Anomalie dello sviluppo del midollo osseo
Introduzione
introduzione La malattia più comune della displasia del midollo osseo è la sindrome mielodisplastica (MDS), un gruppo di disordini clonali eterogenei originati da cellule staminali mieloidi ematopoietiche o cellule staminali pluripotenti. Stelo e displasia ematopoietici, con conseguente ematopoiesi inefficiente e aumento del rischio di trasformazione maligna. Le caratteristiche principali sono l'inefopoiesi inefficace e l'evoluzione ad alto rischio verso la leucemia mieloide acuta Le manifestazioni cliniche sono alterazioni anomale della qualità e della quantità di cellule ematopoietiche. L'incidenza di MDS è di circa 10/10 milioni a 12 / 100.000 persone, che coinvolgono principalmente persone di mezza età e anziani, dal 50% al 70% dei casi di età superiore ai 50 anni e il rapporto tra maschio e femmina è di 2: 1. La MDS dal 30% al 60% viene convertita in leucemia. Oltre alla leucemia, la maggior parte delle cause di morte sono dovute a infezione, sanguinamento e soprattutto emorragia intracranica.
Patogeno
Causa della malattia
(1) Cause della malattia
La causa dell'MDS non è ancora chiara: si ipotizza che, a causa di fattori biologici, chimici o fisici, le mutazioni genetiche causino anomalie cromosomiche che causano la proliferazione clonale di una cellula maligna. È stato riconosciuto che mutageni come virus, alcuni farmaci (come chemioterapici), radiazioni (radioterapia), reagenti industriali (come benzene, polietilene) e inquinamento ambientale possono causare effetti cancerogeni, mentre i mutageni possono causare peso cromosomico. Righe o riarrangiamenti genici possono anche causare solo cambiamenti nell'espressione genica che portano all'MDS. Tuttavia, è stato confermato da colture cellulari, citogenetica, biologia molecolare e studi clinici che l'MDS è una malattia clonale derivata dal livello di cellule staminali / progenitrici ematopoietiche. La causa della malattia è simile a quella della leucemia. Almeno due malattie proliferative linfoblastiche, leucemia a cellule T adulte e linfoma cutaneo a cellule T, hanno dimostrato di essere causate da infezione retrovirale. Esperimenti hanno anche dimostrato che la patogenesi dell'MDS può essere correlata all'azione del retrovirus o (e) mutazione del proto-oncogene cellulare, alla cancellazione del gene del soppressore del tumore o all'espressione anormale. Un proto-oncogene comune coinvolto nella patogenesi dei pazienti con MDS è il gene N-ras. La famiglia del gene Ras è divisa in tre tipi: H, N e K. La mutazione più comune nell'NDS è la mutazione del gene N-ras, che si verifica negli esoni 12, 13 e 61. L'espressione della proteina codificata dal gene N-ras è anormale dopo l'interferenza. I normali segnali di proliferazione e differenziazione cellulare portano a proliferazione e differenziazione cellulare anormali. Ci sono anche segnalazioni di espressione anormale di geni soppressori del tumore p53 e Rb nei pazienti con MDS, ma questi cambiamenti genetici sono più comuni negli MDS rispetto ai pazienti con RAEB e RAEB-T avanzati e meno nei primi RA e RAS negli MDS, suggerendo che le mutazioni genetiche sono difficili da spiegare. La causa di tutti i pazienti con MDS.
I pazienti con MDS secondario presentano spesso una patogenesi evidente: composti aromatici benzenici, farmaci chemioterapici, in particolare agenti alchilanti e radiazioni possono indurre mutazioni del gene cellulare che portano a MDS o altri tumori. Inoltre, l'MDS si manifesta principalmente nelle persone di mezza età e negli anziani e se l'età può ridurre la funzione della mutazione del gene della riparazione intracellulare può anche essere uno dei fattori patogeni.
(due) patogenesi
I pazienti con MDS causano danni alle cellule staminali ematopoietiche sotto l'influenza di fattori patogeni: il tipo di isoenzima G6PD, il cromosoma X con metilazione del polimorfismo del frammento di lunghezza di restrizione, l'analisi di inattivazione del cromosoma X e altri metodi hanno determinato che la maggior parte degli MDS sono lesioni. La malattia di Crohn si manifesta a livello delle cellule staminali ematopoietiche, quindi non sono coinvolte solo le cellule mieloidi, eritroide e megacariocitiche, ma anche la discendenza linfocitaria, con conseguente numero e funzioni anormali di cellule T e B e manifestazioni cliniche di immunodeficienza o autoimmunità. la malattia. Tuttavia, in alcuni pazienti, l'incidenza può essere limitata ai livelli di granulociti, rosso, megacariociti e cellule progenitrici di macrofagi: sono coinvolti solo granuli, rosso, megacariociti, macrofagi, ecc. E non sono coinvolti linfociti.
