Syndrome de Fanconi pédiatrique
introduction
Introduction au syndrome de Fanconi pédiatrique Le fanconisyndrome est caractérisé par une insuffisance hématopoïétique de la moelle osseuse caractérisée par de multiples dysfonctionnements du tube rénal qui provoquent une anémie, des acides aminés, du glucose, du phosphate, du bicarbonate et d'autres dérivés des tubules proximaux ou distaux. L'urine perd trop de substances organiques ou inorganiques, ce qui entraîne acidose, hypophosphatémie, hypocalcémie, déshydratation, rachitisme, ostéoporose et retard de croissance. Le syndrome de Fanconi peut être divisé en deux catégories: congénital ou acquis, primaire ou secondaire, complet ou incomplet. Cliniquement, il est rare, lapparition est lente et les symptômes sont plus nombreux que chez les jeunes adultes, le pronostic étant lié au traitement du matin et du soir et à la réponse au traitement. Connaissances de base Ratio de maladie: 0,0001% Personnes sensibles: enfants Mode d'infection: non infectieux Complications: carence en vitamine D rachitisme leucémie de malnutrition pédiatrique
Agent pathogène
La cause du syndrome de Fanconi chez l'enfant
(1) Causes de la maladie
La plupart des enfants sont génétiquement liés et les enfants plus âgés sont souvent la conséquence de maladies immunitaires, de poisons ou d'intoxications médicamenteuses et de diverses maladies du rein.
1. Primaire (maladie systémique inexpliquée ou inexistante), y compris héréditaire autosomique dominante (AD), autosomique récessive (AR), récessive liée à l'X (XLR), sporadique, spéciale (semblable à une brosse) Bord manquant type).
2. Secondaire (symptomatique) (1) Trouble métabolique congénital: 1 Trouble du métabolisme des acides aminés: A. Maladie de Cystine (autosomique récessive, AR), B. Tyrosinémie de type I (AR), Syndrome de C. Busby (AR), syndrome de D. Luder Sheldon (AD), 2 Troubles du métabolisme des glucides: A. Maladie du stockage du glycogène de type I (syndrome de Fanconi-Bickel, AR), B. galactosémie (AR), C. Intolérance héréditaire au fructose (AR), 3 autres: syndrome de A. Lowe (XLR), B. dégénérescence hépatolenticulaire (AR), déficit en C. cytochrome C oxydase (AR ), Maladie D.Dent (maladie du tube proximal familial, XLR), syndrome d'E. Pearson, maladie de Wilson, carence en vitamine B12.
(2) Les maladies acquises telles que: 1 myélome multiple, 2 syndrome néphrotique, 3 greffes de rein, 4 tumeurs, 5 diabète, 6 néphrites interstitielles chroniques aiguës, 7 nécroses tubulaires aiguës, 8 malnutrition; Maladie rénale; hypokaliémie sévère 10.
(3) Dommages et intoxications liés à la drogue, tels que: 1 métal lourd (mercure, sodium, plomb, cadmium); 2 poison chimique, acide maléique, pour enfants, toluène, crésol, nitrate, etc., 3 tétracycline expirée, acide propionique; Platine, IFostamide, antibiotiques aminoglycosides, intoxication par des vitamines; 5 ramétidine, cimétidine, phytothérapie chinoise comme des lésions aristolochiques du rein.
(deux) pathogenèse
1. Pathogenèse La pathogenèse de cette maladie nest pas entièrement comprise et il existe plusieurs possibilités:
(1) Défauts découlement: le flux dans la lumière du tissu est réduit, ce qui se trouve dans le type manquant au bord du pinceau.
(2) Augmentation des fuites intracellulaires dans la cavité du tubule rénal: empoisonnement par l'acide maléique.
(3) Reflux réduit: reflux réduit de la membrane cellulaire à travers le côté basal, provoquant une accumulation de substances intracellulaires et affectant l'absorption du dos, tel que le syndrome de Fanconi-Bickel.
