薬剤性肺疾患
はじめに
薬物誘発性肺疾患の紹介 この薬は病気の予防、治療、診断に非常に重要な役割を果たしますが、一方、ウィリアムオスラーは1880年にはモルヒネの過剰摂取を観察していましたが、一方で、その有害な副作用により身体のさまざまな臓器に損傷を引き起こす可能性がありますそれは急性肺水腫を引き起こしましたが、ローズノウは間違いなく肺損傷に関連する20の薬剤を体系的に議論しました。 それ以来、薬物や肺疾患についての報告が増え、それに注目する人が増えており、これまでに100種類以上の薬物が肺疾患を引き起こすと報告されています。 肺への薬物の副作用は全身の薬物副作用の一部であり、その臨床症状はさまざまです。 一部は急性疾患であり、状態は深刻であり、一部は亜急性または慢性発症です。 薬によって引き起こされる病態生理学的変化は一時的かつ可逆的であり、薬を停止すると消失し、肺組織に永久的な損傷を引き起こす可能性があります。薬物誘発性肺疾患（DILD）。 基礎知識 病気の割合：0.005％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：喘息呼吸不全急性肺水腫m血
病原体
肺疾患の薬物誘発性の原因
（1）病気の原因
薬物誘発性肺疾患は、さまざまな角度からさまざまなカテゴリーに分類できます臨床的、病理学的、およびX線所見によると、薬物誘発性肺疾患は次のように分類されます。肺疾患に関与する多くの薬物があり、このセクションは議論することができます。
1.肺の間質性変化
（1）肺間質性線維症：肺間質性線維症を引き起こす可能性のある多数の薬物、最も一般的なものは細胞毒性薬であり、1961年のブスルファンによる肺線維症の最初の報告以来、細胞毒性薬は肺を引き起こしました。肺にびまん性線維症が発生する危険因子は、薬物使用の頻度、薬物の総用量、併用療法、放射線療法、高濃度酸素療法、元の肺疾患、肺機能です。肝臓と腎臓の機能障害と老齢には特定の関係があります。
（2）肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（BOOP）。
（3）落屑性間質性肺炎およびリンパ球性間質性肺炎：これまでに文献で報告されていることは、ブスルファン、インターフェロンアルファ、スルファサラジン、ニトロフラントインなどの落屑性間質性肺炎薬を引き起こす可能性がある等、リンパ球性間質性肺炎を引き起こす可能性のある薬剤は、カプトプリル、フェニトインなどです。
（4）アレルギー性肺炎：カルバマゼピン、ドセタキセル（DoeetaXel）、金塩、MTX、ニトロフラントイン、プロカルバジンなどの一部の薬物は、アレルギー性肺炎を引き起こす可能性があります。
（5）好酸球増加を伴う肺浸潤：多くの薬物は、肺好酸球増加、β-ラクタム、スルホンアミド、ペニシリン、フルオロキノキサン、テトラサイクリン、大環状を伴う肺浸潤を引き起こす可能性がありますエステル抗生物質、ニトロフラントイン、メトトレキサート、p-アミノサリチル酸、プロカルバジン、イソニアジド、クロルプロパミド、アスピリン、フラゾリドン、クロモグリク酸ナトリウム、流動パラフィンなど。
（6）びまん性肺石灰化：これまでのところ、長期にわたる高用量のカルシウムまたはビタミンDが肺のびまん性石灰化につながるという報告があります。
2.肺水腫は、薬物誘発性肺水腫に対して多くの薬物を引き起こす可能性があります。
3.気道疾患
