Ingen sæd efter puberteten
Introduktion
Introduktion Patienter med bilateral medfødt adrenal hyperplasi udvikler behårig, muskuløs, amenoré og brystudvikling. Fortplantningsorganerne hos mandlige patienter er usædvanligt store. Overdreven androgen hæmmer sekretionen af gonadotropiner og forårsager testikelatrofi. I ekstremt sjældne tilfælde øger og hærder hyperplastiske adrenale kortikale rester i testiklerne, og de fleste patienter har ingen sæd efter puberteten. Årsagen til denne sygdom er ikke klar. De fleste lærde er uenige i patogenesen af ACTH-afhængig til ikke-afhængig overgang. Det er blevet bekræftet, at AIMAH kan være forårsaget af andre faktorer end ACTH. Det har vist sig, at unormal ekspression af gastrisk inhiberende peptid (GIP), arginin vasopressin (AVP) og β2-adrenerg receptor i binyrerne kan forårsage AIMAH.
Patogen
Årsag til sygdom
Årsagen til denne sygdom er ikke klar. De fleste lærde er uenige i patogenesen af ACTH-afhængig til ikke-afhængig overgang. Det er blevet bekræftet, at AIMAH kan være forårsaget af andre faktorer end ACTH. Det har vist sig, at unormal ekspression af gastrisk inhiberende peptid (GIP), arginin vasopressin (AVP) og β2-adrenerg receptor i binyrerne kan forårsage AIMAH.
(1) Årsager til sygdommen
Næsten alle CYP21-mutationer er resultatet af rekombination mellem CYP21 og CYP21P (ulig udveksling eller konvertering). Cirka 20% af de mutante alleler har sletningsmutationer. Cirka 75% af de mutante alleler er resultatet af genkonvertering. Hos 32% af patienter med saltab er der en stor fragmentets sletning eller mutation i en allel, og 56% af pointmutationer i intron 2 på en allel forårsager RNA-splejsnings abnormaliteter. Disse mutationer blev bekræftet in vitro for fuldstændigt eller næsten fuldstændigt at miste 21-hydroxylase-aktivitet. I den enkle mandlige type er den mest almindelige mutanteleel (35%) substitutionsmutationen af aminosyrenkodonen 172 (Ile bliver Asn) og beholder kun 2% til 11% af aktiviteten af normal 21-hydroxylase. Den mest almindelige (39%) mutation i den ikke-klassiske type er mutationen af aminosyre 281 (Val bliver Leu). Der er en høj sammenhæng mellem genotype og fænotype, derfor kan DNA-analyse forudsige enzymaktivitet til en vis grad og derefter forudsige kliniske manifestationer.
(to) patogenese
Adrenal syntese af 3 steroider: 1 glucocorticoid (cortisol er den vigtigste); 2 mineralocorticoid (aldosteron er den vigtigste); 3 androgen. Cortisol-sekretion har en døgnrytme, som er afgørende i stresssituationer; dens mangel medfører adrenal krise inklusive hypotension og hypoglykæmi, som kan føre til død, hvis den ikke behandles i tide. Overdreven produktion af binyrebiologiske androgener kan føre til intrauterin maskulinisering. Kvindelige babyer har kønsorganiske misdannelser ved fødslen, og binyrerne optræder for tidligt hos ældre mænd og kvinder. Adrenal- og gonad-androgenproduktionsforstyrrelser kan føre til mandlig maskulinisering og mangel på pubertetsudvikling. I CAH formindskes steroid-syntaseaktivitet i varierende grad, hvilket fører til unormal sekretion af glukokortikoider, mineralocorticoider og kønshormoner, hvilket resulterer i forskellige grader af kliniske manifestationer. Graden af fald i enzymaktivitet og klinisk fænotype bestemmes af sværhedsgraden af mutationen og typen af mutation. For bedre at forstå de kliniske manifestationer af CAH er det nødvendigt kort at forstå de biokemiske og beslægtede gener af adrenokortikale steroidhormoner.
1. P450SCC-genet (CYP11A) er et 20 kb enkelt gen placeret på den lange arm af kromosom 15 (15q23-24). Udtrykt i alle steroidceller.
