dědičný nedostatek protrombinu
Úvod
Úvod do dědičného deficitu protrombinu Deficit dědičného protrombinu (faktor II) je jedním z nejvzácnějších dědičných hemoragických onemocnění, která mohou rozdělit protrombinovou deficienci do dvou kategorií: 1 nízká protrombinémie (nedostatek typu I), s antigenem i aktivitou Degradace je charakterizována: 2 abnormální protrombinemie (nedostatek typu II), charakterizovaná normální nebo normální nízkou hladinou antigenu, sníženou protrombinovou aktivitou. Základní znalosti Podíl nemoci: 0,001% Vnímaví lidé: žádní zvláštní lidé Způsob infekce: neinfekční Komplikace: svalová atrofie
Patogen
Dědičný deficit protrombinu
(1) Příčiny onemocnění
Je způsobena defekty v protrombinovém genu a abnormální molekulární struktuře, včetně sníženého obsahu protrombinu a koagulační aktivity krve. Závažné případy jsou běžné u homozygotních pacientů, příležitostně v malém počtu případů, doprovázené mírným nedostatkem faktoru VII.
(dvě) patogeneze
Prothrombin je koagulační faktor závislý na vitaminu K, který je syntetizován v játrech. Játra nejprve syntetizuje prekurzor protrombinu obsahující vedoucí peptid se 43 aminokyselinovými zbytky, po kterém následuje signální peptidáza a proteolytické enzymy. Vedoucí peptid byl odstraněn a přeměněn na zralý protrombinový jednořetězcový glykoprotein, který měl molekulovou hmotnost 71 600 a obsah cukru 8,2% a sestával z 579 aminokyselin a tří N-koncových konexinových cukrových řetězců.
1. Normální molekulární struktura: Prothrombinový protein obsahuje čtyři funkční domény: jednu oblast kyseliny y-karboxyglutamové (Gla), dvě prstencové oblasti (Kringle, K) a jednu katalytickou oblast a oblast Gla (aa 1) 40) je lokalizován na aminovém konci peptidového řetězce, včetně 10 Gla, umístěn na 6., 7., 14., 16., 19., 20., 25., 26., 29. a 32. aminokyselině, a je to systém karboxylázy závislý na vitaminu K Hlavní funkcí této oblasti je to, že se váže na Ca2 a dále se váže na fosfolipidovou membránu. V nepřítomnosti Ca2 je sterická struktura oblasti zcela nepravidelná a obě oblasti K každá obsahují asi 80 aminokyselin, z nichž každá Prostřednictvím disulfidových vazeb se vytvoří struktura tří kruhů, která je také přítomna v jiných plazmatických proteinech, jako je plazminogen, tkáňový aktivátor plasminogenu, FXII, urokináza a apolipoprotein a atd., K1 region Účinek (aa 65 až aa 143) může souviset s vazbou FVa v protrombinu na protrombinový komplex a oblast K2 (aa 170 až aa 248) je v sekvenci a struktuře podobná K1 a váže se na Ca2. Je hlavním místem vazby na FVa a může změnit molekulární konformaci, aby se vytvořil bod štěpení na protrombinové molekule a FXa Bližší, vedle oblasti K je katalytická oblast (aa 321 ~ aa 579), aktivní aminokyseliny zahrnují serin, histidin a kyselinu asparagovou, která zase zahrnuje aktivační oblast a oblast serinové proteázy, aktivační oblastí je trombin Místo, které bylo původně aktivováno pro přeměnu na trombin, a oblast serinové proteázy obsahuje místa, která rozpoznávají a štěpí substrát.
Prothrombin je přeměňován na trombin komplexem FXa-FVa na povrchu aktivovaných destiček, který zase katalyzuje protrombin, produkující protrombinový fragment 1 + 2 a trombin složený ze dvou řetězců spojených disulfidovými vazbami. Trombin může štěpit fibrinogen na fibrinový monomer a zároveň má velmi silnou schopnost aktivovat krevní destičky. Abnormální protrombin způsobuje snížení produkce trombinu a abnormální hemostatický mechanismus.
Lidský gen pro protrombin je umístěn na chromozomu 11 (11p11-q12) a má délku asi 21 kb. Obsahuje 14 exonů a 13 intronů. Délka exonů (1-14) je 25-315 bp. Délka sub- (A ~ M) je 84 × 9447 bp, exony 1 a 2 kódují vedoucí peptid, exony 2 a 3 kódují Gla oblast; exony 3-7 kódují K1 region; K2 oblast se skládá z exonu Kódování 7 a 8; exony 8 a 9 kódují řetězec A trombinu, katalytická oblast proximální karboxy-terminální serinové proteázy je kódována exony 9-14 a lidský protrombinový gen také zahrnuje 30 kopií Alu opakování. A 2 kopie částečných opakování KpnI, které představují 40% celé délky genu, je lidská protrombinová mRNA dlouhá asi 2000 bp, z čehož 1866 bp kóduje 43 aminokyselinový vedoucí peptid a 597 aminokyselinový zralý protrombinový peptid Řetěz.