（1）喉頭浮腫を伴うまたは伴わない気管支痙攣：気管支痙攣を引き起こす可能性のある薬物を表5に示します。薬物によって引き起こされる気管支痙攣のメカニズムはまだ明確ではなく、3つの側面として要約できます：アレルギー反応、薬理学的反応、および直接刺激。ペニシリン、免疫グロブリン、リピオドールはアレルギー反応により気管支痙攣を引き起こす可能性がありますが、吸入されたナトリウムクロモリンとポリミキシンBは主に直接刺激によって引き起こされます。インベルターゼ阻害剤、非コルチコステロイド抗炎症薬、プロスタグランジンE2およびアスピリンなど、in vivoでの薬理作用により、気管支平滑筋収縮を引き起こし、抗腫瘍薬および抗生物質が気管支痙攣を引き起こすことがある理由クリア。
（2）咳：主にアンジオテンシン変換酵素阻害剤、インターロイキン-2、メトトレキサート、ストレプトキナーゼ、ホルモンなどの単純な咳を引き起こす薬。作用機序はまだ不明で、アンジオテンシンとの反応が遅い可能性があります。物質、サブスタンスPおよびアラキドン酸は代謝に関連しています。
4.胸膜病変、ニトロフラントイン、メトホルミン、ブロモクリプチン、クロミフェン、フェニトイン、シクロホスファミド、プロカルバジン、メトトレキサート、プロプラノロールおよびアミンヨウ素がループス様症候群を引き起こす可能性があるケトン、カルバマゼピン、イソニアジド、メチルドーパ、ヒドララジン、プロカインアミドおよび経口避妊薬は、異なる程度の片側または両側の非特異的胸水を引き起こすことがあります。肺実質浸潤では、抗凝固剤ワルファリンの不適切な使用が血性胸水を引き起こし、ブレオマイシン、BCNU、放射線療法などの他の抗腫瘍薬が肺間質性線維症を引き起こし、気胸が発生します。
5.肺出血は、ワルファリン、アスピリン、線維素溶解剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびリピオドール、マイトマイシン、カードなどの他の薬物などの抗凝固剤およびその類似体の長期および不適切な使用によって引き起こされる可能性がありますそれは、マゼピン、シクロスポリン、ニトロフラントイン、フェニトインなどによって引き起こされます。さらに、ペニシラミンは、III型アレルギーを介して肺と腎臓の出血を引き起こす可能性があります。
6.化学療法薬、コルチコステロイド、抗生物質を使用した肺日和見感染症は、塗布後長期間、二次肺感染症が発生する場合があります。
7.肺血管の変化経口避妊薬、シクロスポリン、マイトマイシン、インターロイキン-2、プロプラノロールは肺高血圧を引き起こす可能性があるなど、肺血管の変化を引き起こす可能性のある多くの薬剤があります;コルチコステロイド、エストロゲン、Pluカイナミドおよびその他の疾患は肺塞栓症を引き起こしやすく、ブレオマイシン、BCNU、CCNU、経口避妊薬および放射線は肺静脈の閉塞を引き起こし、多くの薬物は肺血管炎を引き起こす可能性があります。
8.フェニトイン、カルバマゼピン、ミノサイクリン、アスピリンなどの縦隔の変化は、片側または両側の肺門および/または縦隔リンパ節腫脹を引き起こす可能性があり、コルチコステロイドの長期使用は縦隔脂肪沈着を引き起こし、縦隔の増加を引き起こす可能性があります広いインターフェロンアルファとインターフェロンベータはサルコイドーシスのような症状を引き起こす可能性があり、インターフェロンガンマは胸腺の肥大を引き起こす可能性があります。
9.神経筋病変は肺胞の低換気を引き起こす可能性があり、呼吸不全は主に麻酔薬、鎮静薬、催眠薬および筋弛緩薬です。
10.肺肉芽腫様反応薬は、肺組織の反応を刺激する異物として、または肺への油の吸入が脂質肺炎を引き起こす可能性があり、肺への液体パラフィン吸入が制限されるなど、体内でアレルギー反応を引き起こす有機抗原として使用できます肉芽腫、気管支造影、ヨード油は、肺肉芽腫の形成を引き起こすことがあり、アミオダロン、ブレオマイシン、カルバマゼピン、フェニトイン、ビンブラスチン、ミノーに加えて、間質性線維症にまで進行することさえありますマグネシウムなども肺に複数の結節性変化を引き起こす可能性があります。