(4) Augmentation de la perfusion: augmentation de la perfusion du sang vers les cellules, augmentée par la lumière du reflux des jonctions serrées des cellules, telles que le déficit en cytochrome c oxydase, le transport anormal de la membrane tubulaire rénale lors de l'examen histopathologique n'a montré aucune performance spécifique. Des expériences suggèrent que la fonction de transport de l'activité ATP intracellulaire intrinsèque est incomplète en raison de la déplétion en phosphate, entraînant une dégradation intracellulaire du nucléotide adénine, entraînant une déplétion de l'ATP. Les modifications physiopathologiques de cette maladie sont présentées à la figure 1.
2. Pathologie et physiopathologie Avec les progrès de la biologie moléculaire, il est devenu évident que lapparition de lAF est un processus physiopathologique complexe. Les lésions de réparation ou de réparation de lADN sont la clé de lAF, et les pathologies associées sont initiées par un ADN anormal. Mécanisme.
(1) Défauts de réparation de la réticulation de l'ADN: les cellules FA sont sensibles aux agents de réticulation bifonctionnels (tels que DEB, MMC, moutarde à l'azote, cyclophosphamide, cisplatine, etc.) capables de produire des réticulations intrachaîne et interchaîne, induites par DEB et MMC. La réparation de réticulation intra-chaîne coupe le brin d'ADN, et l'ADN double brin est endommagé en même temps, il n'y a pas de matrice à réparer, et il doit être réparé par jonction d'extrémité non homologue (NHEJ). Dans les cellules FA, la fidélité de la réparation par recombinaison non homologue est diminuée. , conduisant à des défauts cellulaires, au contraire, la recombinaison homologue par échange de chromatides soeurs nest pas défectueuse en FA, sauf en cas danomalie NHEJ, lidentification des dommages à lADN est également altérée, de sorte que les cellules FA sont arrêtées au point de contrôle G2 une fois la réplication terminée. .
(2) Hypersensibilité des cellules FA à loxygène: Selon une théorie, les cellules FA sont endommagées par les radicaux libres accumulés en oxygène, qui sont produits par les agents mutagènes suivants, tels que: une tension élevée en oxygène, Les radiations, les leurres et les médicaments producteurs dhydroxyle, les cellules FA, les taux de superoxyde dismutase (SOD) dans les globules rouges sont réduits, tandis que les concentrations de SOD dans les globules blancs sont normales, mais il existe également des concentrations de SOD, de catalase et de glutathion dans les globules rouges. Les taux d'oxydases sont normaux et les niveaux de glutathion transférase sont élevés.En FA, les niveaux de SOD dans les fibroblastes sont normaux et les concentrations de Mn-SOD, de catalase et de glutathion peroxydase sont augmentées. Le rôle des oxydants peut être limité au système hématopoïétique, tandis que de la SOD ou de la catalase peuvent être ajoutées à la culture de lymphocytes de lAF afin de réduire le nombre de ruptures. D'autres chercheurs ont découvert que la SOD, la catalase ou la cystéine pouvaient réduire les cassures induites par les MMC. La culture de lymphocytes sous haute tension en oxygène a entraîné une augmentation du nombre de ruptures arbitraires dans certaines cellules FA et aucune augmentation du nombre de cellules normales et de toutes les cellules FA après addition de MMC Clarke et ses collaborateurs ont étudié l'apoptose des cellules FA. L'exposition au MMC à 5% d'oxygène est identique à celle des cellules normales et à l'hypersensibilité au MMC à 20% d'oxygène, ce qui suggère que l'effet toxique sur les cellules FA est causé par le produit de réaction de l'oxygène (ROS) produit par le MMC, plutôt que par l'échange d'ADN. En combinaison, la sensibilité à l'oxygène de l'AF implique la capacité de contrôler des systèmes complexes de surproduction de ROS ou de tolérer des dommages induits par l'oxygène.En plus de la mitochondrie, la production de ROS intracellulaire est largement due au système enzymatique du cytochrome P450, et des études ont montré que la protéine FANCC Interaction avec la NADPH cytochrome P450 réductase, la protéine FANCG et le cytochrome P4502E1 (CYP2E1), les deux enzymes produisent des ROS, une tension hypoxique et des antioxydants sont utilisés pour améliorer la croissance et réduire les cellules autoformacionales ou induites par les MMC. Le chromosome se casse.
