Arvelig faktor XI mangel
Introduktion
Introduktion til arvelig koagulationsfaktor XI-mangel Arvelig faktor XI-mangel er autosomal recessiv, og FXI-reduktion kan forårsage blødning, men sværhedsgraden af blødning er ikke helt proportional med FXI-niveauer. Hereditær koagulationsfaktor XI-mangel blev først beskrevet i de tidlige 1950'ere af Rosenthal et al. Mangelfulde tilfælde af arvelig koagulationsfaktor XI (FXI). Siden hæmofili A og hæmofili B lige er blevet navngivet kort tid, Rosenthal navngav sagen, hvor han fandt hæmofili C. Dog er sygdommen nu officielt benævnt "koagulationsfaktor XI-mangel." Grundlæggende viden Andelen af sygdom: 0,0002% Modtagelige mennesker: ingen specielle mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: ødem, muskelatrofi
Patogen
Arvelig faktor XI-mangeletiologi
(1) Årsager til sygdommen
Autosomal recessiv arv, mangel på faktor XI.
(to) patogenese
Koagulationsfaktor XI (tidligere kendt som "plasma-thromboplastin-precursor"), bestående af homodimerer, har en molekylvægt på 12.500 til 16.000, er syntetiseret i leveren, men er ikke afhængig af vitamin K, FXI og foryngelse med høj molekylvægt (HMWK), et hudfrigørende enzym (PK) og FXI danner sammen en såkaldt kontaktfaktor.
Genet, der koder for FXI, er lokaliseret på den lange arm i kromosom 4 (4q35), som er 23 kb i længden og indeholder 15 exoner og 14 introner (A til N). Exon 1 er kodet som et 5 'ikke-oversat område. Exon 2 er kodet som et 18 aminosyresignalpeptid, og exon 3 til exon 10 koder for et sfærisk domæne dannet af fire 90 eller 91 aminosyretandem-gentagelser af det modne protein ved aminoterminalen ( Apple-domæne), hvor hver 2 ekson koder for en sekventiel gentagelse, som hver har seks konserverede sarkosiner (Cys) kodet i det, og intronerne imellem dem er i de fire sekventielle Positionerne i gentagelsen er dybest set de samme.
Den modne FXI i cyklussen er en homodimer, der er sammensat af to underenheder. De to monomerer er forbundet med disulfidbindinger. Hver FXI-underenhedspolypeptidkæde indeholder 607 aminosyrer. Derfor indeholder hver FXI-dimer CCP indeholder 1214 aminosyrer. FXI spaltes katalytisk til aktiveret FXI (FXIa) ved Arg369 til Ile370. FXIa er sammensat af to lette kæder og to tunge kæder. Den tunge kæde er delvist afledt fra zymogens aminoterminal og binder til HMWK. I relation til calciumafhængig FXI er den lette kædedel et enzymatisk aktivt sted, homolog med serinprotease (trypsin) -familien, og fire gentagne sfæriske domæner i FXI-polypeptidkæden, hvoraf det første globulære domæne er Med hensyn til HMWK-binding er det andet kugle domæne involveret i dannelsen af FXI-dimerer, og det fjerde kugle domæne er involveret i bindingen af FXI.
Det enzymaktive center indeholder et serinproteasedomæne FXI har stor strukturel homologi med andre serinproteaser, såsom fibrin Aminosyresekvensen af FXI er yderst homolog med det plasmafrigivende zymogen i plasma. (58% identiske), men de to funktioner er ganske forskellige.
I cirkulation er FXI et kompleks, der ikke-kovalent er forbundet med en agonist med høj molekylvægt, som også er forbundet med et hudfrigørende zymogen. Efter kontakt med en negativt ladet overflade spalter FXIa hver enkelt FXI. Aktiveringsstedet på kæden aktiverer FXI, og den lette kæde af FXIa indeholder de nødvendige grupper til den katalytiske gruppe.Den tunge kæde er imidlertid essentiel for både agonister med høj molekylvægt og dens substrat FIX, og FXIa er til stede i calciumioner. I tilfælde af aktiveret FIX, FXI-knockout-musemodellen, kan musene udvikle sig normalt uden en tendens til spontant at udbryde blod.