11.ループス様の変化これまでに40以上の薬物がループス様の変化を引き起こしており、肺のループス様の変化は全身性エリテマトーデスの一部です。
12.ブレオマイシン、ブメタニド、エトポシド、メサラジン、メトトレキサート、メチルドーパ、ミノサイクリン、ニグラリン（脳パス）など、他の薬剤が胸痛を引き起こす可能性がありますニトロフラントインなど、サルブタモール（硫酸塩）は代謝性アシドーシスと呼吸困難を引き起こす可能性があります。
（2）病因
可能性のあるメカニズムは次のとおりです：1酸素フリーラジカル損傷、肺胞毛細血管内皮細胞に対する2細胞毒性薬の直接毒性効果、3細胞に沈着したリン脂質、4免疫さらに、肺には呼吸機能だけでなく代謝機能もあり、プロスタグランジン、アンジオテンシン、セロトニン、ブラジキニンなどの重要な血管作用物質に関与していることが知られています。代謝ですが、肺が薬物の代謝に関与しているかどうかは不明です。
酸素フリーラジカルによる損傷は重要な損傷経路の1つと考えられており、特に薬物による急性肺損傷では、酸素フリーラジカルによる損傷が重要な役割を果たす可能性があります。肺細胞に過剰な量の過酸化水素（H202）、水酸化物イオン（・OH）、スーパーオキシドアニオン（O2-）、および単原子酸素（1O2）を引き起こし、重要な細胞機能を生み出す可能性があります。損傷、びまん性肺胞損傷、肺胞上皮透過性の増加、肺胞内のセルロース様滲出液、透明膜の形成、出血、浮腫、その後の線維芽細胞増殖、肺間質性線維症の形成、化学療法薬剤による肺損傷は主に肺への直接的な損傷によるものであり、抗腫瘍薬ブレオマイシンによる肺間質性線維症は典型的であるが、ブレオマイシン誘発性肺線維症の正確なメカニズムはまだ不明である。しかし、肺および皮膚上皮細胞のブレオマイシンを特異的に不活性化する酵素のレベルは他の臓器のレベルよりも低いため、ブレオマイシンは肺および皮膚の上皮細胞の影響を受けやすいという証拠があります。 凝集の途中で、ブレオマイシンは核膜を通って核に入り、DNA断片に損傷を引き起こします。ブレオマイシンによる肺損傷の損傷は用量と年齢に依存します。肺のアミオダロンの損傷は主に肺胞マクロファージによって引き起こされます。細胞および肺胞II型上皮細胞へのリン脂質の沈着20種類以上の薬物が細胞、特に肺細胞にリン脂質の沈着を引き起こすことが確認されています。これらの薬物によるリン脂質の沈着は、細胞内リン脂質異化障害によると報告されています。これにより引き起こされますが、この効果は可逆的であり、リン脂質代謝は薬物を停止した後に正常に戻ることができ、薬物誘発性全身性エリテマトーデス（SLE）などの免疫介在性疾患によって引き起こされる身体の損傷は、薬物誘発性肺疾患の別の病因です。最初のグループは抗核抗体産生を引き起こす可能性がありますが、少数の患者のみがSLE症状を示し、他のグループは抗核抗体をほとんど産生しませんが、ほとんどすべてがSLEを引き起こす可能性があります。これらの薬物には免疫源がないため、SLEが発生するため、一部の学者は、これらの薬物が体内に入った後にアジュバントまたは免疫刺激剤として作用する可能性があると考えているため、 体は自己抗体を産生します。
肺血管の変化における典型的な病理学的変化は、おそらくIII型またはIV型アレルギーによる血管の中枢性炎症および壊死です。
ブレオマイシン患者の5〜40％に肺病変があり、1〜7％が死亡する可能性があります。病因は、肺細胞のDNA切断を直接引き起こすブレオマイシンに関連している可能性があります。肺病変の発生率は、ブレオマイシンの累積投与量、年齢、吸入酸素濃度、放射線療法、および他の抗腫瘍薬との組み合わせに関連しています。総投与量が450 Uを超えるか70歳を超えると、ブレオマイシンが肺を引き起こします。病変の発生率が大幅に増加し、高濃度の酸素（> 25％）を吸入すると、患者は18〜48時間以内にARDSを発症しやすくなります。
