neurofibromatosis
Introducción
Introducción a la neurofibromatosis La neurofibromatosis (NF) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que ocurre en el tronco del nervio o en las células nerviosas de la vaina del axón periférico y las células tumorales benignas. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: la tasa de incidencia es 0.03% - 0.08% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: Epilepsia, Neurofibromatosis, Neumonía
Patógeno
Causa de neurofibromatosis
(1) Causas de la enfermedad
El NF es un defecto genético que causa un desarrollo anormal de las células de la cresta neural y causa daño sistémico múltiple. Se puede clasificar en síndrome neurocutáneo. De acuerdo con las manifestaciones clínicas y la localización del gen, se divide en neurofibromatosis tipo I (NFI) y tipo II (NFII), NFI. Las características principales son la placa de café con leche de la piel y la neurofibromatosis múltiple del nervio periférico, alta tasa de penetración, el gen se encuentra en el cromosoma 17q11.2, NFII también se llama neurofibromatosis central o enfermedad bilateral del neuroma acústico, el gen se encuentra en el cromosoma 22q, la enfermedad es Enfermedad genética autosómica dominante, aproximadamente la mitad de los niños del paciente pueden estar enfermos, la NF puede ocurrir debido a una mutación genética, la función del gen con regulación del crecimiento se pierde, de modo que la célula pierde el control y prolifera en un tumor que crece en el tronco nervioso. Un tumor benigno dominado por fibroblastos, el genoma del NFI abarca 350Kb, el ADNc tiene 11Kb de largo, contiene 59 exones, codifica 2818 aminoácidos y constituye 327kD de neurofibroproteína, distribuida en las neuronas, excepto el tipo 5 NF. Probablemente una mutación somática poscigótica, aproximadamente el 50% de los casos representan una nueva mutación genética, y el gen NFI es un supresor tumoral. Gen, translocación, deleción, reordenamiento o mutación puntual, la función supresora de tumores se pierde y es patógena, el gen NF tipo 1 está en el centro del cromosoma 17q11.2, el gen codifica neurofibromina es un Una proteína transformada de la proteína ras con función de regulación del crecimiento. El gen del tipo 2 NF se encuentra en el brazo largo del cromosoma 22q11-q13. El gen que codifica la schwannomina es un andamio de actina (aclinocitoesqueleto). Las glicoproteínas unidas a la superficie celular también juegan un papel en la regulación del crecimiento, y las mutaciones por deleción del gen NFII causan tumores de células de Schwann y meningiomas.
(dos) patogénesis
La patogenia de esta enfermedad no está clara, puede ser el desarrollo anormal de la cresta neural, el pensamiento tardío y la producción excesiva de factor de crecimiento nervioso o hiperactividad, promueven la proliferación anormal de las fibras nerviosas, lo que lleva al crecimiento tumoral, las principales características patológicas de la displasia del tejido nervioso ectodérmico, La hiperplasia y la formación de tumores, la neurofibromatosis NFI ocurre en el extremo distal del nervio periférico, las raíces del nervio espinal, especialmente la cola de caballo, los nervios craneales son más comunes en el nervio auditivo, el nervio óptico y el nervio trigémino, los tumores intraespinales incluyen ependimoma y astroglioma. Los tumores intracraneales más comunes son los gliomas, que varían en tamaño, y las células están dispuestas en un núcleo como una valla.
1. La neurofibromatosis generalmente observada no está conectada con el tronco nervioso grande, sino también con pequeñas fibras no mielinizadas, cápsula delgada suelta y translúcida, sin zona de reacción externa o ligera, fibromas invasivos La enfermedad puede infiltrarse en el tejido normal circundante y la disección roma es difícil de alcanzar a la escisión de la masa capsular extracapsular. Por ejemplo, el tumor está conectado al tronco del nervio principal y a menudo invade el tejido nervioso. Cuando la cápsula se separa, la fibra nerviosa entra y penetra en el tumor. A diferencia de los schwannomas, que no invaden las fibras nerviosas, es difícil extirpar los nervios sin dañar los nervios. Los tumores grandes son en su mayoría lesiones en estadio III. También es común que los tumores se retiren en quistes que contienen líquido amarillo. Los neurofibromas no están envueltos. Sin embargo, el límite es claro, ubicado en la dermis y el tejido subcutáneo. El tumor está compuesto principalmente por células de la membrana nerviosa y células de la vaina nerviosa, y son visibles muchos axones hiperplásicos y abundantes vasos sanguíneos pequeños. El tejido fibroso es fino, está bien organizado y es ligero. El grado de rizado es ondulado y, a veces, se observa la degeneración mucoide de la fibra. En la mancha de café con leche, la melanina de la capa de células basales de la epidermis aumenta y se ven grandes partículas de pigmento.