La prévention
Prévention du syndrome de Fanconi pédiatrique
L'étiologie de cette maladie est inconnue, elle pourrait être causée par des facteurs génétiques tels qu'une infection virale et des facteurs physiques et chimiques au cours de la période embryonnaire, entraînant des variations génétiques et des anomalies chromosomiques, entraînant des lésions des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et d'autres malformations congénitales.En même temps, une attention particulière devrait être portée aux soins de la grossesse et à la prévention active. Diverses infections, en particulier des maladies infectieuses virales, évitent les facteurs physiques et chimiques et endommagent les substances toxiques.
Complication
Complications du syndrome de Fanconi pédiatrique Complications Carence en vitamine D rachitisme malnutrition pédiatrique leucémie
Complication
Souvent compliqué par des troubles du développement, le rachitisme et la malnutrition anti-vitamine D, l'ostéoporose et même des fractures, une hypokaliémie, une hypophosphatémie, une hyperchlorémie, le décès par acidose de l'urémie ou une infection secondaire.
2. Malformations congénitales multiples
Les patients AF diagnostiqués en bas âge présentent une proportion plus élevée d'anomalies physiques caractéristiques, telles que des malformations telles que le pouce et le tibia, les reins, la tête, les yeux et les oreilles et des malformations gastro-intestinales. Des problèmes anormalement rares, de petite taille et de pigmentation de la peau apparaissent avec lâge. Les anomalies typiques des patients atteints dAF incluent: une petite taille, un manque de développement ou un manque de pouce ou de pommette, de petits globes oculaires, une microcéphalie, une pigmentation de la peau, Taches et taches pigmentaires brun clair, ainsi que manifestations faciales caractéristiques telles que l'élargissement de la base du nez, les plis supracondyliens et les petites mâchoires, environ un tiers des patients présentant des anomalies rénales, y compris une hypoplasie rénale, un rein en fer à cheval ou un double urètre, la reproduction Insuffisance phloémique (crampes menstruelles féminines plus tardives, menstruations irrégulières, ménopause précoce, tumeurs gynécologiques; gonades mâles, développement incomplet de l'urètre), anomalies rares, notamment anomalies du tractus gastro-intestinal, du cur et du système nerveux central, sang seulement Les patients présentant une moelle osseuse anormale et ne présentant aucune malformation congénitale sont appelés syndrome d'Estren-Dameshek et ne représentent qu'un sous-groupe de la catégorie des AF.
3. Susceptibilité tumorale
Il y a plus de 200 cas de leucémie et de tumeurs chez les patients atteints d'AF, l'incidence totale est supérieure à 15%, la leucémie aiguë représente plus de 100 cas, représentant 10% des patients atteints d'AF, principalement la leucémie myéloïde aiguë, le risque de développer un SMD est de 10% ~ 35%, les patients présentant des anomalies cytogénétiques clonales étaient significativement plus susceptibles de développer un SMD ou une AML que ceux présentant des caryotypes normaux, des anomalies cytogénétiques clonales impliquant les chromosomes 1 et 7 et d'autres anomalies, notamment une délétion partielle ou totale des chromosomes, La translocation et les chromosomes marqueurs, le risque de développer des tumeurs solides chez les patients atteints d'AF augmentent avec l'âge, la plupart d'entre eux sont des carcinomes épidermoïdes, impliquant le plus souvent le tube digestif et le système de reproduction féminin.
Hétérogénéité 4.FA
Des malformations congénitales, du système génito-urinaire et des anomalies de la main peuvent être observés chez des patients AF, dont certains présentent des malformations physiques telles qu'une taille réduite, mais aucune maladie hématologique. Pefidou et Barrett ont constaté l'hétérogénéité associée. Il existe une augmentation des taux d'HbF, une diminution du nombre de cellules tueuses naturelles et une réponse médiocre à la mitomycine. L'hétérogénéité de l'AF peut également être détectée par une analyse de rupture chromosomique.