マイトマイシン誘発肺損傷の最初の症例は1971年に報告され、その正確な病因はまだ不明です。
メトトレキサートによって引き起こされる肺損傷の発生率は約7％であり、その病因は不明のままです。肺に対するメトトレキサートの毒性は投与量とは関係ありませんが、投与頻度と関係があります。研究は1日1回または週1回投与されることを示しています肺毒性の発生率は、2〜3週間に1回投与される場合よりも高くなります。
シタラビンによって引き起こされる肺の損傷は、薬物の総投与量と他の抗腫瘍薬を併用するかどうかに関連しており、発生率は5％から44％までさまざまです。
この薬剤は肺線維症を引き起こす他の薬剤と組み合わせて使用されることが多いため、肺の損傷はアザチオプリンに関連しているに違いないと結論付けることは困難ですが、これまでに少なくとも4 27人の患者における間質性肺損傷は、アザチオプリンと関連していた。
肺毒性の発生率は1.5〜20％であり、薬物の投与量に関連しています。文献では、総投与量が1500mg / m2に達すると、肺毒性の発生率は50％に達することがあります。
アミオダロンは、約5％の肺毒性率を引き起こす抗不整脈薬であり、その結果、死亡率は10％から20％になります。細胞のリン脂質の代謝障害を引き起こすアミオダロンに関係しているかもしれませんが、アミオダロンによって引き起こされる細胞の免疫応答に関係しているかもしれません。
防止
薬物誘発性肺疾患の予防
薬物誘発性肺疾患を予防するための最も重要なことは、薬物の二重性の理解を改善することです。すべての薬物は、その薬理効果に精通し、適応症、投与量、治療過程を厳密に制御する必要があります。警戒は、患者が使用する薬の役割を常に肯定的および否定的な側面で分析し、不必要な薬の適用を回避する必要があります。特に、物理的アレルギーのある患者は、薬の種類と投与量を単純化して、薬の真に合理的な使用を実現する必要があります。
合併症
肺疾患の薬物誘発性合併症 合併症喘息呼吸不全急性肺水腫hemo血
薬物誘発性肺疾患は、喘息、呼吸不全、急性肺水腫、ARDS、hemo血などでしばしば発生します。
症状
薬物による肺疾患の 症状 一般的な 症状胸痛低熱発熱疲労関節痛低酸素血症呼吸困難肺感染症肺線維症無気肺
1.肺の間質性変化
（1）肺間質性線維症の臨床症状は特発性肺間質性線維症と非常によく似ており、患者の主な症状は咳と進行性呼吸困難であり、身体診察では通常吸気といびきの臭いがします。時々それを見ることができます。
（2）組織性肺炎（BOOP）および感染症を伴う閉塞性細気管支炎、骨髄、臓器移植などに起因する結合組織病およびBOOP、臨床咳、呼吸困難、低熱およびESRの増加、身体検査通常は可聴で吸入されます。
（3）落屑性間質性肺炎（DIP）およびリンパ球性間質性肺炎（LIP）の臨床症状は特発性肺間質性線維症と類似しており、診断は主に病理学的検査に依存します。
（4）アレルギー性肺炎はしばしば急性発症（数日）、咳、発熱、呼吸困難の臨床症状、全身mal怠感、筋肉痛、関節痛などを伴い、患者の約40％が程度が異なる場合があります末梢血好酸球増加症。
（5）好酸球増加症を伴う肺浸潤この疾患の臨床的特徴は、亜急性または段階的な発症、息切れ、咳、発熱および発疹の有無にかかわらず、周囲の血液の好酸球増加、肺胞の好酸球増加である顆粒球およびマクロファージ浸潤、その臨床症状はロフラー症候群に類似しています。
2.肺水腫：薬物誘発性肺水腫は、投与後数時間で発生し、呼吸困難と低酸素血症の主な臨床症状です。