2. La microscopía electrónica morfométrica microscópica mostró que estos tumores se formaron por la proliferación de fibroblastos o células nerviosas periféricas. La manifestación principal fue que las células del huso flojo produjeron una fina matriz de eosina fibrosa con ondas ondulantes. Regular, hay células fagocíticas, que contienen lípidos y hemosiderina; hay cuerpos de Verocay, proliferación vascular, grasa madura, nódulos de fibra madura, etc., llamados neurofibroma mixto, NFII neuroma acústico bilateral más común Y en los meningiomas múltiples, las células tumorales están sueltas, megacariocitos comunes.
El examen histopatológico reveló dos tipos de cambios patológicos.
(1) neurofibromatosis cutánea: el tumor no tiene cápsula, consiste en células de la vaina nerviosa y células de la vaina nerviosa. Las células del recubrimiento nervioso son haces inmaduros de fibras de colágeno. Las fibrillas en el haz son finas, algunas tienen moco entre ellas y las células de la vaina nerviosa están Forma delgada de diamante o forma de onda ligeramente curvada, el límite celular no está claro, el citoplasma es ligeramente eosina, y hay procesos filamentosos obvios con diferentes longitudes en ambos extremos; el núcleo a menudo está profundamente teñido, y la mayoría de ellos están dispuestos en paralelo con el haz suelto de fibras de colágeno. Tiene la forma de una ola o un vórtice.
(2) neurofibroma plexiforme subcutáneo: invasión de los nervios grandes circundantes, y se observan haces nerviosos irregulares, células de vaina nerviosa proliferantes y fibras de colágeno compuestas de tiras curvas alrededor del intersticial amorfo similar a la mucosidad.
El neurofibroma inmunohistoquímico tiene una expresión de antígeno diferente según su tipo de célula principal: la proteína S-100 y el colágeno tipo 4 son positivos para las células de la vaina nerviosa, el antígeno de la membrana epidérmica es positivo para las células teñidas de nervios, la vimentina es para los fibroblastos. La expresión positiva de las células de la vaina nerviosa, el neurofilamento y la proteína básica de mielina fueron positivas para el axón y la vaina de mielina.
Además, la enfermedad también puede tener abultamiento meníngeo, siringomielia y malformaciones congénitas y otras enfermedades, algunos pacientes aún tienen lesiones distintas del sistema nervioso, como enfermedad ósea metabólica causada por hiperplasia ósea, oclusión craneal, debido a hueso normal Sustitúyalo por fibroblastos y fibroblastos para que los huesos sean escasos, la formación de quistes y las anomalías espinales congénitas, quistes óseos, pseudoartrosis humeral, también pueden tener una extremidad y la mitad de la lengua o la cara hipertrofia, el lado vertebral Bend, etc., hay informes de anomalías en la histología cortical cerebral, islas ectópicas de materia gris y gliosis localizada, que pueden ser la causa del retraso mental.
Los tumores son generalmente benignos y de crecimiento lento, alrededor del 3% al 4% pueden causar transformación maligna, especialmente el neuroma plexiforme grande es más maligno, la transformación maligna es principalmente tumores periféricos, los tumores centrales rara vez tienen transformación maligna, fibromas y fibras cutáneas Los tumores blandos están formados por hiperplasia de tejido fibroso, localizada principalmente en la dermis o tejido subcutáneo, sin membranas celulares, y las manchas de pigmentación de la piel son causadas por el depósito de melanina en la capa de células basales de la epidermis.
Prevención
Prevención de neurofibromatosis
El asesoramiento genético, las medidas de prevención incluyen evitar parientes cercanos, pruebas genéticas de portadores y diagnóstico prenatal y aborto selectivo para prevenir el nacimiento de niños.
