lipofuscinosis ceroide neuronal
Introducción
Introducción a la lipofuscinosis cerosa neuronal La lipoencefalosis cerebroespinal neuronal (NCL) es el trastorno neurodegenerativo progresivo hereditario más común en niños, aunque la mayoría de los pacientes desarrollan síntomas en la infancia y ocasionalmente en adultos. Sus características clínicas incluyen demencia progresiva, convulsiones refractarias y pérdida de visión. Los liposomas que se caracterizan patológicamente por autofluorescencia amarilla se depositan en las células nerviosas y otras células, lo que resulta en la pérdida de células nerviosas dominadas por la corteza cerebral y la retina. El examen ultraestructural reveló que las lipoproteínas están compuestas de sustancias granulares, lineales y similares a huellas dactilares en diferentes subtipos clínicos. Estos depósitos, además de estar presentes en las células nerviosas del sistema nervioso central, se pueden encontrar en las biopsias de la piel y el examen ultraestructural de los linfocitos sanguíneos. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.013% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: demencia
Patógeno
Causas de la lipofuscinosis cerosa neuronal
Factores genéticos (98%)
La enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa progresiva hereditaria común, la mayoría de las cuales ocurre en la infancia y ocasionalmente en adultos. Principalmente relacionado con la genética, es un tipo de enfermedad hereditaria.
Patogenia
Se ha encontrado que seis subtipos de NCL tienen genes anormales, que codifican dos tipos de proteínas, una es la proteasa lisosómica, la otra es la proteína de membrana y el gen CLN1 se encuentra en el autosómico 1p32. La mutación ocurre en 223A G y 451C T, que codifica la enzima lisosomal palmitoil proteína lipasa (PPTT1). La característica patológica de este NCL es la deposición de partículas eosinofílicas, caracterizadas por la aparición de partículas eosinofílicas. El gen causante del NCL juvenil también es un gen que codifica PPTT1, que se encuentra en el autosoma 11p15, mutado a 523 1G C y 636C T, y codifica una peptidasa lisosómica insensible a la peptidasa (tripéptido). La acil peptidasa, TPP1), el gen CLN3 se encuentra en el autosoma 16p12, y al menos 23 mutaciones o deleciones de 1.02 kb de este gen codifican una proteína transmembrana de 438 aminoácidos sin explicación llamada Battenin. El gen CLN2 se encuentra en el autosoma 13q22, posiblemente codificando una proteína de membrana, el gen de CLN6 está ubicado en el autosoma 15q21-23, la proteína codificada no está clara, el gen de CLN8 está ubicado en el autosoma 8p23, posiblemente codificando una proteína transmembrana de 286 aminoácidos, CLN4 y CN7 Gen aún no está claro.
El examen bioquímico reveló una falta de enzima lisosomal palmitoil proteína tiolipasa en CLN1, tripeptidil peptidasa en CLN2 y proteína activa de esfingolípidos en el sedimento de CLN1. El depósito de CLN2 contenía proteínas activas de mitocondrias y esfingolípidos. El componente principal de los depósitos de la subunidad ATP sintasa C, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6 y CLN8 es la subunidad mitocondrial ATP sintasa C, y la subunidad ATP sintasa C aparece en la mitocondria y la membrana lisosómica. La metilación al final del ácido conduce a la formación de una subunidad ATP sintasa C de tipo almacenamiento. La función de la cadena respiratoria mitocondrial muscular no se altera significativamente en la NCL adolescente, y el depósito de la subunidad mitocondrial ATP sintasa C en la célula puede ser La proteína no puede ser causada por el catabolismo normal de las enzimas lisosómicas. Como un bypass metabólico en el estado de la enfermedad, la descomposición de la subunidad mitocondrial ATP sintasa C en el sistema de degradación de proteínas in vitro ubiquitina lisina puede desempeñar un papel compensatorio importante.
Prevención
Prevención de lipofuscinosis cerosa neuronal
No existe un método de prevención efectivo, y el tratamiento sintomático es una parte importante de la atención médica clínica. Elija alimentos y bebidas saludables en lugar de alimentos con alto contenido de grasa, azúcar y calorías, coma diferentes tipos de verduras, frutas, granos enteros y legumbres, reduzca el consumo de carne roja (carne de res, cerdo y cordero) y evite la carne procesada. Clase, limite el consumo de alimentos con alto contenido de sal. Para la prevención del cáncer, trate de no beber alcohol. Si bebe alcohol, debe limitar su consumo diario de alcohol. Los hombres no deben tomar más de 2 tazas por día, y las mujeres no deben tomar más de 1 taza.