3.胸膜病変：異なる程度の片側性または両側性の非特異的胸水を引き起こすことがあり、肺実質浸潤を伴うことがあり、患者によっては胸膜液に抗核抗体陽性および/または胸水がみられることがある顆粒球は増加しますが、胸水の量は通常中程度以下です。通常、1〜2週間の休薬後、胸水は徐々に吸収されます。ブレオマイシン、BCNU、放射線療法などの腫瘍薬は肺間質性線維症を引き起こす可能性があり、気胸が発生します。
4.肺出血：薬物による肺出血は、びまん性肺胞出血であることが多く、さらに、ペニシラミンは、グッドパスチャー症候群と同様に、III型アレルギーを介して肺および腎臓の出血を引き起こす可能性があります。
5.肺血管の変化：臨床症状には、発熱、体重減少、関節痛、筋肉痛、さらに肺出血、胃腸出血、腎不全などがあります。
6.ループス様の変化：症例の40％から80％には、胸膜炎、胸水、無気肺、びまん性間質性肺炎、全身性ループスに類似した薬物誘発性ループス症候群などの肺症状があります。複数の関節痛、疲労、発熱、皮膚および肺の病変がありますが、中枢神経系および腎臓の病変はまれです。
7.一般的な肺間質性線維症薬
（1）ブスルファン（マリランド）は、抗骨髄増殖薬の第一選択です。病気の必要性のため、患者はしばしば長い時間を要する必要があります。ブスルファンの投与量は決定されていませんが、体内への蓄積が長い間認められています。ブスルファンを服用している患者の約6％（2.5％から43％）が肺間質性線維症の程度が異なる可能性がありますが、ほとんどの患者には臨床症状がなく、患者の発症は通常は治療後に潜行性です。それは数ヶ月または数年で起こり、平均3。5年（8ヶ月から10年）ですが、投与後6週間で起こるケースもあります。主な症状には咳、発熱、疲労、体重減少、進行性呼吸困難が含まれます。
（2）シクロホスファミドによる肺毒性の発症は通常隠されており、主な症状は咳、進行性呼吸困難、発熱であり、薬物使用から肺毒性までの期間は2週間から13年と大きく異なります。一部の患者は、数ヶ月の離脱後も現れましたが、ほとんどの患者は投与後すぐに発症し、シクロホスファミドによる有意な用量関連肺毒性はありませんでした。
メルファラン、フェニル酪酸、イホスファミドなどのその他のアルキル化剤は肺線維症を引き起こすことが報告されていますが、全体的な発生率は比較的小さく、臨床症状や病理学的変化などがありますアルキル化剤は抗腫瘍薬に似ています。
（3）ブレオマイシンは、肺間質性線維症だけでなく、アレルギー性肺炎および組織化肺炎を伴う閉塞性肺炎（BOOP）、ブレオマイシンおよび他のタイプのBOOPによって引き起こされるBOOPなど、多くの変化を引き起こす可能性がありますそれとは異なり、転移性肺癌と同様の結節性の変化を示す傾向があります。
（4）マイトマイシンによって引き起こされる肺損傷には、肺線維症、急性間質性肺炎、気管支痙攣などが含まれます。マイトマイシンは、急性腎不全、ARDS、および肺胞につながる微小血管溶血性貧血症候群を引き起こすことが報告されています出血、マイトマイシンとビンブラスチン薬の併用時、肺傷害の発生率は、マイトマイシン単独の3％から8％からマイトマイシン誘発肺の約39％に大幅に増加しました。傷害は通常、治療後2〜12か月に発生し、その臨床症状は他の細胞毒性薬の症状と類似しています。
（5）メトトレキサートの一般的な臨床症状は、呼吸困難、発熱、咳、全身mal怠感、筋肉痛であり、これらの症状は通常治療後数週間以内に発生します。
（6）シタラビンの主な臨床症状は急性肺水腫です。Huptらは、シタラビン治療で死亡した42人の患者グループが、アラビノースの可能性を考慮して、他の原因なしに28例の肺水腫があることを示したと報告しました。シチジンが関与しています。