Da Asakai R et al. Først rapporterede tre genetiske mutationer (type I, type II, type III), der manglede arvelig faktor XI hos Ashkenazi-jøder i 1989, har mindst 35 arter vist sig at være forbundet med arvelig koagulationsfaktor XI-mangel. Genmutationer, hvoraf 19 er missense-mutationer forårsaget af punktmutationer, andre er nonsensmutationer (5 arter), insertioner eller deletioner af baser eller nukleinsyrefragmenter (5 arter) og unormale spaltningssteder fører til unormal mRNA-spaltning ( 6 slags).
I nogle racer har nogle genmutationer en højere hyppighed af forekomst: Type I, type II, type III og type IV mutationer er de vigtigste molekylære mekanismer for den arvelige faktor XI-mangel hos Ashkenazi-jøder, og type II og type III-mutationer står for 49% til 52% og 36% til 47% af alle mutationer, hyppigheden af alleler af type II-mutationer i 531 Ashkenazi-jøder var 0,0217, og hyppigheden af alleler af type III-mutationer var 0,0254, hvilket forekom alvorligt i Ashkenazi-jøder. Sandsynligheden for faktor XI-mangel var 0,22%, og Cys38Arg tegnede sig for en stor andel (8/12) hos patienter med arvelig faktor XI-mangel i Basker, Frankrig. Hyppigheden af denne allel i baskerpopulationen var 0,005, men Ingen lignende fænomener blev observeret i andre løb.
Normalt skyldes faktor XI-mangel af et fald i mængden af FXI-syntese. Kun nogle få tilfælde er forårsaget af unormal FXI-funktion. I kontaktfaktoren er kun faktor XI mangelfuld, blødningstendens forekommer, og der kan være anden regulering af hæmostase. Faktorer er FXI-niveauer derfor ikke helt i overensstemmelse med klinisk blødningsevne, men patienter med lavere FXI-niveauer kan være mere tilbøjelige til blødning, især i områder med høj fibrinolytisk aktivitet, såsom mundhule, urinvej osv. Bagefter er der større sandsynlighed for blødning Brug af aspirin er også årsagen til blødning hos nogle patienter Andre mekanismer, der aktiverer FXI, såsom FVIIa / TF-komplekser, kan kompensere for virkningerne af faktor XI-mangel på koagulationsmekanismen og tilstedeværelsen af FXI på blodplader. Molekyler kan være en anden mulig kompensationsmekanisme. Sådanne FXI-analoger kan eksistere endda hos patienter med komplet FXI-mangel i visse plasmaer. På nuværende tidspunkt er det ikke muligt at spekulere i, hvilke patienter med faktor XI-mangel der er mere tilbøjelige til at udvikle blødning. Shanghai Ruijin Hospital Shanghai Institute of Hematology anvendte APTT, FXI: C og FXI: Ag For at diagnosticere en familie med arvelig faktor XI-mangel, PCR-amplificering af alle exoner og flankerende intronsekvenser af FXI-genet og DNA-sekventering, er resultatet en hybrid heterozygotype og den anden generation af dens familie Heterozygotype med enkeltmutation, men ingen kliniske symptomer FXI-gen exon 7 og exon 11 koder for 228 og 383 aminosyrebaser. Mutation TGG → TGA (Trp228stop) og TGG → TAG (Trp383stop).
Forebyggelse
Arvelig koagulationsfaktor XI-mangelforebyggelse
Etablere genetisk rådgivning, streng forudgående ægteskabelig undersøgelse, styrke prænatal diagnose og mindske fødslen af børn.
Komplikation
Arvelige komplikationer med mangel på faktor XI Komplikationer, ødemer, muskelatrofi
Sygdommen er hovedsageligt blødning. Ved dybt vævshæmatom kan komprimere blodkar i nærheden for at forårsage vævsnekrose. Komprimeringsnerven kan forårsage lemmer eller lokal smerte, følelsesløshed og muskelatrofi. Komprimering af blodkar kan forårsage iskæmisk nekrose eller overbelastning og ødem på det tilsvarende blodforsyningssted. Blødning i bunden af munden, posterior pharyngeal væg, hals og hals kan forårsage åndedrætsbesvær eller endda kvælning. Patienter kan muligvis ikke absorbere blod fuldstændigt på grund af gentagen blødning i ledhulen, hvilket resulterer i kronisk betændelse, synovial fortykning, fibrose, brusk degeneration og nekrose, til sidst ledstivhed, deformitet, perifer muskelatrofi, hvilket resulterer i begrænsede normale aktiviteter.