Complicación
Lipofuscinosis cerosa neuronal Complicaciones demencia
Con el desarrollo de la enfermedad, los síntomas y signos de diferentes subtipos clínicos son complejos y diversos, lo que puede ser la manifestación de la enfermedad y también puede considerarse como las complicaciones de la enfermedad (ver las manifestaciones clínicas anteriores), especialmente el retraso mental combinado, la demencia, la ceguera, Afasia, infecciones pulmonares, caídas, etc.
Síntoma
Síntomas de lipofuscinosis cerosa neuronal síntomas comunes disartria, mioclono, flema, demencia, osteosclerosis, incapacidad, atención, inconsistencia, ataxia, discapacidad visual, dificultades de aprendizaje
La enfermedad se caracteriza por una herencia recesiva, ocasionalmente dominante en adultos con NCL, pero solo alrededor del 20% de los pacientes tienen antecedentes familiares, el 14% de las familias pueden tener 2 hijos enfermos, 3 familias y 3 Los cuatro pacientes fueron 3.2% y 1.17%, respectivamente.
El primer síntoma del 80% de los pacientes con NCL es epilepsia, demencia, ceguera o discinesia.El 20% de los pacientes tienen otros primeros síntomas, principalmente en la NCL adolescente, como anomalías conductuales, enfermedades mentales, neuropatía periférica, movimiento involuntario y ayuda mutua. Los trastornos, las manifestaciones clínicas atípicas de NCL pueden ser variantes individuales de subtipos comunes, como neuropatía periférica múltiple, artropatía y osteopetrosis, a veces difíciles de distinguir entre manifestaciones atípicas de NCL o coincidencia de las dos enfermedades.
1. Tipo de lactante, CLN1 de 0 a 2 años de edad, que se manifiesta como una falla mental y motora casi completa, pacientes con convulsiones inducidas por medicamentos y síntomas similares al shock espinal, tales como: disminución de los reflejos tendinosos y bajo tono muscular, No hay síntomas de afectación retiniana, algunos bebés muestran síntomas clínicos similares al síndrome de Rett, pacientes con regresión del desarrollo mental y del lenguaje, sin epilepsia y degeneración retiniana.
2. NCL tardío infantil y sus variantes:
(1) NCL infantil en etapa tardía clásica, CLN2: la edad de inicio es de 2 a 4 años, y la epilepsia resistente a los medicamentos y el retraso mental son las principales manifestaciones, seguidas de miotonía, ataxia, pérdida de visión y atrofia óptica, la mayoría El paciente estuvo postrado en cama unos 3 años y medio después del inicio de la enfermedad y murió a la edad de 10 a 15 años. Además, este subtipo tiene la mayoría de las variantes. La variante Wisniewski tiene una edad de inicio de 2 años y medio a 3 años y medio. El primer síntoma se debe a la aparición de los síntomas. El movimiento anormal causado por lesiones cerebelosas y extrapiramidales, seguido de demencia, convulsiones mioclónicas, discapacidad visual ocurrió en 5 a 6 años y la edad de inicio de la variante Edathodu fue de 9 años. El paciente se caracterizó principalmente por anomalías mentales, sin acompañamiento Epilepsia, demencia, anomalías motoras y retinopatía.
(2) variante finlandesa NCL, CLN5: la edad de inicio es de 3 a 6 años, comienza a mostrar falta de atención y torpeza del ejercicio, y luego aparece como retraso inteligente del desarrollo, pérdida de visión, ataxia, mioclono y refractario Epilepsia sexual
(3) NCL juvenil temprano, CLN6: variante no finlandesa LINCL (enfermedad de Lake-Cavanagh), una variante de tipo infantil tardío, con una edad de inicio de 4 a 5 años, que se manifiesta como ataxia y luego pérdida de visión , convulsiones y demencia, aparecen huellas dactilares no cavitantes en linfocitos sanguíneos similares a NCL juvenil.
3. Las manifestaciones clínicas de CLN3 de tipo juvenil también son significativamente diferentes, pacientes típicos con edad de inicio de 4 a 10 años, pérdida visual y degeneración de la retina como el rendimiento principal, acompañado de epilepsia y daño mental e intelectual leve, NCL juvenil La variante se manifiesta primero como un trastorno del aprendizaje, y luego demencia cerebral progresiva progresiva, ceguera, afasia, y finalmente no puede comer y no puede caminar a los 12 a 18 años.