El diagnóstico temprano y el tratamiento del aspersor pueden prolongar la supervivencia.
Complicación
Complicaciones de la neurofibromatosis Complicaciones neumonía neurofibromatosis epiléptica
Con el desarrollo de la enfermedad, los síntomas y signos parecen diversos, lo que puede ser la manifestación de la enfermedad, pero también puede verse como una complicación.
1. La fractura o dislocación del tumor que invade el sistema esquelético, puede causar fracturas, dislocación, deformidad espinal, puede complicarse por escoliosis, seudoartrosis sacra congénita y seudoartrosis clavicular congénita, cuando el tumor comprime el nervio peroneo común puede causar la caída del pie.
2. Cuando los tumores de epilepsia invaden el sistema nervioso central, puede haber convulsiones epilépticas y se debe prestar atención para prevenir el trauma.
3. La neurofibromatosis a veces puede romperse, o puede causar una hemorragia masiva dentro del tumor y, en casos graves, puede causar shock.
4. Los tumores enormes en las extremidades a menudo pueden romperse, provocando infección y supuración, e incluso amputación.
5. La neumonía intersticial difusa puede ocurrir en un pequeño número de pacientes con daño pulmonar.
6. Tumores malignos Los neurofibromas de la piel pueden convertirse en neurofibrosarcoma y schwannomas malignos, y se ha informado que están asociados con tumores de pelos, tumores musculares estriados y leucemia mielógena crónica.
Síntoma
Síntomas de neurofibromatosis Síntomas comunes Lipoma Síndrome de Horner Destrucción ósea Adelgazamiento cortical del hueso Opacidad de la lente de punto oscuro crecimiento lento
La mayoría de los pacientes son adultos, la incidencia de hombres y mujeres es igual, la neurofibromatosis puede tener tres etapas benignas, es decir, retardada, activa e invasiva; pero también puede convertirse en sarcoma.
1. Clasificación clínica Hay siete tipos de manifestaciones clínicas de esta enfermedad.
NF tipo 1 (neurofibromatosis típica): representa más del 85% de todos los pacientes con NF. La mayoría de los neurofibromas aparecen en pacientes que varían en tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros, con la mayoría de las manchas de café distribuidas, poco o ningún sistema nervioso. Daño, aproximadamente 1/4 de los niños menores de 6 años y casi todos los pacientes de edad avanzada tienen nódulos de iris Lisch.
NF tipo 2 (neuroma central o acústico): la diferencia con el tipo 1 es la presencia de neuroma acústico bilateral.
Tipo 3 NF (mixto) y tipo 4 NF (variante): Similar al tipo 2 NF, pero con más neurofibromas.
Los 4 tipos anteriores de glioma óptico, schwannomas, meningioma son más peligrosos y son autosómicos dominantes.
NF tipo 5 (neurofibromatosis segmentaria o cutánea de los ganglios): generalmente no hereditaria, se considera que es causada por mutaciones en las células cigóticas somáticas, que pueden ser bilaterales.
Tipo 6 NF (sin neurofibromatosis): clínicamente no hay neurofibromatosis, solo manchas de café, el diagnóstico de manchas de café debe ocurrir en dos generaciones.
Tipo 7 NF (neurofibroma de tipo tardío): el neurofibroma ocurre solo después de los 20 años, y aún se desconoce si es hereditario.
2. Características clínicas Las lesiones características son principalmente neurofibromatosis, seguidas de manchas de café, pecas en la entrepierna, edema pigmentado gigante (espasmo neural), hirsutismo sacro, giro craneal y lengua gigante.
(1) Síntomas de la piel:
1 mancha de café: casi todos los casos se pueden ver en el momento del nacimiento, manchas de café con leche en la piel, la pigmentación es el sello distintivo de la enfermedad, es una de las características del neurofibroma, forma y tamaño, el borde no está completo, no sobresale la piel, buen cabello En la parte no expuesta del tronco, el pigmento es uniforme en redondo u ovalado irregular de color marrón claro o marrón oscuro, el número es variable, el tamaño puede variar desde una amplia gama de manchas oscuras hasta placas dispersas, y el tumor también puede contener células pigmentarias. Las manchas de café con un diámetro de 1.5 a 5 cm (el diámetro mínimo de los niños es de 0.5 cm) se encuentran en los bebés nacidos de un año. Las manchas de café con leche en la piel antes de la pubertad> 5 mm (> 15 mm después de la pubertad) tienen un alto valor diagnóstico, generalmente indicado como tipo l NF, parte del tono de piel normal, o ligeramente rojizo.
