ceroidolipofuscinosi neuronale
Introduzione
Introduzione alla lipofuscinosi cerosa neuronale La lipoencefalosi cerebrospinale neuronale (NCL) è il disturbo neurodegenerativo progressivo ereditario più comune nei bambini, sebbene la maggior parte dei pazienti sviluppi sintomi durante l'infanzia e occasionalmente negli adulti. Le sue caratteristiche cliniche includono demenza progressiva, convulsioni refrattarie e perdita della vista. I liposomi caratterizzati patologicamente dall'autofluorescenza gialla si depositano nelle cellule nervose e in altre cellule, causando la perdita di cellule nervose dominate dalla corteccia cerebrale e dalla retina. L'esame ultrastrutturale ha rivelato che le lipoproteine sono composte da sostanze granulari, lineari e simili alle impronte digitali in diversi sottotipi clinici. Questi depositi, oltre ad essere presenti nelle cellule nervose del sistema nervoso centrale, possono essere trovati nelle biopsie cutanee e nell'esame ultrastrutturale dei linfociti del sangue. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,013% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: demenza
Patogeno
Cause di lipofuscinosi cerosa neuronale
Fattori genetici (98%)
La malattia è una comune malattia neurodegenerativa progressiva ereditaria, la maggior parte delle quali si manifesta durante l'infanzia e occasionalmente negli adulti. Principalmente correlato alla genetica, è una specie di malattia ereditaria.
patogenesi
È stato riscontrato che sei sottotipi di NCL hanno geni anomali: questi geni codificano per due tipi di proteine, uno è la proteasi lisosomiale, l'altro è la proteina di membrana e il gene CLN1 si trova sull'autosomico 1p32. La mutazione si verifica in 223A → G e 451C → T, che codifica per l'enzima lisosomiale palmitoil proteina lipasi (PPTT1) La caratteristica patologica di questa NCL è la deposizione di particelle eosinofiliche, caratterizzata dalla comparsa di particelle eosinofiliche. Il gene causale della NCL giovanile è anche un gene che codifica per PPTT1, che si trova sull'autosoma 11p15, mutato a 523 → 1G → C e 636C → T, e codifica una peptidasi lisosomiale insensibile alla peptidasi (tripeptide). L'acil peptidasi, TPP1), il gene CLN3 si trova sull'autosoma 16p12 e almeno 23 mutazioni o delezioni di 1,02 kb di questo gene codificano una proteina transmembrana di 438 aminoacidi inspiegabile chiamata Battenin. Il gene CLN2 si trova sull'autosoma 13q22, possibilmente codificando una proteina di membrana, il gene di CLN6 si trova sull'autosoma 15q21-23, la proteina codificata non è chiara, il gene di CLN8 si trova sull'autosoma 8p23, possibilmente codificando una proteina transmembrana di 286 aminoacidi, CLN4 e CN7 Gene non è ancora chiaro.
L'esame biochimico ha rivelato una mancanza di enzima lisosomiale palmitoil proteina tiolipasi in CLN1, tripeptidil peptidasi in CLN2 e proteina attiva sfingolipidica nei sedimenti di CLN1.Il deposito di CLN2 conteneva proteine attive sfingolipide e mitocondri. Il componente principale della subunità ATP sintasi C, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6 e CLN8 è la subunità ATP sintasi C mitocondriale e la subunità ATP sintasi C appare sui mitocondri e sulla membrana lisosomiale. La metilazione alla fine dell'acido porta alla formazione di una subunità ATP sintasi C di tipo accumulo. La funzione della catena respiratoria mitocondriale muscolare non è significativamente alterata nella NCL adolescenziale e la deposizione della subunità ATP sintasi C mitocondriale nella cellula può essere La proteina non può essere causata dal normale catabolismo degli enzimi lisosomiali: come bypass metabolico nello stato patologico, la decomposizione della subunità mitocondriale ATP sintasi C nella degradazione proteica dell'ubiquitina lisina in vitro può svolgere un importante ruolo compensativo.
Prevenzione
Prevenzione della lipofuscinosi cerosa neuronale
Non esiste un metodo di prevenzione efficace e il trattamento sintomatico è una parte importante dell'assistenza medica clinica. Scegli cibi e bevande salutari invece di cibi ricchi di grassi, zuccheri e calorie, mangia diversi tipi di verdure, frutta, cereali integrali e legumi, riduci il consumo di carne rossa (manzo, maiale e agnello) ed evita la carne trasformata. Classe, limitare il consumo di cibi ricchi di sale. Per la prevenzione del cancro, cerca di non bere alcolici. Se bevi alcolici, dovresti limitare il consumo giornaliero di alcolici: gli uomini non dovrebbero essere più di 2 tazze al giorno e le donne non dovrebbero essere più di 1 tazza.