Los adolescentes con retraso visual presentan deficiencia visual de 10 a 20 años de edad, seguidos de epilepsia y demencia, los pacientes pueden sobrevivir hasta los 40 años, los cambios patológicos aparecen como líneas y huellas digitales, en el pasado este tipo se usaba como un NCL adulto Se informa que los cambios genéticos y patológicos de los adolescentes retrasados son diferentes de los del NCL adulto.
4. Tipo de adulto, la edad de inicio de CLN4 es de 10 a 40 años, la edad promedio de inicio es de aproximadamente 30 años, puede haber antecedentes familiares dominantes y recesivos, la clínica es principalmente crónica, curso progresivo de la enfermedad, también son agudos o tardíos ( En los ancianos, las principales manifestaciones son demencia progresiva y anormalidades del comportamiento mental, debilidad de las extremidades, síntomas de parálisis muscular de la garganta, sistema de cono y síntomas extrapiramidales, y la epilepsia mioclónica aparece en algunos pacientes.
En 1988, Bekovic dividió el NCL adulto en dos subtipos de acuerdo con los síntomas clínicos de los pacientes: el tipo A desarrolló epilepsia mioclónica o demencia, el tipo B desarrolló anormalidades mentales y conductuales, y luego desarrolló demencia y trastornos del movimiento. Los trastornos del movimiento incluían el sistema de cono. Y la discinesia extrapiramidal, generalmente sin pérdida visual, puede haber manifestaciones clínicas atípicas, como acompañadas de síntomas cardíacos, que incluyen leucodistrofia basada en células gliales, además de pacientes individuales con demencia con cordón lateral amiotrófico Síntomas de endurecimiento.
No hay muchas enfermedades de Kufs que comiencen con esquizofrenia, estos pacientes muestran confusión, apatía emocional, paranoia, alucinaciones, trastornos de conducta, depresión, etc. Después de mucho tiempo, aparecen manifestaciones neurológicas. El examen neurológico detallado es obviamente El diagnóstico de la enfermedad tiene implicaciones.
5. Epilepsia progresiva con retraso en el desarrollo de la inteligencia, CLN8 Este tipo es un subtipo NCL que aparece en el noreste de Finlandia. También es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. La enfermedad se desarrolla normalmente temprano y tiene un curso muy prolongado de la enfermedad. En los 5 a 10 años, la manifestación principal son las convulsiones epilépticas, y luego hay un retraso progresivo en el desarrollo inteligente. La epilepsia aumenta la frecuencia de las convulsiones antes de la pubertad, y luego las convulsiones disminuyen. La demencia ocurre de 2 a 5 años después de las convulsiones y continúa en pacientes adultos. Hay disartria y anormalidades de comportamiento, y el cambio en la visión es leve o tardío, y la vida del paciente es más larga que otras NCL.
Examinar
Examen de lipofuscinosis cerosa neuronal
El examen general de la enfermedad, como sangre, orina, heces, examen de rutina del líquido cefalorraquídeo, la mayoría de las anormalidades.
Incluyendo electroretinograma, electroencefalograma, tomografía computarizada, resonancia magnética, tomografía computarizada de un solo fotón (SPECT), biopsia de piel y examen ultraestructural de linfocitos sanguíneos.
1. Examen de imagen: el examen de MRI no es específico de NCL, pero es útil para el diagnóstico diferencial de NCL. Las características de MRI de NCL incluyen:
(1) Atrofia cerebral difusa: es el principal cambio de imagen, que se caracteriza por el agrandamiento de los ventrículos y los surcos, y es más evidente en CLN1 y CLN2, especialmente la atrofia cerebelosa. En CLN3 y CLN4, generalmente no es obvio en la etapa inicial. Atrofia para el cerebro y el cerebelo.
(2) La sustancia blanca del cerebro aparece ligeramente aumentada en la fase T2: principalmente los cambios de la sustancia blanca en el cerebro profundo. En general, la sustancia blanca cerca del asta posterior del ventrículo lateral aparece primero, y la atrofia del cuerpo calloso ocurre más tarde, y el tallo cerebral y la materia blanca cerebelosa no cambian significativamente. El grado no es tan obvio como la desnutrición de la materia blanca.
(3) adelgazamiento cortical: apareciendo más tarde, es útil observar en sección transversal.
(4) El hipotálamo en la fase T2 es de baja densidad. Los cambios anormales de la resonancia magnética pueden aparecer en el estado subclínico. Los cambios en la imagen se agravan con la prolongación del curso de la enfermedad. Los cambios morfológicos se desarrollan rápidamente en los primeros 4 años, y la atrofia cerebral es más significativa en la etapa tardía de la enfermedad.