（7）カード窒素による肺の損傷は、投与後6ヶ月から3年以内にほとんど発生します。臨床症状はブレオマイシンおよびCTXによるものと似ていますが、化学療法終了後数年後に発生する場合もあります。 ODriscollらは17人の患者で17年間の追跡調査を行い、12人の患者（71％）が上葉に線維症を発症しました。ロムスチン（CCNU）およびメチルを含むその他のニトロソ尿素薬CCNUによる肺毒性も文献で報告されています。
（8）アミオダロンによって引き起こされる肺損傷の臨床症状は様々であり、肺浸潤、アレルギー性肺炎から肺線維症まで、臨床症状は急性または慢性であり、慢性発症がより一般的であり、 2/3、徐々に咳、呼吸困難および体重減少として現れ、患者の約1/3は急性発症を示すことがあり、主な症状は発熱、胸痛、呼吸困難、およびその臨床症状と肺感染症が非常に多い同様に、アミオダロンも非心原性肺水腫を引き起こす可能性があります。
調べる
薬物誘発性肺疾患検査
エリテマトーデス様変化のある患者の大部分は抗核抗体陽性ですが、抗dsDNA陰性、血清補体の判定は正常または異常の可能性があり、クームス試験は約1/3陽性、メトトレキサートの患者の約17％および40％があります発疹と末梢血の好酸球が存在する可能性があり、アミオダロンの患者の約1/3が急性発症を示す場合があり、臨床検査では白血球が増加し、赤血球沈降速度が増加する場合がありますが、血中好酸球増加はそれほど多くありませんまたね
1.肺の間質性変化
（1）肺間質性線維症の胸部X線検査：核の密度と二重肺の結節密度が増加していることがわかります。病変が重度の場合、両側の肺が関与している可能性があります。少数のケースでは、胸部X線写真が正常であり、肺機能テストを実行できます。肺組織の病理学的検査では、非定型のII型肺胞上皮細胞過形成、肺胞炎または間質性炎症、および様々な程度の肺間質性線維症が明らかになりました。
（2）肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（BOOP）胸部X線検査は、複数の肺斑状浸潤に見られ、肺機能検査は、制限換気機能障害または閉塞換気機能である可能性があります障害、コルチコステロイド治療はよく反応しました。
（3）落屑性間質性肺炎（DIP）およびリンパ球性間質性肺炎（LIP）の診断は、主に病理学的検査に依存します。
（4）アレルギー性肺炎は、腺房結節の胸部X線で見られ、病変は肺の周辺にあります。肺機能検査では、さまざまな程度の制限された換気機能障害と低酸素血症があります。肺生検は、肺胞腔内の量を示します。腎白血球または好酸球および単球が浸潤し、肺間質性線維症はまれです。
（5）好酸球性胸部X線フィルムを用いた肺浸潤は、しばしば移動性の斑状肺浸潤を示した。
2.肺水腫胸部X線はびまん性腺房結節浸潤性変化を示し、心臓の大きさと形態は正常であり、肺生検で肺水腫が観察されたが、炎症反応はほとんどなかった。
診断
薬物による肺疾患の診断と鑑別
薬物誘発性肺疾患の診断は、非特異的な肺の変化と特定の検査方法の欠如のため困難です。免疫学的検査、組織学的検査、肺機能検査などのいくつかの補助検査が役立つかもしれませんが、具体的ではありません。性別、および患者と病院の制限のために、すべての患者が上記の検査を実施できるわけではありません。最も重要なことは、薬物誘発性肺疾患の注意深い信頼できる詳細な履歴を持つことです。薬理作用、適応症、投与量、投与経路および副作用はよく理解されています投与過程で有害反応が見つかった場合、肺の他の疾患を除外し、正確にするために、包括的かつ詳細な分析を臨床プロセスと組み合わせる必要があります診断、疑わしい症例の後の症状の消失は診断に役立つが、進行症例の組織学的変化はしばしば不可逆的であるため、薬物を停止した後も症状は続くが、薬物誘発性肺疾患の可能性を除外することはできない
肺炎、急性心原性肺水腫、肺腫瘍、特発性肺間質性線維症と区別する必要があります。