L'inizio dell'MDS ha caratteristiche di fase e può essere correlato a cambiamenti nei diversi proto-oncogeni e geni soppressori del tumore. L'attivazione del proto-oncogene comprende la sovraespressione genica, l'espansione, il riarrangiamento, la traslocazione, la mutazione del punto, ecc. I cambiamenti del gene soppressore del tumore includono perdita allelica, delezione, riarrangiamento, mutazione e riduzione dell'espressione. Le cellule staminali ematopoietiche sono regolate da diversi protooncogeni e geni soppressori del tumore in diversi stadi di proliferazione e differenziazione.Questo regolamento è attraverso i loro prodotti di espressione come fattori di crescita, recettori della superficie cellulare, tirosina chinasi, ATP, citosina treonina. / Serine, proteine nucleari, ecc. Sono completati. Questi prodotti di espressione sono direttamente coinvolti in varie fasi fisiologiche di proliferazione e differenziazione cellulare secondo procedure rigorose, ad esempio un legame fisiologico può causare disordine di proliferazione e differenziazione cellulare a causa di una regolazione anormale del protooncogene o del gene soppressore del tumore, che porta a MDS o altre malattie.
Nella fase iniziale dell'MDS, alcune cellule staminali ematopoietiche con proto-oncogene o alterazioni del gene soppressore del tumore presentano alcune anomalie nella propria funzione di differenziazione proliferativa, ma possono ancora rimanere in uno stadio relativamente stabile per lungo tempo. A questo punto, le condizioni cliniche del paziente sono stabili, solo lievi. Anemia, globuli bianchi, trombocitopenia, ma quando questo clone anomalo progredisce ulteriormente, un'altra cellula staminale clonata con aberrazioni cromosomiche derivate da questo clone viene utilizzata come principale cellula staminale ematopoietica anziché ematopoiesi. Le aberrazioni cromosomiche rendono questa cellula staminale Iperplasia e differenziazione più evidenti, le cellule del sangue in diversi stadi delle varie linee sono spesso incapaci di differenziarsi e maturare, la percentuale di apoptosi nel mezzo viene aumentata e le cellule del sangue periferico 3 vengono ulteriormente ridotte.Il feedback stimola le cellule staminali ematopoietiche anormali del midollo osseo per rafforzare l'iperplasia e l'iperplasia del midollo osseo è accompagnata da condizioni patologiche. Prestazione ematopoietica. Cloni anomali iperproliferativi Le cellule staminali ematopoietiche hanno spesso due vie evolutive: una è dovuta a un'eccessiva proliferazione e si evolve gradualmente in declino ematopoietico, il midollo osseo può essere convertito in iperplasia e la manifestazione clinica è l'insufficienza ematopoietica, che è la causa della morte in più della metà dei pazienti con MDS. L'altro si è evoluto in leucemia acuta. La maggior parte delle leucemie acute si sono convertite da MDS in leucemia mieloide acuta, solo un piccolo numero di leucemia linfoblastica acuta, la chemioterapia è scarsa, spesso difficile da alleviare, anche se il sollievo, il periodo di remissione è breve.
Esaminare
ispezione
Ispezione correlata
Imaging del midollo osseo
1. sintomi
Non esiste una manifestazione clinica specifica di MDS, che di solito ha un esordio lento e alcuni esordio sono acuti. Di solito passa dalla leucemia alla leucemia, che è di circa il 50% o più entro un anno. I pazienti con anemia rappresentano il 90%. Compresi pallore, affaticamento, palpitazioni dopo l'evento, mancanza di respiro, anemia negli anziani spesso peggiorano le patologie cardiache e polmonari croniche originali. La febbre rappresenta il 50%, di cui la febbre inspiegabile rappresenta dal 10% al 15%, manifestata come infezioni ricorrenti e febbre, con vie respiratorie, intorno all'ano e al tratto urinario. La granulocitopenia grave può ridurre la resistenza del paziente. Il sanguinamento rappresenta il 20%, comune nel tratto respiratorio, nell'apparato digerente e anche da emorragia intracranica.I sintomi di sanguinamento precoce sono lievi, principalmente sanguinamento della pelle e delle mucose, sanguinamento delle gengive o secrezione nasale e pazienti di sesso femminile possono avere menorragia. La tendenza al sanguinamento tardivo è peggiore e l'emorragia cerebrale è una delle principali cause di morte. Una grave trombocitopenia può causare ecchimosi, sangue dal naso, gengive sanguinanti e sanguinamento viscerale. Un piccolo numero di pazienti può presentare gonfiore e dolore articolare, febbre, vasculite cutanea e altri sintomi, per lo più accompagnati da autoanticorpi, simili al reumatismo.