SPECT mostró una amplia reducción o falta de metabolismo de la glucosa gris, que fue más pronunciada en el tálamo y la corteza, y se asoció significativamente con la gravedad y la duración de la enfermedad.
2. Examen electrofisiológico: las anormalidades potenciales potenciales evocadas somatosensoriales, auditivas y visuales y los cambios en el potencial retiniano tienen un alto valor probatorio para el diagnóstico. Además de los cambios electrofisiológicos en la epilepsia que se encuentran en el EEG, la multifase aparece en la estimulación de luz de baja frecuencia. Los picos de alta presión son un cambio electrofisiológico típico. CLN2 tiene una descarga epiléptica pseudoperiódica. Los cambios de mioclono se pueden encontrar en CLN4.
3. Examen morfológico: la autopsia es el método más clásico y confiable para diagnosticar esta enfermedad. El examen ultraestructural encontró que la lipofuscina patológica típica es el estándar de oro para el diagnóstico de NCL. Actualmente, la microscopía electrónica de linfocitos de piel y sangre es la más utilizada. Los medios de diagnóstico de esta enfermedad, la biopsia cerebral temprana, la biopsia de órganos se han abandonado, la biopsia muscular también se usa menos, debe tenerse en cuenta que aproximadamente el 15% de los pacientes no tienen resultados positivos en la primera biopsia de piel, combinada con el examen de linfocitos en sangre Ayuda a aumentar la tasa positiva. Las partículas de lipoproteínas patológicas aparecen principalmente en las células epiteliales en la secreción de las glándulas sudoríparas en la piel. En las células del músculo liso de la piel, el endotelio vascular y las células de Schwann son menos comunes, las glándulas sebáceas y las glándulas apocrinas generalmente no están involucradas, las células y fibras epiteliales. Las células también rara vez están involucradas, por lo que la biopsia de piel debe tomarse de las secreciones de las glándulas sudoríparas. Las lipoproteínas NCL adultas también aparecen en las células somáticas fuera del sistema nervioso central. Además, las células epiteliales tubulares renales de los sedimentos de orina y la ATP sintasa de orina Los exámenes de subunidades C también contribuyen al diagnóstico de NCL avanzado en lactantes y adolescentes.
4. Pruebas genéticas: las pruebas genéticas se han convertido en un método importante para diagnosticar NCL. Es una herramienta de diagnóstico confiable además del examen morfológico. Sin embargo, en el tipo de lactante tardío, debido a la existencia de muchas variantes, los cambios genéticos de los subtipos individuales no están claros. No está claro si el paciente tiene el mismo cambio genético de NCL que Occidente, por lo que el valor de diagnóstico debe mejorarse aún más.
Diagnóstico
Diagnóstico e identificación de lipofuscinosis cerosa neuronal
Diagnóstico
En la actualidad, el diagnóstico de esta enfermedad depende principalmente de manifestaciones clínicas, hallazgos patológicos y resultados de pruebas genéticas, de los cuales el examen patológico encontró que las partículas patológicas de lipofuscina son el estándar de oro para el diagnóstico de NCL.
El diagnóstico prenatal de NCL también se basa principalmente en la microscopía electrónica y la tecnología genética. A través de la biopsia coriónica, la pared vascular del estroma se puede utilizar para diagnosticar NCL infantil casi al 100%. A las 12 semanas de gestación, el 50% de la pared vascular del estroma muestra lipoproteína granular. El depósito de lipoproteína no se encontró en 40 vasos del estroma y se excluyó básicamente el NCL de tipo infantil. La microscopía electrónica se puede aplicar al diagnóstico prenatal de NCL avanzado infantil y sus variantes finlandesas. La curva se puede encontrar en células amnios, piel fetal. La biopsia también es propicia para el diagnóstico. La prueba del gen variante finlandés de NCL tardía infantil encontró mutaciones en el gen CLN5, pero no hay consenso sobre la microscopía electrónica de NCL adolescente. El diagnóstico prenatal se basa principalmente en pruebas genéticas, CNL1, CLN2, Actualmente, CLN3 y CLN5 están disponibles para el diagnóstico prenatal basado en anomalías genéticas.
Diagnóstico diferencial
Se debe prestar atención a las anormalidades del movimiento causadas por otras lesiones extrapiramidales, ataxia y varios tipos de demencia, trastornos mentales, parálisis bulbar, epilepsia mioclónica y retinopatía.