2,3 ß-HSD (3β-hydroxysteroid Dehydrogenase II, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase II). Denne mikrosomale hydroxysteroiddehydrogenase binder til membranen og er forbundet med det glatte endoplasmatiske retikulum. Det katalyserer omdannelsen af hydroxylgruppen af carbonatom 3 til en ketogruppe og isomeriseringen af en dobbeltbinding fra B-ringen (delta5-steroid) til A-ringen (delta4-steroid). Det virker på fire underlag ,regnenolon omdannes til progesteron, 17a-hydroxypregnenolon omdannes til 17a-hydroxyprogesteron, og dehydroepiandrosteron (DHEA) omdannes til androstenedion, androstenedione Forvandlet til testosteron. Der er to forskellige isozymer: type II er aktiv i binyrerne og gonaderne, og type I er aktiv i andre væv (hud, placenta, bryst osv.). 3P-HSD-genet (HSDp1 og HSDβ2) har 93% homologi og er lokaliseret på kromosom 1 (1p13.1).
3. P450C17 (17a-hydroxylase / 17,20 lyase). P450C17 er et mikrosomalt enzym, der binder til det glatte endoplasmatiske retikulum. To forskellige og fuldstændigt uafhængige reaktioner katalyseres: 17a-hydroxylase og 17,20 lyase-reaktion. Ved 17a-hydroxylering omdannesregnenolonen til 17a-hydroxypregnenolon, og progesteronet omdannes til 17a-hydroxyprogesteron. Disse to substrater spaltes af henholdsvis C17 og 20 carbonkæder til dannelse af henholdsvis dehydroepiandrosteron og androstenedion. Genet, der koder for dette enzym, er et enkelt gen (CYP17) lokaliseret på kromosom 10 (10q24.3). Når P450C17 er helt mangelfuld (såsom kuglebånd), kan aldosteron syntetiseres, men cortisol og kønshormoner kan ikke syntetiseres. Hvis der kun er 17a-hydroxylase-aktivitet til stede, kan cortisol syntetiseres, og kønshormoner skal stole på to aktiviteter, 17a-hydroxylase og 17,20 lyase-aktivitet. For eksempel inden puberteten er syntesen af binyrebarkisol normal, men der er ingen syntese af kønshormoner, hvilket indikerer 17a-hydroxylaseaktivitet men ingen 17,20 lyaseaktivitet.
4. P450C21 (21-hydroxylase). P450C21 er også bundet til det glatte endoplasmatiske retikulum og konkurrerer faktisk med P450C17 om elektroner, der stammer fra membranbundet P450-reduktase. Det omdanner progesteron og 17a-hydroxyprogesteron til henholdsvis 11-deoxycorticosteron (DOC) og 11-deoxycortisol. To CYP21-gener er lokaliseret på kromosom 6 (6p21.3) midt i humant leukocytantigen (HLA) mellem HLA-B og HLA-DR. CYP21-genet koder for et biologisk aktivt enzym. Pseudogenet kaldes CYP21P. CYP21P deler mere end 93% homologi med CYP21, men på grund af tilstedeværelsen af nogle skadelige mutationer i CYP21P transkriberer dette gen ikke mRNA'et af P450C21. Det er netop på grund af den høje homologi mellem CYP21P- og CYP212-generne, som genoverførsel forekommer, hvilket også er en årsag til den høje forekomst af CYP21-genmutation.
5. P450C11p (C11p-hydroxylase). I binyren er den aktiv, hovedsageligt involveret i syntesen af cortisol. Lokeret i den mitochondriale indre membran konverterer den mitochondriale indre membran 11-deoxycortisol til cortisol og 11-deoxycorticosteron til corticosteron. Dets kodende gen er lokaliseret på kromosom 8 (8q 21-22).
Mutationer i de ovennævnte gener for kodning af steroidhormon og hormonsynteseforstyrrelser fører til CAH. Defekter i CYP21 og CYP11β forårsager maskulinisering hos kvinder, mens HSD3β2, CYP17 og StAR-defekter forårsager androgensynteseforstyrrelser, hvilket resulterer i mandlig maskulinisering. Nogle typer HSD3β2-mangel kan forårsage mild maskulinisering hos kvinder.
Gonader og binyrerne har de samme steroidogene veje, hvorfor nogle kliniske manifestationer skyldes unormal steroidsyntese i gonaderne, men ikke af abnormiteter i binyrebihormoner. I føtalperioden skyldes nedbrydningen af Miao-rørstrukturen tilstedeværelsen af ikke-steroide stoffer produceret af testiklerne, Miao-rørinhibitoren. Derfor vil et foster uden testikel have en normal kvindelig indre kønsanatomi uanset niveauet af androgen. Foster med normale testikler, uanset niveauet af androgen, vil Müller rørstruktur ikke udvikle sig.