2 fibromas y fibromas cutáneos: los neurofibromas cutáneos son tumores dérmicos que se desarrollan en la infancia, simples (como se muestra en la Figura 3) o múltiples masas cutáneas o subcutáneas, destacando la superficie de la piel o subcutáneamente accesible Forma, masa fusiforme o irregular, la textura puede ser suave y blanda, la superficie del tumor es lisa o rugosa y el tamaño es diferente. Los pequeños son granos de arroz, principalmente de sésamo, frijol mungo a cítricos, pedículo o pedículo, los más grandes Pesa varios kilogramos y se puede suspender libremente en la superficie del cuerpo. Tiene forma de banda y se distribuye principalmente en el tronco y la piel del rostro. También se encuentra en las extremidades. Es principalmente de color rosa, color carne y rojo fruta. El número es variable y puede llegar a varios miles. Suave como un escorpión, tumor blando fijo o pediculado, suave y elástico al tacto, el neurofibroma del epitelio superficial se asemeja a un nódulo en forma de perla, movible, puede causar dolor, sensibilidad, dolor por radiación o parestesia, con los dedos Una ligera presión puede empujar el tumor blando hacia la capa de grasa y liberar el dedo para que se recupere, lo que puede diferenciarse del lipoma.
A. Hiperplasia suave similar al esputo: los tumores blandos similares al esputo en la piel proliferan, se dispersan por todo el cuerpo, desde unos pocos hasta varios miles.
B. Neuroma del huso subcutáneo.
C. neurofibroma plexiforme: raro, es un tronco nervioso y su rama neurofibroma difusa, a menudo acompañada de una gran cantidad de hiperplasia de piel y tejido subcutáneo, que causa hipertrofia difusa de la región o extremidad, llamada elefantiasis neurofibromatosa, alrededor de la circunferencia Los nódulos que crecen lentamente fuera del nervio están difusamente hinchados y el límite no está claro. El tumor puede proliferar mucho, arrugarse, hincharse y caerse. Es como una bolsa de gusanos cuando se toca. El neuroma del plexo a menudo aparece en cierta área de distribución nerviosa. Como el nervio mediano de la mano, el nervio craneal quinto u octavo, o la distribución del nervio cervical superior, etc. Cuando la octava onda del nervio cerebral es oportuna, puede causar sordera unilateral o bilateral. El tejido profundo comienza a tener una fijación apretada o un crecimiento rápido, o dolor local intenso, se debe sospechar la posibilidad de transformación maligna.
Algunos tumores no tienen cápsula, el tumor crece hacia afuera y el límite circundante no está claro, lo que a menudo conduce al desplazamiento de órganos locales y adyacentes, lo que resulta en una deformidad y disfunción obvia (Fig. 6), llamada neuroma elefantiasis (elefantiasis). Neuromatosa).
Otras 3 lesiones cutáneas: las pecas sistémicas y axilares (signo de Crowe) también son una de las características, la pigmentación grande y negra sugiere neurofibroma agrupado, ubicado en la línea media que sugiere tumor de la médula espinal, clínicamente mal diagnosticado como melanina, las pecas axilares pueden estirarse En el cuello, se produce en la ingle y puede extenderse hasta el perineo. Además, la piel puede verse con coloración e hiperpigmentación de bronce, así como con granuloma amarillo.
(2) daño al sistema nervioso: pueden ocurrir retraso mental, demencia, epilepsia y una variedad de tumores malignos intracraneales, aproximadamente el 50% de los pacientes con síntomas neurológicos, principalmente causados por compresión del tumor del nervio central o periférico, seguido de gliosis , causada por hiperplasia vascular y deformidades esqueléticas.
1 tumor intracraneal: el neuroma acústico es el más común, el neuroma acústico bilateral es la característica principal del NFII, a menudo con meningioma meníngeo, meningioma múltiple, glioma, ependimoma ventricular, abultamiento meníngeo e hidrocefalia , pueden ocurrir schwannomas de la raíz posterior del nervio espinal, etc., nervio óptico, nervio trigémino y grupo posterior de nervios craneales, un pequeño número de casos puede tener deterioro mental, trastornos de la memoria y convulsiones.