Complicazione
Lipofuscinosi cerosa neuronale Demenza complicanze
Con lo sviluppo della malattia, i sintomi e i segni dei diversi sottotipi clinici sono complessi e diversi, che possono essere la manifestazione della malattia e possono anche essere considerati come le complicanze della malattia (vedere le manifestazioni cliniche sopra), in particolare il ritardo mentale combinato, la demenza, la cecità, Afasia, infezioni polmonari, cadute e così via.
Sintomo
Sintomi di lipofuscinosi cerosa neuronale sintomi comuni disartria, mioclono, catarro, demenza, osteosclerosi, incapacità, attenzione, incoerenza, atassia, compromissione della vista, difficoltà di apprendimento
La malattia è caratterizzata da eredità recessiva, a volte dominante nella NCL adulta, ma solo circa il 20% dei pazienti ha una storia familiare, il 14% delle famiglie può avere 2 bambini malati, 3 famiglie e 3 I quattro pazienti erano rispettivamente 3,2% e 1,17%.
Il primo sintomo dei pazienti con NCL all'80% è epilessia, demenza, cecità o discinesia.Il 20% dei pazienti presenta altri primi sintomi, principalmente nella NCL adolescenziale, come anomalie comportamentali, malattie mentali, neuropatia periferica, movimento involontario e mutuo aiuto. Disturbi, manifestazioni cliniche atipiche di NCL possono essere varianti individuali di sottotipi comuni, come neuropatia periferica multipla, artropatia e osteopetrosi, a volte difficili da distinguere tra manifestazioni atipiche di NCL o coincidenza delle due malattie.
1. Tipo di bambino, età CLN1 da 0 a 2 anni, manifestata come insufficienza mentale e motoria quasi completa, pazienti con convulsioni indotte da farmaci e sintomi simili allo shock spinale, come: diminuzione dei riflessi tendinei e tono muscolare basso, Non ci sono sintomi di coinvolgimento della retina, alcuni bambini mostrano sintomi clinici simili alla sindrome di Rett, pazienti con regressione dello sviluppo mentale e del linguaggio, senza epilessia e degenerazione della retina.
2. NCL tardivo e sue varianti:
(1) NCL infantile in fase avanzata classica, CLN2: l'età di insorgenza è compresa tra 2 e 4 anni, e l'epilessia resistente ai farmaci e il ritardo mentale sono le manifestazioni principali, seguite da miotonia, atassia, perdita della vista e atrofia ottica, la maggior parte Il paziente è stato costretto a letto circa 3 anni e mezzo dopo l'insorgenza della malattia ed è deceduto all'età di 10-15 anni, inoltre questo sottotipo ha il maggior numero di varianti.La variante di Wisniewski ha un'età di insorgenza di 2 anni e mezzo e 3 a 3 anni e mezzo. Il primo sintomo è dovuto alla comparsa dei sintomi. Movimenti anomali causati da lesioni cerebellari ed extrapiramidali, seguiti da demenza, convulsioni miocloniche, compromissione della vista si sono verificati tra 5 e 6 anni e l'età di esordio della variante di Edathodu era di 9 anni. Il paziente era principalmente caratterizzato da anomalie mentali, senza accompagnamento Epilessia, demenza, anomalie motorie e retinopatia.
(2) Variante finlandese NCL, CLN5: l'età di insorgenza va dai 3 ai 6 anni, iniziando a mostrare disattenzione e goffaggine dell'esercizio, per poi apparire come ritardo dello sviluppo intelligente, perdita della vista, atassia, mioclono e refrattari Epilessia sessuale
(3) NCL giovanile precoce, CLN6: variante LINCL non finlandese (malattia di Lake-Cavanagh), una variante di tipo tardivo infantile, con un'età di insorgenza da 4 a 5 anni, manifestata come atassia e quindi perdita della vista , convulsioni e demenza, impronte digitali non cavitanti compaiono nei linfociti del sangue simili alla NCL giovanile.
3. Tipo giovanile, le manifestazioni cliniche CLN3 sono anche significativamente diverse, pazienti tipici con età di insorgenza dai 4 ai 10 anni, perdita visiva e degenerazione della retina come prestazione principale, accompagnata da epilessia e lieve danno mentale e intellettuale, NCL giovanile La variante si manifesta dapprima come un disturbo dell'apprendimento, quindi progressiva demenza cerebrale progressiva, cecità, afasia e infine non può mangiare e non può camminare dai 12 ai 18 anni.