Symptom
Arvelig koagulationsfaktor XI-mangelsymptomer Almindelige symptomer Koagulopati hudeksekymose efter tandekstraktion blødning mere end næseblødning postpartum blødning hematuri medfødt X faktor mangel
Blødningen forårsaget af faktor XI-mangel er meget mild, subkutan ekkymose, næseblødninger, overdreven menstruationsblod, hæmaturi, postpartum blødning og postpartum blødning er den mest almindelige. Blødning og intramuskulær blødning er meget sjælden Det er værd at bemærke, at FXI-aktivitet reducerer sværhedsgraden af blødning. Ikke fuldt relevant, nogle patienter med nedsat FXI vil ikke gennemgå koagulopati, når de gennemgår operation, men nogle patienter kan have alvorlig postoperativ blødning, hvilket kræver et stort antal alternative behandlinger, hvis en patient ikke har overdreven blødning under efterfølgende operation Fænomen, derefter koagulopati, forekommer muligvis ikke, når man gennemgår operation igen.En undersøgelse af klinisk blødning hos patienter med faktor XI-mangel i den iranske befolkning fandt, at FXI var mindre end 1% til 5%, og FXI var mindre end 6% til 30%. Der var ingen signifikant forskel i frekvensen af svær blødning, såsom muskelblødning eller ledblødning (ca. 25%). Den mest almindelige blødning i faktor XI-mangel var oral og postoperativ blødning, og ca. 50% af patienterne havde blødning. Mekanismen for faktor XI-mangel hos patienter med FXI-aktivitet og kliniske manifestationer er endnu ikke klar, og de mulige løsninger er Metoden til påvisning af FXI-aktivitet baseret på APTT-analysen in vitro afspejler ikke den sande FXI-hemostasefunktion in vivo Det antages, at om FXI- og blodplademodtagning (APTT-eksperimenter ikke afslører denne fysiologiske proces) påvirkes den afgørende faktor XI-mangel. En vigtig faktor i sværhedsgraden af klinisk blødning hos patienter.
Undersøge
Undersøgelse af arvelig koagulationsfaktor XI-mangel
1. Aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) forlænges, mens protrombintid (PT) er normal, og forlænget APTT kan korrigeres for plasmafraktion af strontium- eller aluminiumsaltadsorption.
2. Diagnosen af faktor XI-mangel kræver påvisning af FXI-aktivitet (FXI: C) og antigen (FXI: Ag) -niveauer. Frysning og optøning kan aktivere kontaktfaktorer og signifikant forkorte APTT-manglen på faktor XI, derfor, når der udføres relaterede tests, bør det tages. Frisk plasma opsamlet i plastikrør anvendes som prøve.FXI-referenceområdet er 72% til 130%, FXI-niveauet af homozygoter er mindre end 1% til 15%, og niveauet af heterozygot FXI er mellem 20% og 70%. I henhold til plasma-FXI: C-niveauet er det opdelt i svær mangel (0% til 20% af det normale niveau) og delvis mangel (30% til 70% af det normale niveau) FXI-detekteringen varierer meget blandt laboratorierne. Derfor er der tvivl. Tilfælde skal testes gentagne gange.
Diagnose
Diagnose og identifikation af arvelig koagulationsfaktor XI
Diagnosen er baseret på kliniske blødningssymptomer, genetisk type og laboratorieundersøgelser, og FXI: C-assayet eller Biggs thromboplastin-assayet kan bestemme diagnosen.
Faktor XI-mangel skal differentieres fra anden normal PT, APTT-forlænget mild hæmoragisk sygdom. Den specifikke detektion af FXI kan diagnosticeres tydeligt. Lupus-antikoagulant kan også have normal PT, ATTT-forlængelse og faktor XI-mangel. Efter blanding af normalt plasma og plasma, der skal testes, kan den tidligere APTT-forlængelse ikke korrigeres, sidstnævnte kan vende tilbage til normal, og der er også rapporteret om tilfælde af faktor XI-mangel forårsaget af autoantistoffer. Alvorlig blødning kan forekomme hos patienter med FXI-antistoffer. .