2 tumores intraespinales: neurofibromas simples o múltiples, meningioma, deformidad espinal, abultamiento espinal y siringomielia pueden ocurrir en cualquier plano de la médula espinal.
3 tumores nerviosos periféricos: los nervios periféricos pueden estar involucrados, la cola de caballo es buena, el tumor se encadena a lo largo de la distribución del tronco nervioso, generalmente no hay síntomas obvios, como un crecimiento repentino o dolor intenso que puede ser maligno.
(3) Síntomas oculares Los nódulos de Iris Lisch se encuentran en todos los pacientes adultos. Se puede observar fibrosis o neurofibroma plexiforme en los párpados superiores. Los párpados se pueden paralizar y las masas y las pulsaciones se pueden pulsar. La lámpara de hendidura se puede ver en el círculo amarillo anaranjado del iris. Los nódulos, que son hamartomas, también conocidos como nódulos de Lisch, pueden aumentar con la edad y son exclusivos del NFI. Se pueden ver tumores de color blanco grisáceo y lordosis del disco óptico en el fondo; el glioma óptico puede causar exoftalmos y pérdida de visión.
(4) Daño óseo: el hueso adyacente puede comprimir el hueso, generalmente erosivo, puede causar deformidades esqueléticas, displasia ósea congénita común que incluye escoliosis, lordosis y cifosis, asimetría del cráneo, defecto Y la depresión, la articulación congénita del tobillo, la espina bífida, la dislocación y la fractura no traumática, que causan hipertrofia excesiva de las extremidades, etc. La compresión directa del tumor puede provocar cambios óseos, como el neuroma acústico causado por el agrandamiento del canal auditivo interno, el neuroma espinal causado por el agujero intervertebral agrandado Destrucción ósea; el crecimiento excesivo de hueso largo, hueso facial y esternón, hiperplasia de hueso largo, flexión de la columna vertebral y formación de pseudoarticulares también son comunes; glándula suprarrenal, corazón, pulmón, tracto digestivo y mediastino, etc., puede ocurrir tumor, nervio profundo aislado Los fibromas crecen lentamente y se encuentran debido a la asimetría o la compresión de los nervios. Crecer en el extremo proximal del húmero puede comprimir el nervio peroneo común y causar caída del pie, con poco dolor, pero no es raro cambiar a fibrosarcoma.
(5) Otro:
1 daño endocrino: acromegalia visible, cretinismo, edema mucoso, hipertiroidismo, feocromocitoma, pubertad precoz, etc.
2 daño pulmonar: puede ocurrir neumonía intersticial difusa en un pequeño número de pacientes.
3 tumores malignos: la neurofibromatosis cutánea a veces puede convertirse en neurofibrosarcoma y schwannomas malignos, y se ha informado que está asociada con tumores de pelos, tumores musculares estriados y leucemia mielógena crónica.
3. Diferenciación del síndrome TCM TCM cree que esta enfermedad se debe principalmente a defectos congénitos de calidad, o lesiones laborales, qi pulmonar, inferioridad, males externos, sangre y sangre, bloquean los meridianos y el cabello.
Examinar
Examen de neurofibromatosis
1. Examen cromosómico Autosómico 17q, 22q anormalidades, el análisis genético puede determinar los tipos de mutación NFI y NFII.
2. La neurofibromatosis inmunohistoquímica tiene una expresión de antígeno diferente según su tipo de célula principal: la proteína S-100 y el colágeno tipo 4 son positivos para las células del esfínter, el antígeno de la membrana epidérmica es positivo para las células teñidas de nervios y la vimentina es positiva. Los fibroblastos y las células de la vaina nerviosa se expresaron positivamente, y el neurofilamento y la proteína básica de mielina se expresaron positivamente en los axones y las vainas de mielina.
3. La película de rayos X puede ayudar a comprender la afectación ósea, la película de rayos X se puede ver en una variedad de deformidades esqueléticas, el neurofibroma en el hueso puede mostrar una morfología de rayas largas en la película de rayos X, pero el examen de rayos X a menudo no presenta resultados positivos.