Gli adolescenti ritardati presentano insufficienza visiva da 10 a 20 anni, seguiti da epilessia e demenza, i pazienti possono sopravvivere a 40 anni, i cambiamenti patologici appaiono come lineari e simili a impronte digitali, in passato questo tipo era usato come NCL adulto È stato riferito che i cambiamenti genetici e patologici degli adolescenti in ritardo sono diversi da quelli dell'NCL adulto.
4. Tipo di adulto, età di insorgenza di CLN4 compresa tra 10 e 40 anni, l'età media di insorgenza è di circa 30 anni, può esserci una storia familiare dominante e recessiva, la clinica è principalmente cronica, decorso progressivo della malattia, ci sono anche acuti o ritardati ( Negli anziani, le manifestazioni principali sono demenza progressiva e anomalie del comportamento mentale, debolezza degli arti, sintomi di paralisi dei muscoli della gola, sistema dei coni e sintomi extrapiramidali ed epilessia mioclonica compaiono in alcuni pazienti.
Nel 1988, Bekovic suddivise la NCL adulta in due sottotipi in base ai sintomi clinici dei pazienti: il tipo A ha sviluppato epilessia o demenza mioclonica, il tipo B ha sviluppato anomalie mentali e comportamentali, quindi ha sviluppato demenza e disturbi del movimento. E la discinesia extrapiramidale, in genere nessuna perdita visiva, possono verificarsi manifestazioni cliniche atipiche, come accompagnate da sintomi cardiaci, che coinvolgono leucodistrofia basata sulle cellule gliali, oltre a singoli pazienti con demenza con cordone laterale amiotrofico Sintomi di indurimento.
Non ci sono molte malattie di Kuf che iniziano con la schizofrenia: questi pazienti mostrano confusione, apatia emotiva, paranoia, allucinazioni, disturbi comportamentali, depressione, ecc. Dopo molto tempo compaiono manifestazioni neurologiche. L'esame neurologico dettagliato è ovviamente La diagnosi della malattia ha implicazioni.
5. Epilessia progressiva con ritardo nello sviluppo dell'intelligenza, CLN8 Questo tipo è un sottotipo di NCL che appare nella parte nord-orientale della Finlandia, è anche una malattia ereditaria autosomica recessiva, che si sviluppa normalmente precocemente e ha un decorso molto prolungato della malattia. Nei 5-10 anni, la manifestazione principale è rappresentata dalle convulsioni epilettiche, quindi si verifica un ritardo progressivo nello sviluppo intelligente: l'epilessia aumenta la frequenza delle convulsioni prima della pubertà, quindi diminuisce le convulsioni La demenza si verifica da 2 a 5 anni dopo le convulsioni e continua nei pazienti adulti. Ci sono disartria e anomalie comportamentali e il cambiamento nella visione è lieve o in ritardo e la durata della vita del paziente è più lunga rispetto alle altre NCL.
Esaminare
Esame della lipofuscinosi cerosa neuronale
L'esame generale della malattia, come sangue, urine, feci, esame di routine del liquido cerebrospinale, la maggior parte delle assenza di anomalie.
Compresi elettroretinogramma, elettroencefalogramma, TC, risonanza magnetica, TC a singolo fotone (SPECT), biopsia cutanea ed esame ultrastrutturale dei linfociti del sangue.
1. Esame di imaging: l'esame di risonanza magnetica non è specifico di NCL, ma è utile per la diagnosi differenziale di NCL. Le caratteristiche di risonanza magnetica di NCL includono:
(1) Atrofia cerebrale diffusa: è il principale cambiamento di imaging, che è caratterizzato dall'ingrossamento di ventricoli e sulci, ed è più evidente in CLN1 e CLN2, in particolare l'atrofia cerebellare. In CLN3 e CLN4, generalmente non è evidente nella fase iniziale. Atrofia per cervello e cervelletto.
(2) La sostanza bianca del cervello appare leggermente aumentata nella fase T2: principalmente i cambiamenti della sostanza bianca nel cervello profondo.In genere, la sostanza bianca vicino al corno posteriore del ventricolo laterale appare per prima, e l'atrofia del corpo calloso si verifica in seguito, e il tronco cerebrale e la sostanza bianca cerebellare non cambiano in modo significativo. Il grado non è così ovvio come la malnutrizione della sostanza bianca.
(3) Assottigliamento corticale: appare più tardi, è utile osservare in sezione.
(4) L'ipotalamo nella fase T2 è a bassa densità. I cambiamenti anormali della risonanza magnetica possono comparire nello stato subclinico. I cambiamenti dell'immagine sono aggravati con il prolungamento del decorso della malattia. I cambiamenti morfologici si sviluppano rapidamente nei primi 4 anni e l'atrofia cerebrale è più significativa nella fase avanzata della malattia.
