enfermedad de Peyme
Introducción
Introducción a la enfermedad de Pume La enfermedad de la granada es una enfermedad del sistema nervioso central asociada con anomalías cromosómicas. Enfermedad de Pelicois-Metzbach conocida como "enfermedad de Pei-Mei", una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X causada por defectos en la lipoproteína proteica esfingolípida del sistema nervioso central, que causa trastornos de la síntesis de neuromielina, lo que lleva a La formación normal de mielina se reduce, y el director clínico ahora presenta movimientos oculares anormales, ataxia cerebelosa y retraso mental. La resonancia magnética se caracteriza por mielinización tardía durante el desarrollo y falta de mielinización. No existe un tratamiento específico para la enfermedad de Pei, y se pueden aplicar varios tipos de tratamiento sintomático. En la actualidad, no existe un tratamiento satisfactorio para la enfermedad de Pei y la enfermedad de Pemei. Las mujeres embarazadas que se sospecha que son portadoras de mutaciones PLP1 o GJA12 pueden someterse a asesoramiento genético y diagnóstico prenatal. Sin embargo, el fenotipo del feto afectado es difícil de predecir con precisión porque los fenotipos de los miembros de la familia con la misma mutación pueden variar ampliamente. Con la profundización de la investigación con células madre, algunas enfermedades han sido tratadas con trasplante de células madre. Aunque todavía hay algunos problemas técnicos clave que aún no se han resuelto, se cree que será posible tratar PMD y PMLD con trasplante de células madre en el futuro cercano. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.0002% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones:
Patógeno
Causa de la enfermedad de pem
El gen patogénico de PMD es el gen de la proteína proteolípida 1 (PLP1) ubicado en Xq22.2. El gen PLP1 tiene aproximadamente 17 kb de longitud y contiene 7 exones. Codifica una proteína PLP1 que contiene 276 aminoácidos y su tijera. El isómero DM20 se escindió. PLP1 es el componente principal de la mielina del sistema nervioso central, y representa aproximadamente el 50% de toda la proteína de mielina. Su función principal es constituir y estabilizar la mielina mientras juega un papel importante en el desarrollo de las células precursoras de oligodendrocitos.
PLP1 se expresa principalmente en oligodendrocitos (OL). Los oligodendrocitos son el tipo principal de células gliales, que se distribuyen en la materia gris y la materia blanca del sistema nervioso central, especialmente la materia blanca. Las células son células formadoras de mielina, y el desarrollo normal de los oligodendrocitos proporciona una garantía para la integridad de la mielina del sistema nervioso central. La vaina de mielina es una membrana externa tubular envuelta alrededor de los axones de las células nerviosas. La vaina de mielina tiene un nudo de Langer, que puede transmitir impulsos nerviosos. La vaina de mielina está compuesta de mielina y tiene un efecto aislante, que puede aumentar la velocidad de conducción de los impulsos nerviosos. Con protección axonal, la velocidad de conducción axonal está regulada por el diámetro sináptico, el grosor de la vaina de mielina, el número y la distribución espacial del nudo de Langer y la composición molecular del canal iónico en la región del entrenudo. La mielina se transmite de manera precisa y eficiente en la información neuronal. La integración central de la información juega un papel extremadamente importante.
Las anomalías anormales de las células gliales / mielina pueden alterar la estabilidad de los haces axonales, lo que afecta los patrones básicos de conducción eléctrica de las células nerviosas y, en última instancia, afecta la transmisión sináptica normal. Los estudios han demostrado que la sobreexpresión de Plp en ratones transgénicos puede causar deterioro cognitivo, posiblemente asociado con disfunción oligodendrocitaria / mielina al alterar las anormalidades del bucle neurológico inducidas por la señalización glutamatérgica y dopaminérgica, en menos acné Los estudios electrofisiológicos en anormalidades citoplasmáticas / de mielina en neuronas ayudarán a comprender el mecanismo de las interacciones moleculares en axones-mielina en estas vías de señalización.
Prevención
Prevención de la enfermedad de Pey
No existen medidas preventivas efectivas para esta enfermedad, la detección temprana, el diagnóstico temprano y el tratamiento temprano son la clave para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad.
Complicación
Complicaciones de la enfermedad de Pemetre Complicacion
No hay complicaciones especiales.
Síntoma
Síntomas de la enfermedad pigmea Síntomas comunes Temblores oculares, ataxia y músculos proximales de las extremidades y ...