Protrombinemie i abnormální protrombinemie jsou autozomálně recesivní a byla také hlášena heterozygotní (nízká protrombinémie plus abnormální protrombinémie a dvě abnormální protrombinémie). .
2. Genové mutace: Dědičná hypothrombotemie je velmi vzácná, ale abnormální protrombinemie je relativně častá: Abnormální protrombin může být porucha vázání vápníku, kterou nelze aktivovat FX nebo vyvolat koagulací. Enzymatická funkce je abnormální, ačkoli složení aminokyselin a nukleotidová sekvence protrombinu jsou jasné, molekulární genetická studie abnormálního trombinu není tak jasná jako u FVIII nebo FIX. Podobně jako u FVIII nebo FIX se mutace s největší pravděpodobností objeví. V místě dinukleotidu CpG se mutace Arg obvykle vyskytují v jiných aminokyselinách. Genetické varianty hypoprothrombinemie se vyskytují většinou v oblasti Gla a ve dvou oblastech K (Tyr44Cys, ArglGln, Arg2Trp, Cys138Tyr, Trp357Cys atd.). Mutace na jiných místech, jako jsou mutace vyskytující se v místě štěpení FXa v protrombinové molekule a v následné oblasti serinové proteázy (Arg271His, Gly319Arg, Lys556Thr, atd.), Mohou prokoagulační prokoagulační funkci Pokles, což má za následek abnormální protrombinemii, Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Hematology Institute poprvé objeven v mezinárodní oblasti kvůli exon2 oblasti 601A → G (Glu29 → Gly) a exo Nedostatek faktoru II způsobený oblastí n6 4 203C → T (Thr165 → Met).
Prevence
Dědičná prevence deficitu protrombinu
Zavést genetické poradenství, přísné předmanželské vyšetření, posílit prenatální diagnostiku a snížit narození dětí.
Komplikace
Dědičný deficit protrombinu Komplikace svalové atrofie
Svalová atrofie.
Příznak
Dědičné deficience protrombinu Časté příznaky Krvácení do nosu Krvácení do sliznice kůže Krvácení do gastrointestinálního traktu Intraartikulární krvácení Svalová atrofie intrakraniální krvácení
Pacienti s homozygotním nebo komplexním deficitem heterozygotního protrombinu mohou mít mírné až těžké krvácení v závislosti na závažnosti poruch produkujících trombiny Většina heterozygotních pacientů nevykazuje příznaky krvácení a příležitostně trpí mírným klinickým krvácením. U převážné většiny pacientů se krvácení vyskytuje po traumatu, nejčastěji se vyskytuje krvácení do sliznice a někdy se může objevit krvácení do kloubů. Protrombin může být stále detekován, ale u některých pacientů může dojít ke krvácení do svalové tkáně. U malého počtu pacientů může být gastrointestinální krvácení nebo intrakraniální krvácení a některé děti mohou mít fatální krvácení z pupeční šňůry, i když při koagulaci. Časté krvácení z nosu a menoragie u pacientů s nedostatkem zymogenu, ale většina z nich není závažná, nevyskytují se případy poporodní hemoragie a u pacientů bez profylaktické náhradní terapie se často provádí chirurgický zákrok včetně extrakce zubu nebo obřízky. Může způsobit velké krvácení.
Přezkoumat
Vyšetření dědičného deficitu protrombinu
Deficit protrombinu obvykle vede k prodlouženému protrombinovému času (PT) a aktivovanému částečnému tromboplastinovému času (APTT), ale protrombinový čas je normální, homozygotní pacienti s nízkou protrombinemií, koagulace Aktivita zymogenu je 1% až 25% normálních lidí, hladina protrombinové aktivity u heterozygotních pacientů je asi 50% normálních lidí.
Podle stavu, klinických projevů, symptomů, příznaků vybraných pro gastrointestinální endoskopii, CT, MRI, B-ultrazvuk a další testy.
Diagnóza
Diagnostika dědičného deficitu protrombinu
Diagnóza
Diagnóza deficitu protrombinu vyžaduje protrombinovou aktivitu a testování antigenu, anamnézu a rodinné studie. Před provedením diagnózy dědičného deficitu protrombinu je nutné vyloučit vitamin K způsobený onemocněním jater, přebytkem warfarinu atd. Nedostatek asociovaného sekundárního deficitu protrombinu, který lze rozlišit podrobným fyzickým vyšetřením, analýzou anamnézy a laboratorním testováním.
Diferenciální diagnostika
Rovněž by měla být identifikována redukce protrombinu v důsledku produkce získaných cirkulujících antiprotrombinových protilátek spojených se systémovým lupus erythematodes, přičemž specifické protilátky se vážou na protrombin, což způsobuje jejich rychlou clearanci, což má za následek Získaná hypoprothrombinémie.