2. Segni
I segni dei pazienti con MDS non sono tipici. Spesso causato da anemia, pallore, trombocitopenia causata da macchie di pelle, macchie. L'epatosplenomegalia rappresenta circa il 10%. Pochissimi pazienti possono presentare linfoadenopatia e infiltrazione cutanea, principalmente in pazienti con leucemia mielomonocitica cronica (CMMoL).
3. Tipi speciali di manifestazioni cliniche
(1) Sindrome 5q: manca il braccio lungo del cromosoma 5 del paziente senza altre aberrazioni cromosomiche. Si è verificato nelle donne anziane, le manifestazioni cliniche di anemia a cellule giganti refrattarie, oltre a trasfusioni di sangue occasionali, la condizione clinica è stabile a lungo termine, raramente convertita in leucemia acuta. Il 50% dei pazienti può presentare splenomegalia, aumento normale o occasionale delle piastrine Le manifestazioni più importanti nel midollo osseo sono megacariociti a basso lobo o non lobulate, spesso con ematopoiesi moderatamente morbosa, ma ematopoiesi granulocitaria normale.
Esistono cinque importanti geni del fattore di crescita ematopoietica nel braccio lungo del cromosoma 5, vale a dire IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, G-CSF e gene del recettore GM-CSF. Come la sindrome 5q influenzi la regolazione dei fattori di crescita ematopoietici sull'ematopoiesi non è ben compreso.
(2) Sindrome di Monomer 7: il cambiamento citoplasmatico del cromosoma 7 si verifica principalmente nei pazienti che hanno già ricevuto la chemioterapia in precedenza. Il monomero 7 appare raramente da solo, spesso con altre aberrazioni cromosomiche. Le aberrazioni cromosomiche monomeriche 7 isolate sono comuni nei bambini e possono verificarsi nei sottotipi di tipizzazione FAB, la maggior parte ha epatosplenomegalia, anemia e vari gradi di leucopenia e trombocitopenia, 25% dei pazienti con mononucleosi, neutri La glicoproteina principale sulla superficie dei granulociti è ridotta e la funzione chemiotattica dei granuli e dei monociti è indebolita, che è spesso soggetta a infezione. Il monomero 7 è un indicatore prognostico sfavorevole e alcuni pazienti possono sviluppare leucemia acuta.
(3) Sindrome 11q: il braccio lungo del cromosoma 11 è perso, per lo più accompagnato da altre aberrazioni cromosomiche. La maggior parte di essi è di tipo anemia granulocitica refrattaria (RAS) a forma di anello, con aumento dei granuli di ferro a forma di anello e aumento della conservazione del ferro. Parte di essa è l'anemia refrattaria con tipo che produce esplosioni (RAEB). Clinicamente, il 20% dei pazienti con RAS ha 11q-. La posizione del punto di rottura del braccio lungo del cromosoma 11 è diversa, tra q14 e q23. Il significato del breakpoint q14 non è noto, ma è noto che il gene della catena H della ferritina è adiacente al q14 a q13. La connessione tra i due rimane da studiare.
(4) Sindrome 5q: la delezione del braccio lungo del cromosoma 5 (5q-) è una delle anomalie citogenetiche comuni dell'MDS, che può essere trovata in vari sottotipi dell'MDS. 5q- ha due casi: uno è un singolo 5q-, cioè 5q- è l'unica anomalia del cariotipo; l'altro è il complesso 5q-, cioè oltre al 5q-, ci sono altre anomalie cromosomiche. A causa delle singolari manifestazioni cliniche e prognosi di un singolo 5q-RA e RARS, la sindrome 5q dell'MDS è specificamente indicata.
La sindrome 5q si manifesta principalmente nelle donne anziane: il sangue periferico mostra anemia a grandi cellule, il numero di globuli bianchi è leggermente ridotto o normale e il numero di piastrine è normale o aumentato. Il cambiamento più evidente nel midollo osseo è lo sviluppo anormale dei megacariociti e il numero di piccoli megacariociti con lobi ridotti è significativamente aumentato. Le manifestazioni della displasia delle cellule eritroidi al momento potrebbero non essere ovvie e potrebbero esserci cellule circolari di granuli di ferro. Il paziente ha un decorso clinico cronico, principalmente anemia refrattaria, e sanguinamento e infezione sono rari. In generale, il trattamento anti-anemia è inefficace, ma può sopravvivere a lungo solo con una normale trasfusione di sangue.Il tempo di sopravvivenza mediana può raggiungere 81 mesi e il tasso di sbiancamento è estremamente basso.