Symptôme
Symptômes du syndrome de Fanconi chez l' enfant Symptômes fréquents Incapacité d'infecter à plusieurs reprises l'acidose métabolique constipation perte de poids polydipsie hypophosphatémie hypokaliémie polyurie déshydratation
1. Syndrome primaire de Fanconi
Il sagit dune maladie génétique autosomique récessive dont lâge moyen au diagnostic est de 6,5 ans pour les hommes et de 8 ans pour les femmes.Lâge de début varie de la naissance à 48 ans.Le ratio hommes-femmes est de 1.2: 1. Il nya pas de différence ethnique ou régionale dans cette incidence. Il existe de nombreux frères et surs et le diagnostic précoce des patients est posé lorsque survient une anémie aplasique (leucémie ou tumeur) Ces derniers temps, les frères et surs du patient présentent des fractures chromosomiques positives ou des anomalies somatiques caractéristiques. L'anémie peut également poser un diagnostic d'AF, l'AF étant un syndrome, les manifestations cliniques comprennent principalement trois aspects: l'insuffisance de la moelle osseuse, diverses anomalies du développement et une susceptibilité accrue au cancer.
(1) Alter classification: selon les caractéristiques de l'hématologie, Alter équivaut à 1991 pour diviser l'AF en 6 sous-types cliniques: 1 anémie aplastique sévère, reposant sur une transfusion sanguine, androgène inefficace ou ne recevant pas de traitement par androgènes, 2 trouble aplasique grave L'anémie, dépendante de la transfusion sanguine, est traitée par androgènes, mais son efficacité est médiocre 3, anémie aplasique sévère indépendante de la transfusion sanguine, androgénothérapie 4, anémie aplasique sévère indépendante de la transfusion sanguine, non acceptée. L'androgénothérapie ou l'androgénothérapie est inefficace, 5 présentent des caractéristiques d'insuffisance de la moelle osseuse, telles qu'une anémie légère, une neutropénie, une thrombocytopénie, des globules rouges, une augmentation du taux d'HbF, une condition stable, une transfusion sanguine et un traitement androgène, 6 du sang normal, du HbF normal Ou de légères anomalies, pas de transfusion sanguine ni d'androgénothérapie.
(2) Le syndrome d'Anconi ne présente pas toutes les trois caractéristiques ci-dessus: 1 type de nourrisson: également appelé type aigu, caractérisé par: A. début précoce, apparition de 6 à 12 mois, B. souvent à cause de polydipsie, polydipsie, plus Urine, déshydratation, perte de poids, vomissements, constipation, incapacité de consulter un médecin, C. retard de croissance, troubles du développement, rachitisme anti-vitamine D et malnutrition, ostéoporose et même fractures, D. urine rénale tout acide aminé, mais acides aminés plasmatiques Normale, E. hypokaliémie, hypophosphatémie, activité alcaline acidase, hyperchlorémie acidose métabolique, acide titrable urinaire et NH4 peuvent être réduits, augmentation ou augmentation du taux de sucre dans les urines, glycémie normale, F. Mauvais pronostic, peut mourir d'urémie acidose ou d'infection secondaire, 2 type de bébé: début tardif (après 2 ans), les symptômes sont plus légers que les nourrissons, avec le rachitisme anti-vitamine D et le retard de croissance comme la performance la plus importante, 3 types d'adultes: caractéristiques: A. 10 à 20 ans ou plus tard, B. divers dysfonctions tubulaires rénales, telles que le diabète, l'urine de tous les acides aminés, l'urine riche en phosphates, l'hypokaliémie, l'intoxication par l'acide perchlorique, C. La chondrose est souvent importante, D. Une insuffisance rénale tardive peut survenir.