Las manifestaciones clínicas típicas de PMD son nistagmo, tono muscular bajo, ataxia y disfunción motora progresiva. En el proceso de desarrollo de la enfermedad, la mayoría de los niños progresa gradualmente, y luego el desarrollo del desarrollo motor mental disminuye gradualmente, y la disfunción motora es más significativa que el retraso mental. PMD pertenece a una de las enfermedades relacionadas con PLP1. La enfermedad relacionada con PLP1 es un espectro de enfermedad continua de pesado a ligero. Se clasifica en 6 tipos de acuerdo con las manifestaciones clínicas de edad pesada a ligera e inicio: PMD congénita (PMD connatal) ), PMD clásica (PMD clásica), una forma de transición, sin síndrome nulo PLP1, paraplejia espástica compleja y paraplejia espástica no complicada.
PMD congénita
La PMD congénita se inicia al nacer y tiene síntomas clínicos graves. Se caracteriza por nistagmo tipo péndulo, tono muscular bajo, dificultad para tragar y sibilancias. Algunos niños pueden tener convulsiones. La función cognitiva se ve gravemente afectada, la expresión del lenguaje se ve gravemente afectada, pero es posible la comunicación no verbal, y algunos niños tienen la posibilidad de comprender el lenguaje. No puedes caminar solo durante todo el proceso de desarrollo. A medida que la enfermedad progresa, las extremidades se paralizan gradualmente. La mayoría de ellos muere durante la infancia, y algunos sobreviven más tiempo, pero generalmente no superan los 30 años.
PMD clásico
El PMD clásico es el PMD descrito por Pelizaeus y Merzbacher y es el más común. Más de unos pocos meses después del nacimiento, a más tardar 5 años. Manifestaciones tempranas de nistagmo y bajo tono muscular. Antes de los 10 años, la función motora se puede mejorar lentamente y se puede obtener el movimiento libre y la capacidad de caminar de la extremidad superior. Luego, se puede repetir la retirada gradual. A medida que avanza la enfermedad, el nistagmo puede desaparecer y luego los trastornos del desarrollo motor como la marcha, ataxia, tetrapléjico, etc. Puede estar asociado con deterioro cognitivo y anormalidades extrapiramidales. La mayoría de los pacientes mueren entre los 30 y 70 años de edad.
Examinar
Chequeo de la enfermedad de Pey
Imagen de RMN principal
Las imágenes por resonancia magnética, resonancia magnética, imágenes por PMD se caracterizan principalmente por displasia de mielina o ausencia total de mielina. La resonancia magnética del cráneo puede mostrar anormalidades de mielinización, principalmente en imágenes ponderadas en T2 de la sustancia blanca y señales altas difusas similares a Flair. Esta prueba es importante para el diagnóstico de PMD. Debido a que el primer y segundo año después del nacimiento son períodos importantes de mielinización de la sustancia blanca, la manifestación del cráneo por resonancia magnética es relativamente pequeña. Sin embargo, debido a la mielinización de la extremidad posterior, el cuerpo calloso y la zona de radiación visual del bebé normal de 3 meses, estas anormalidades tempranas son importantes para el diagnóstico de PMD. A medida que la edad de los niños con PMD aumenta gradualmente, el desarrollo de la materia blanca es extremadamente atrasado. La resonancia magnética de la cabeza se manifiesta como materia blanca neonatal. Los cambios en la materia blanca ponderada en T1 a menudo no son obvios. La materia blanca ponderada en T2 es casi toda señal alta. A medida que la enfermedad progresa, el volumen de la sustancia blanca se reduce, mostrando adelgazamiento del cuerpo calloso, agrandamiento de los ventrículos e invaginación cortical. Los niños con paraplejia espástica tienen una anormalidad de la sustancia blanca más leve que la PMD, y sus imágenes ponderadas con T2 de resonancia magnética de la cabeza se pueden expresar como señales altas escamosas.
Espectroscopía de resonancia magnética nuclear
El espectro de resonancia magnética, MRS, complejo de colina (colina) incluye glicerofosforilcolina, fosfatidilcolina, fosforilcolina, etc., y es un componente importante del metabolismo de fosfolípidos de la membrana celular. Cuando la membrana celular se rompe, el nivel de Cho aumenta. Debido a que la PMD es un trastorno formador de mielina, el nivel de Cho no es alto, lo cual es significativo en comparación con las enfermedades desmielinizantes de la sustancia blanca. Bonavita et al no informaron una disminución en los niveles de N-acetilapartato (NAA) en el síndrome PLP1. Por el contrario, los niveles de NAA están elevados en niños con mutaciones repetidas en el gen PLP1, que se confunde fácilmente con la enfermedad de Canavan.