(5) anemia di granulociti di ferro (SA): SA è un gruppo di malattie eterogenee, la caratteristica comune è il disordine eterogeneo della biosintesi dell'eme nei giovani globuli rossi a causa di diversi motivi, con conseguente mitocondri Il ferro viene sovraccaricato per formare particelle di ferro disposte attorno al nucleo, cioè celle granulari di ferro circolari. Le SA possono essere suddivise in tre categorie: 1 SA ereditaria e congenita; 2 SA acquisite; 3 SA reversibili causate dall'alcolismo e da alcuni farmaci. Il RARS dell'MDS appartiene alla SA acquisita. Uno dei principali sottotipi di SA acquisita è l'anemia sideroblastica acquisita idiopatica (IASA). Kushner et al. Hanno analizzato la letteratura e i suoi casi di IASA e hanno scoperto che: 1 i globuli rossi giovani erano negativi per la colorazione di PAS; 2 il lungo decorso della malattia, il tempo di sopravvivenza mediano era fino a 10 anni; 3 la curva di sopravvivenza dei pazienti era la stessa della popolazione normale, e non Una modalità di malattia maligna; il tasso di sbiancamento 4 è molto basso (7,4%). Se la RARS dell'MDS è equivalente allo IASA, non viene fornita alcuna descrizione specifica nella tipizzazione FAB e nella tipizzazione OMS. Tuttavia, gli autori hanno suggerito che ci sono due tipi di casi in RARS, uno dovrebbe essere diagnosticato come MDS e l'altro dovrebbe ancora essere diagnosticato come SA.
Diagnosi
Diagnosi differenziale
Diagnosi differenziale di displasia del midollo osseo:
La displasia del midollo osseo deve essere differenziata da leucemia mieloide acuta, mielofibrosi, anemia aplastica, anemia emolitica, anemia megaloblastica e tumori non ematopoietici.
1. Leucemia mieloide acuta: la leucemia acuta è una trasformazione maligna di una o più cellule staminali ematopoietiche e cellule progenitrici, perdendo la normale proliferazione, differenziazione e maturazione, proliferazione continua incontrollata, sostituendo gradualmente il midollo osseo e invadendo tutto il corpo attraverso il sangue. organi.
2, mielofibrosi: mielofibrosi (MF) denominata mielina. È una specie di malattia mieloproliferativa causata da iperplasia del collagene nel tessuto ematopoietico del midollo osseo e il suo tessuto fibroso influenza gravemente la funzione ematopoietica. La fibra midollare primaria è anche chiamata "osteomiostacolo" e "metaplasia mieloide inspiegabile" ". La malattia presenta diversi gradi di mielofibrosi, nonché ematopoiesi extramidollare principalmente nella milza, seguite da fegato e linfonodi.Le manifestazioni cliniche tipiche sono l'anemia eritrocitaria giovanile, immatura, e più globuli rossi a forma di lacrima. La puntura del midollo osseo mostra spesso pompaggio a secco, la milza è spesso gonfia e presenta diversi gradi di sclerosi ossea.
3, anemia aplastica: anemia aplastica (anemia aplastica) indicata come anemia aplastica. È un gruppo di sindromi in cui i disturbi ematopoietici causati da varie cause portano a una diminuzione del volume totale del midollo osseo rosso, che viene sostituito da midollo grasso, insufficienza ematopoietica e completa riduzione delle cellule del sangue. Secondo l'indagine di 21 province (comuni) in Cina, il tasso di incidenza annuale è di 0,74 / 100.000 persone, che è significativamente inferiore all'incidenza della leucemia; l'incidenza dell'anemia aplastica cronica è di 0,60 / 100.000 e il tasso di anemia aplastica acuta è di 0,14 / 100.000. Tutte le fasce d'età possono sviluppare malattie, ma è più comune nei giovani adulti; il tasso di incidenza dei maschi è leggermente superiore a quello delle femmine. Generalmente manifestato come anemia, sanguinamento, infezione, febbre (febbre alta o febbre bassa), accompagnata da debolezza a piedi, vertigini e altri sintomi.
4, anemia emolitica: l'anemia emolitica (anemia emolitica) si riferisce all'accelerazione della distruzione dei globuli rossi e il tipo di anemia si verifica quando la funzione ematopoietica del midollo osseo è insufficiente. Se il midollo osseo può aumentare l'eritropoiesi ed è sufficiente a compensare la ridotta sopravvivenza dei globuli rossi, non si verificherà anemia, che si chiama malattia emolitica compensativa. "Anemia emolitica", anemia causata da un'eccessiva distruzione dei globuli rossi, ma meno comune, spesso accompagnata da ittero, noto come "ittero emolitico".