(3) Anomalies hématologiques: La principale caractéristique clinique de lAF est lanomalie hématologique.LAF est le type le plus courant de syndrome dinsuffisance médullaire héréditaire. Lincidence des homozygotes chez les patients AA, SMD et AML est considérablement accrue. La numération leucocytaire est normale, la macrocytose est la plus ancienne anomalie détectée, suivie de la thrombocytopénie et de la neutropénie.La probabilité d'anomalies hématologiques avant l'âge de 40 ans est de 98%, la thrombocytopénie étant l'anomalie la plus courante. Et réduction complète des cellules sanguines, associée à une hyperplasie de la moelle osseuse basse, 53% des patients présentant une réduction des cellules du sang total, 38% des patients présentant une thrombocytopénie, après 20 ans de suivi, 84% des patients ont présenté une réduction des cellules du sang total, un petit nombre de patients anémiques L'incidence de la neutropénie est réduite: certains patients présentent un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie aiguë (en particulier une leucémie myéloïde aiguë). Sur le plan clinique, les patients atteints d'AF présentent un saignement, une infection pâle et / ou répétée.
(4) Autres manifestations: chez 28 patients de petite taille, les taux d'hormone de croissance (GH) ont été évalués, 22 patients présentaient un déficit en GH, 15 patients sous hormonothérapie, 12 patients de taille élevée et aucun patient ne présentait d'amélioration hématopoïétique. Une personne est décédée d'une leucémie myéloïde aiguë: récemment, 44% des patients présentaient un déficit en GH, 36% étaient atteints d'hypothyroïdie et le rôle de la GH recombinante dans la croissance et l'hématopoïèse nécessitait une observation plus approfondie, ainsi qu'entre le traitement par la GH et la leucémie. Peut-être que le contact doit être discuté avec soin.
2. Syndrome de Fanconi secondaire
La performance varie selon la cause.
Examiner
Examen du syndrome de Fanconi chez l'enfant
Image de sang
Lexamen de routine du sang a montré que les trois lignées présentaient différents degrés de déclin, que lanémie était positive, que les globules rouges étaient accompagnés de légères anomalies et que la taille des globules rouges était irrégulière, que les réticulocytes diminuaient mais parfois jusquà 3%, les globules blancs et neutres. La proportion de granulocytes a diminué et les plaquettes ont d'abord diminué. Chez certains patients, la durée de vie des globules rouges a été raccourcie et le taux d'hémoglobine ftale (HbF) augmenté de 3% à 15%.
2. moelle osseuse
La moelle osseuse est semblable à l'anémie aplasique acquise: lorsque l'anémie aplastique survient, les patients AF présentent une hyperplasie de la moelle osseuse basse et une graisse, une diminution des composants hématopoïétiques, une diminution de la proportion d'érythroïdes et de granulocytes, et parfois une altération mégaloblastique des érythrocytes et des mégakaryocytes. Le nombre de cellules non hématopoïétiques telles que les lymphocytes, les basophiles des tissus et les réticulocytes est relativement accru.
3. Niveaux hormonaux
Vingt-huit patients atteints d'AF courte ont été testés pour les taux d'hormone de croissance (GH), 22 patients présentant un déficit en GH, et 15 patients sous traitement hormonal à la GH en présentaient 12 patients à forte croissance Aucun d'entre eux ne présentait d'amélioration hématopoïétique et l'un des patients traités par GH était décédé d'une carie aiguë. Leucémie, a récemment signalé que 44% des patients présentaient un déficit en GH, 36% des patients en hypothyroïdie, que le rôle de la GH recombinante dans la croissance et l'hématopoïèse devait être observé et que le lien possible entre le traitement par la GH et la leucémie devait être étudié avec soin.
4. Examen de laboratoire de diagnostic
Les tests de diagnostic consistent en des ruptures chromosomiques stimulant la phytohémagglutinine dans les lymphocytes du sang périphérique en culture. Les patients avec AF présentent un taux élevé de cassures cellulaires, de fissures, de réarrangements, déchanges et de réplication intranucléaire lorsquun agent de clivage tel que DEB ou Dans les MMC, ces anomalies chromosomiques étaient significativement accrues: les lymphocytes du sang périphérique des homozygotes FA et de la culture DEB présentaient en moyenne 8,96 fractures par cellule et les cellules normales, en moyenne 0,06. L'autre méthode de diagnostic de la FA était la cytométrie en flux. La croissance lente des cellules chez les patients AF est due au prolongement de la phase G2 du cycle cellulaire.Les cellules traitées avec un agent alkylant ne peuvent pas se diviser, mais il existe une réplication chromosomique et une accumulation dans la phase G2, ce qui peut être détecté en raison d'une augmentation de la quantité d'ADN contenue.