Pruebas genéticas moleculares.
El gen PLP1 tiene una variedad de tipos de mutación. Hasta ahora, se han encontrado bases de datos de mutaciones genéticas humanas de enfermedades relacionadas con PLP1, incluidas mutaciones repetidas, mutaciones puntuales y mutaciones de deleción. Las mutaciones repetidas son las más comunes, representan del 50% al 70% del número total de pacientes con PMD, y las mutaciones puntuales representan del 10% al 25% del número total de pacientes con PMD. De acuerdo con esto, en el diagnóstico clínico de la estrategia de detección de la enfermedad de pacientes con enfermedad de Pem, la detección de mutación repetida del gen PLP1, la amplificación de sonda dependiente de la ligadura múltiple (MLPA), se desarrolla en los últimos años. Una nueva técnica para el análisis cualitativo y semicuantitativo de secuencias de ADN a probar. La técnica es altamente eficiente y específica, y puede detectar cambios en el número de copias de 30-48 secuencias de nucleótidos en una reacción, y se ha aplicado a la investigación en diversos campos y enfermedades. Se utiliza para detectar mutaciones de repetición / deleción del gen PLP1 en el diagnóstico de Pécybee. Resultados Los sujetos normales fueron probados para la mutación puntual usando secuenciación directa de ADN.
Para pacientes con sospecha clínica de PMD, se necesita una prueba genética PLP1 para confirmar el diagnóstico.
Los estudios han demostrado una correlación significativa entre el genotipo y el fenotipo en el linaje de la enfermedad relacionada con PLP1: las mutaciones del gen PLP1 son más comunes con mutaciones repetidas, representan del 50% al 70%, las mutaciones puntuales representan del 10% al 25%, y las mutaciones de deleción representan solo 2 % más o menos. Las mutaciones repetidas del gen PLP1 se encuentran en la mayoría de las PMD clásicas e intermedias; las mutaciones puntuales tienen un fenotipo clínico amplio y se pueden encontrar en todos los fenotipos clínicos de enfermedades relacionadas con PLP1, pero con PMD congénita; y las mutaciones por deleción se encuentran en el síndrome libre de PLP1. Paraplejia sexual tipo 2. Los resultados experimentales de nuestro equipo de 53 pacientes con análisis de mutación del gen PLP1 mostraron que el 71.7% eran mutaciones repetidas del gen PLP1, de las cuales el fenotipo clínico era 68.4% (26/38) y 26.3% (PMD clásica e intermedia, respectivamente). 12/38); 22.6% fueron mutaciones puntuales, de las cuales 41.6% (5/12) fueron PMD congénitas; 5.7% no encontró cambios en el gen PLP1. El último estudio también mostró que el tamaño del fragmento de variación del número de copias (CNV) del cromosoma X asociado con mutaciones del gen PLP1 en pacientes con PMD está estrechamente relacionado con el fenotipo clínico. Aplicamos el chip genético a los 38 pacientes anteriores con mutación por duplicación del gen PLP1. Un análisis preliminar de los cambios en la CNV en regiones relacionadas también mostró que el tamaño y el patrón de los fragmentos de CNV están estrechamente relacionados con el fenotipo clínico. Hasta ahora, 58 niños con PMD han sido diagnosticados mediante pruebas genéticas en Pediatría, primer hospital de la Universidad de Pekín.
Diagnóstico
Identificación diagnóstica de la enfermedad de clavija
Diagnóstico : el diagnóstico clínico de PMD se basa en manifestaciones clínicas típicas y estudios de imágenes craneales, y el diagnóstico depende de la genética molecular. Clínicamente encontrado en niños varones, con nistagmo, que se manifiesta principalmente como nistagmo, bajo tono muscular, ataxia y disfunción motora progresiva, la resonancia magnética de la cabeza mostró alta señal difusa de sustancia blanca ponderada en T2, considere PMD Se debe confirmar la posibilidad de realizar más pruebas genéticas de PLP1.
Diagnóstico diferencial : identificación de PMD y enfermedad de Pei
Si no hay anormalidad en la prueba del gen PLP1, el gen GJA12 debe investigarse más a fondo, especialmente en mujeres con manifestaciones clínicas de PMD clásica.