4. Los exámenes de angiografía espinal, tomografía computarizada y resonancia magnética pueden encontrar tumores del sistema nervioso central, la tomografía computarizada es útil para comprender la afectación del sistema nervioso central, la neurofibromatosis benigna es una enfermedad en estadio II activa, sin aumento en la exploración con radionúclidos, como la compresión del hueso Hay un aumento moderado, la angiografía se puede ver en la respuesta neovascular leve, en la fase venosa tardía, no hay área vascular en el tumor, el desplazamiento de los vasos sanguíneos grandes indica que el tumor se originó a partir de la compresión del haz del nervio vascular.
5. El potencial evocado auditivo del tronco encefálico tiene un gran valor diagnóstico para el neuroma acústico.
Diagnóstico
Diagnóstico y diagnóstico de neurofibromatosis.
Criterios diagnósticos
El diagnóstico se basa en el historial médico, las manifestaciones clínicas, el examen de rayos X, la exploración con radionúclidos y la angiografía, y finalmente se basa en el diagnóstico patológico.
1. Diagnóstico cualitativo
(1) Historia e historia familiar: esta enfermedad es autosómica dominante, se hereda irregularmente y se puede encontrar en familias con una investigación cuidadosa.
(2) Características clínicas: hiperplasia verrugosa, neuroma fusiforme subcutáneo, neuroma plexiforme, pigmentación son las cuatro características de esta enfermedad.
(3) Examen de laboratorio: anomalías autosómicas, se puede confirmar la histopatología.
2. Diagnóstico de clasificación
(1) Tipo 1 NF: se puede diagnosticar mediante dos o más de los siguientes criterios.
16 o más manchas de café, cuyo tamaño es de 5 cm antes de la pubertad y de 15 cm en adultos.
22 o más de cualquier tipo de neurofibromatosis o 1 neurofibromatosis plexiforme.
3 pecas en la entrepierna e ingle.
4 glioma óptico.
52 o más nódulos de Lisch.
6 Daño óseo significativo como la displasia de la mariposa y el hueso cortical delgado con o sin seudoartrosis.
7 Los familiares de primer grado (padres, hermanos y hermanas, niños) padecen esta enfermedad.
(2) Tipo 2 NF: el diagnóstico debe tener cualquiera de los siguientes criterios.
1CT o MRI: tumores bilaterales confirmados del nervio auditivo bilateral.
2 Familiares de primer grado que padecen neurofibromatosis tipo 2 o los siguientes tumores, como el neuroma acústico unilateral o los siguientes tumores (neurofibroma, meningioma, glioma, schwannomas u opacidad óptica del cristalino posterior juvenil) 2 Uno.
3. La medicina china cree que esta enfermedad se debe principalmente a defectos congénitos de calidad, o lesiones laborales, pulmones, males externos irrazonables, sangre y sangre, bloquean los meridianos y el cabello.
Diagnóstico diferencial
1. Los hemangiomas son compresibles, rojizos u oscuros.
2. La superficie del linfangioma a menudo tiene pequeñas partículas transparentes que sobresalen y no hay depósito de melanina en la piel.
3. La enfermedad de manchas pigmentadas ocurre solo en la piel, sin nódulos subcutáneos e hiperplasia de tejido subcutáneo.
4. La mixomatología está patológicamente libre de ejes nerviosos y haces de fibras de colágeno.
5. El lipoma tipo mucina puede verse en diferentes etapas del desarrollo de células grasas, infección nuclear, puede tener células gigantes tumorales, células largas en forma de huso sin núcleo corrugado, sin axones y haces de fibras de colágeno.
6. Los casos atípicos de ácaros porcinos, que se encuentran dispersos en la distribución múltiple subcutánea, deben diferenciarse de los nódulos subcutáneos de los ácaros.
7. El volumen de distribución difusa es mayor, debe diferenciarse del hemangioma cavernoso, linfoma, schwannomas, elefantiasis, etc. La piel de la superficie de estas lesiones es normal y el color de la piel puede ser azul pálido, excepto el hemangioma cavernoso. No hubo cambios significativos fuera de la placa, y la piel superficial de la neurofibromatosis a menudo tenía pigmentación y se profundizó.
8. El neurofibroma de la extremidad inferior se confunde con la pierna de goma y también debe identificarse.