5. Autre
La teneur en érythropoïétine a augmenté chez les patients atteints d'AF, ainsi que la présence à long terme de l'antigène i dans les globules rouges (les personnes normales ont disparu avant l'âge de 2 ans). Examen aux rayons X, y compris à la radiographie du thorax et aux os. ; Échographie B ou échocardiographie et autres examens d'imagerie, en fonction des besoins cliniques, examen aux rayons X permettant de détecter l'ostéoporose, la performance du rachitisme; maladie liée au stockage de la cystine, examen à la lampe à fente montrant des cristaux de cystine de cornée Calme et ainsi de suite.
Diagnostic
Diagnostic et diagnostic du syndrome de Fanconi chez l'enfant
Diagnostic
La maladie est basée sur une anémie aplastique, un retard de croissance, le rachitisme, une polyurie et une déshydratation, une acidose, un déséquilibre électrolytique et d'autres manifestations cliniques; examen biochimique du sang, voir hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, acide hypochloreux Les intoxications, les taux élevés d'AKP, l'acide hypourique, le diabète, une glycémie normale, l'urine d'acides aminés complète, un pH peu élevé et bas d'urine et un acide titrable. Un examen aux rayons X pour le dépistage de l'ostéoporose et du rachitisme est utile pour le diagnostic. Lhistoire doit prêter attention au diagnostic de maladie primaire, telle que maladie de stockage de la cystine, examen de la lampe à fente pour les yeux dans la cornée avec dépôt de cristaux de cystine, augmentation de la teneur en cystine dans les leucocytes de la moelle osseuse ou du sang et observation des cristaux de cystine, Le diagnostic exact de cette maladie est très important car de nombreux types de syndrome de Fanconi peuvent obtenir de bons résultats grâce à un traitement spécifique et à un traitement symptomatique, le diagnostic de la cause est donc particulièrement important.
Diagnostic différentiel
1. VATER / VACTERL (malformations vertébrales, atresie anale, fistule trachéo-sophagienne, malformations rénales et malformations radiales des membres radiaux), patients atteints de malformations de la colonne vertébrale, atrésie du hilaire, fistule trachéo-sophagienne, dysplasie de l'humérus et du rein, et manifestations cliniques du chevauchement de l'AF.
2. Le syndrome de thrombocytopénie tibiale (TAR) est une maladie héréditaire autosomique récessive avec thrombocytopénie et perte humérale à la naissance ou au cours de la période néonatale, mais bilatérale au pouce, pas de hémopathies malignes. Ou le risque accru de tumeurs solides, contrairement à FA.
3. L'anémie aplasique congénitale de globules rouges purs (ADB) est caractérisée par des défauts matures des cellules progénitrices érythroïdes, des cellules positives ou une anémie à grandes cellules apparaissent au cours de l'âge d'un an. Plus d'un tiers des patients présentent des malformations congénitales, impliquant souvent la tête. (petite mâchoire, fente labiale), membres supérieurs et système génito-urinaire, la plupart des patients sont sporadiques, quelques-uns autosomiques dominants ou récessifs, les trois maladies ci-dessus du test DEB / MMC sans fractures chromosomiques peuvent être identifiées à l'AF.
4. Le syndrome de rupture de Nimègue est une maladie rare autosomique récessive causée par la mutation NBS1, caractérisée par une immunodéficience, une microcéphalie et une hypersensibilité aux rayonnements ionisants .La plupart des patients sont en Yougoslavie, le plus récent. Dans l'étude, 8 patients NBS russes, 3 avaient des anomalies hématopoïétiques ou AML, donc, cliniquement très semblable à l'AF, si le diagnostic est difficile, vous pouvez envisager un examen de la mutation NBS. Le tableau 1 présente les caractéristiques du syndrome de Fanconi dans différentes causes. Et la différence.
