství enzymového antigenu je důležité pro identifikaci různých variant a vysvětlení jejich patogeneze.
7. Experimentální techniky molekulární biologie pro další stanovení varianty, detekci heterozygotů, provádění rodinných průzkumů a prenatální diagnostiky a výběr různých experimentálních technik molekulární biologie.
Podle klinických projevů, symptomů, příznaků, výběru EKG, rentgenů hrudníku, B-ultrazvuku a dalších testů.
Diagnóza
Diagnostika a diferenciace dědičné methemoglobinémie
Diagnóza
Podle klinických projevů a snížení sníženého Hb (podrobné vyšetření kardiopulmonálních abnormalit), s výjimkou hemoglobinemie M (se specifickým absorpčním spektrem), lze potvrdit současné potvrzení aktivity b5R a stanovení enzymové antigenicity.
Diferenciální diagnostika
1. Anoxické vypadávání vlasů.
2. Vrozená interventrikulární defekt sept.
3. Abnormální hemoglobinové onemocnění našlo několik hemoglobinu M. Vzhledem k některým mutacím v globulinovém peptidovém řetězci v blízkosti hematické protetické skupiny lze Fe2 v hematické protetické skupině změnit na Fe3. Charakteristická je hemoglobin M. Absorpční spektrum, a nemůže být sníženo, navíc některé abnormální Hb ovlivňuje afinitu k kyslíku, větší uvolňování kyslíku povede k významnému zvýšení deoxygenovaného obsahu Hb v krvi, dojde také k familiární vlásence, nestabilní Hb také k MetHb Dominantní je obsah abnormální Hb choroby, která se liší od genetického zákona vrozeného MetHb.