Undersøge
Inspektion
Relateret inspektion
Seminal vesikelundersøgelse
[kliniske manifestationer]
Forøget ACTH-sekretion forårsager bilateral adrenal hyperplasi. Den hyperplastiske cortex syntetiserer fortsat androgen og hypertensive mineralsk kortikosteroider i store mængder. Manglen på 20-22 kulstofkædeenzymer fører til sjældne medfødte fedthyrenum hyperplasi, ofte med komplette barrierer for steroidogenese. Hvis der ikke er nok erstatningsterapi, vil babyen dø tidligt.
Manglen på 3β-hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase fører til syntetiske barrierer mod progesteron, aldosteron og cortisol, og dehydroepiandrosteron er overproduceret Dette usædvanlige syndrom er kendetegnet ved hypotension, hypoglykæmi og mandlig orlov. Seksuel deformitet. Kvinder er sjældne behårede og har varierende melanin. Utilstrækkelig eller mangel på 21-hydroxylase kan ikke omdanne 17-carboxyprogesteron til cortisol, den mest almindelige mangel er to former: (1) en række natrium, aldosteron lav eller mangel; (1) mere almindelig Ikke-natrium-typen, behåret, maskulint, hypotension og pigmentering er almindelige.
17a-hydroxylase-mangel, hyppigst set hos kvindelige patienter, nogle til voksenliv med lave niveauer af cortisol, ACTH-kompenserende stigning. Primær amenoré, seksuelt naiv, få mandlige pseudohermaphroditism. Overdreven udskillelse af saltkortikosteroider forårsager hypertension, hovedsageligt på grund af øget 11-deoxycorticosteron.
11β-hydroxylase-mangel hindrede dannelsen af cortisol og corticosteron, ACTH-frigivelse var for høj, hvilket resulterede i dyb melaninaflejring, højt blodtryk på grund af overdreven sekretion af 11-deoxycorticosteron, ingen åbenlyse abnormiteter.
Mangel på 18-hydroxysteroid dehydrogenase, sjældent ved hudsygdomme, er forårsaget af den specifikke blok af det sidste trin i aldosteronbiosyntesen. Derfor patienter med mere tab af natrium i urinen, der forårsager dehydrering og hypotension.
Efter puberteten findes der sjældent maskuline manifestationer som behåret og amenoré, og maskulinitet forekommer ved en tilfældighed i middelalderen.Den erhvervede abnormitet i det binyrebensindzyme kaldes godartet maskulinisering af binyrebarken.
De nyfødte kønsorganer har svære hypospadier og kryptorchidisme. Drengen er for det meste normal ved fødslen. Der er overdreven androgen i fosteret i livmoderen, så der er åbenbar abnormitet.
Ubehandlede patienter udvikler behåret, muskuløs, amenoré og brystudvikling. Fortplantningsorganerne hos mandlige patienter er usædvanligt store. Overdreven androgen hæmmer sekretionen af gonadotropiner og forårsager testikelatrofi. I ekstremt sjældne tilfælde øger og hærder hyperplastiske adrenale kortikale rester i testiklerne, og de fleste patienter har ingen sæd efter puberteten. På grund af adrenal hyperplasi er patientens højde stigende ved 3 til 8 år gammel, hvilket er meget højere end for børn i samme alder. Cirka 9 til 10 år gammel forårsager overdreven androgen tidlig fusion af epifysen, hvilket får væksten til at ophøre, og patienten er kortere efter voksenlivet. Både mænd og kvinder har provokerende adfærd og øgede seksuelle ønsker, og sociale problemer og disciplinære problemer er især fremtrædende hos nogle drenge.
[Hjælpekontrol]
Niveauet af urin 17-ketosteroider er højere end niveauet for normal alder af samme køn. Tidlig stigning i progesteronniveauer i urinen (som er mere følsom end niveauet af urin 17-KS, fordi progesteron er en forløber for androgen), forhøjede blodniveauer af 17-hydroxyprogesteron er de mest følsomme indikatorer for børn Kromosomkontrollen er normal. Røntgenundersøgelse finder tidlig knoglealder. Lateral urinrørecystografi viser vagina, urinrør og blære. En stærkt hyperplastisk binyre kan ses på CT-scanningen. Urinrøret kan se skeden, der åbner sig mod urinrøret, og kan også komme ind i vagina og se livmoderen.
Diagnose
Differentialdiagnose
Mange medfødte misdannelser, der påvirker ekstern kønsudvikling, ligner binyresyndrom, herunder:
(1) alvorlige hypospadier og kryptorchidisme;
(2) Ikke-binyre kvindelig pseudo-hermaphroditisme (på grund af overdreven androgen- eller progesteronindtagelse under graviditet);
(3) mandlig pseudohermaphroditism;
(4) Sand hermaphroditism, disse børn er ikke foran nogen hormonelle abnormiteter, knogalder og modenhed.