SPECT ha mostrato un'ampia riduzione o mancanza del metabolismo del glucosio grigio, che era più pronunciato nel talamo e nella corteccia, ed era significativamente associato con la gravità e la lunghezza della malattia.
2. Esame elettrofisiologico: potenziali anomalie somatosensoriali, uditive e visive ed alterazioni del potenziale retinico hanno un alto valore probatorio per la diagnosi Oltre alle alterazioni elettrofisiologiche dell'epilessia riscontrate in ELETTROENCEFALOGRAMMA, la stimolazione della luce a bassa frequenza appare multifase. I picchi di alta pressione sono un tipico cambiamento elettrofisiologico Il CLN2 ha una scarica epilettica pseudo-periodica I cambiamenti del mioclono si possono trovare nel CLN4.
3. Esame morfologico: l'autopsia è il metodo più classico e affidabile per diagnosticare questa malattia. L'esame ultrastrutturale ha scoperto che la lipofuscina patologica tipica è il gold standard per la diagnosi di NCL. La microscopia elettronica della pelle e dei linfociti del sangue è attualmente il più comunemente usato. I mezzi per la diagnosi di questa malattia, la biopsia cerebrale precoce, la biopsia degli organi sono stati abbandonati, anche la biopsia muscolare è meno utilizzata, va notato che circa il 15% dei pazienti non ha risultati positivi sulla prima biopsia cutanea, in combinazione con l'esame dei linfociti del sangue Aiuta ad aumentare il tasso positivo Le particelle di lipoproteine patologiche compaiono principalmente nelle cellule epiteliali nella secrezione delle ghiandole sudoripare nella pelle. Nelle cellule muscolari lisce della pelle, l'endotelio vascolare e le cellule di Schwann sono meno comuni, le ghiandole sebacee e le ghiandole apocrine non sono generalmente coinvolte, cellule epiteliali e fibre. Anche le cellule sono coinvolte raramente, quindi la biopsia cutanea deve essere prelevata dalle secrezioni delle ghiandole sudoripare. Le lipoproteine NCL adulte compaiono anche nelle cellule somatiche al di fuori del sistema nervoso centrale. Inoltre, le cellule epiteliali tubulari renali dei sedimenti urinari e l'ATP sintasi delle urine Gli esami delle subunità C contribuiscono anche alla diagnosi di NCL avanzata nei neonati e negli adolescenti.
4. Test genetici: i test genetici sono diventati un metodo importante per la diagnosi di NCL, oltre a essere uno strumento diagnostico affidabile oltre all'esame morfologico, tuttavia nel tardo neonato, a causa dell'esistenza di molte varianti, i cambiamenti genetici dei singoli sottotipi non sono chiari. Non è chiaro se il paziente abbia lo stesso cambiamento del gene NCL dell'Occidente, quindi il valore diagnostico deve essere ulteriormente migliorato.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione della lipofuscinosi cerosa neuronale
diagnosi
Allo stato attuale, la diagnosi di questa malattia dipende principalmente dalle manifestazioni cliniche, dai risultati patologici e dai risultati dei test genetici, di cui l'esame patologico ha scoperto che le particelle patologiche di lipofuscina sono lo standard di riferimento per la diagnosi di NCL.
La diagnosi prenatale di NCL si basa anche principalmente sulla microscopia elettronica e sulla tecnologia genetica. Attraverso la biopsia corionica, la parete vascolare stromale può essere utilizzata per diagnosticare la NCL infantile quasi al 100%. A 12 settimane di gestazione, il 50% della parete vascolare stromale mostra lipoproteine granulari. La deposizione di lipoproteine non è stata trovata in 40 vasi stromali e l'NCL di tipo infantile è stata sostanzialmente esclusa.È possibile applicare la microscopia elettronica alla diagnosi prenatale di NCL infantile avanzato e le sue varianti finlandesi.La curva può essere trovata nelle cellule amnionali, nella pelle fetale. La biopsia è anche favorevole alla diagnosi. Il test genetico variante finlandese di NCL in età neonatale ha trovato mutazioni nel gene CLN5, ma non vi è consenso sulla microscopia elettronica di NCL adolescente. La diagnosi prenatale si basa principalmente su test genetici, CNL1, CLN2, Sia CLN3 che CLN5 sono attualmente disponibili per la diagnosi prenatale basata su anomalie genetiche.
Diagnosi differenziale
Si dovrebbe prestare attenzione alle anomalie del movimento causate da altre lesioni extrapiramidali, atassia e vari tipi di demenza, disturbi mentali, paralisi bulbare, epilessia mioclonica e retinopatia.