La enfermedad similar a Pelizaeus-Merzbacher (PMLD) es un raro trastorno de mielinización difusa autosómica recesiva de la sustancia blanca y sus manifestaciones clínicas son similares a las de los pacientes con PMD, de ahí el nombre de PMLD. El gen patogénico actualmente conocido de PMLD es la proteína gapjunction alpha 12 (GJA12), también conocida como GJC2, y otros genes pueden causar manifestaciones clínicas de PMLD. Por lo tanto, el PMLD causado por GJA12 / GJC2 se llama PMLD1. Este gen fue identificado en 2004 por Uhlenberg et al. El gen GJA12 tiene aproximadamente 9.9 kb de longitud e incluye dos exones. La región de codificación se encuentra en el exón 2, y el producto de codificación del gen es la proteína de unión de huecos 47 (conexina 46.6, Cx47). La mutación del gen GJA12 puede causar nervios severos. Lesiones sistémicas. La patogénesis de PMLD no está clara: actualmente se cree que las mutaciones del gen GJA12 asociadas a PMLD pueden causar cambios en la expresión de Cx47 e interferir con el acoplamiento entre astrocitos y oligodendrocitos. Los astrocitos y oligodendrocitos están acoplados entre sí por una unión gap. Diferentes células expresan diferentes proteínas de unión de huecos. Los astrocitos se acoplaron entre los canales Cx43 / Cx43 y Cx30 / Cx30. Los astrocitos / oligodendrocitos están acoplados entre los canales Cx43 / Cx47 y Cx30 / Cx32. Las secciones con inmunotinción mostraron que Cx47 se expresa en oligodendrocitos y está cerca del borde celular. La mutación sin sentido del gen GJA12 conduce a la pérdida de la función Cx47. Por lo tanto, se considera que la mutación del gen GJA12 afecta el acoplamiento de E / S mediado por Cx43 / Cx47. Han surgido una serie de manifestaciones clínicas. La pediatría del primer hospital de la Universidad de Pekín diagnosticó e informó por primera vez 2 casos de PMLD en China en 2007. Los resultados del análisis genético mostraron que un caso era una mutación puntual del gen GJA12, y un caso era una mutación de cambio de marco, y era un diploide parental monoparental del cromosoma 1. Causado Hasta ahora, nuestro grupo ha diagnosticado a 9 pacientes con PMLD, 4 pacientes con PMLD1 genéticamente diagnosticado y solo 60 pacientes con genes confirmados internacionalmente.
Las manifestaciones clínicas de PMLD y PMD son similares. La resonancia magnética del cráneo es básicamente la misma que la de PMD. Es difícil de distinguir, pero los pacientes con PMLD tienen una alta tasa de convulsiones. El PMLD es una herencia autosómica recesiva. No existe una diferencia significativa entre hombres y mujeres en la herencia autosómica recesiva. No existe una diferencia significativa entre hombres y mujeres, pero la PMD es una herencia recesiva ligada al cromosoma X, que es más común en los hombres y más grave. De acuerdo con el examen general de imagen y bioquímico, es difícil separar las dos enfermedades. En la actualidad, solo se puede confiar en el análisis de mutación genética para el diagnóstico. Si la prueba del gen PLP1 es normal, la prueba del gen GJA12 / GJC2 debe investigarse más a fondo, especialmente para la manifestación clínica. Niñas con PMD.
La enfermedad de la sustancia blanca por ablación del blanqueamiento (VWM), esta enfermedad también se puede expresar como una participación difusa de la sustancia blanca en el cerebro, pero la sustancia blanca anormal puede aparecer licuada, y la imagen de Flair se puede ver claramente como señal de líquido cefalorraquídeo. No hubo nistagmo en las manifestaciones clínicas. En cambio, la aparición de discinesia, discinesia es más importante que el retraso mental. Cada infección puede causar fiebre o traumatismo craneoencefálico leve, lo que puede agravar la afección. Puede haber ataxia, convulsiones y atrofia óptica.
La enfermedad de Salla es una enfermedad de almacenamiento de ácido siálico libre causada por la acumulación de ácido neuramínico N-acetato (NANA) en los lisosomas. También puede manifestarse clínicamente como hipotonía, nistagmo y retraso mental. Sin embargo, la epilepsia es más común en esta enfermedad que la PMD, y la enfermedad puede tener una cara áspera, hígado y bazo grandes y corazón agrandado. La resonancia magnética del cráneo puede caracterizarse por una señal alta difusa de T2 en niños más pesados y principalmente alrededor de los ventrículos en niños relativamente ligeros. Se puede diagnosticar la espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida de alto rendimiento (ELISA) para la detección de ácido siálico libre en la orina. El ácido siálico libre en fibroblastos de piel cultivados se almacena en lisosomas en lugar de en el citosol o se puede diagnosticar una mutación patógena en el gen SLC17A5.
