家族性高コレステロール血症
はじめに
家族性高コレステロール血症の紹介 家族性高コレステロール血症（FH）は常染色体優性遺伝性疾患です。この疾患の病因は、細胞膜表面のLDL受容体の欠如または異常であり、体内の異常なLDL代謝を引き起こし、血漿総コレステロール（ TC）レベルと低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）レベルが上昇しています。 基礎知識 病気の割合：遺伝的素因があり、家族にはこの病気があり、発生率は約0.5％-0.7％です。 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：冠動脈疾患
病原体
家族性高コレステロール血症の原因
（1）病気の原因
FHの原因はLDL受容体遺伝子の自然突然変異です。ゴールドスタインとブラウンは、欠失、挿入、ナンセンス突然変異、ミスセンス突然変異など、さまざまなタイプの遺伝子突然変異を特定しています。 5つの主要なタイプに分けられます。
1.クラスI突然変異
変異遺伝子は測定可能なLDL受容体を産生せず、細胞膜上にLDL受容体が存在しないという特徴があります。これは最も一般的なタイプの突然変異であり、発見された突然変異の半分以上を占め、抗LDL受容体ポリクローナルまたはモノクローナル抗体によって検出されます。この種の変異のLDL受容体遺伝子はほとんどまたはほとんど微量のLDL受容体前駆体を生成しないことが確認されているため、変異型LDL受容体遺伝子はヌル対立遺伝子であり、非受容体合成変異としても知られ、受容体-O（RO）、クラスI変異の分子基盤には、LDL受容体遺伝子の点変異が含まれ、受容体のコーディング前に終止に至る場合があります;プロモーター変異はmRNAの転写をブロックします;イントロンおよびエクソン接合部の変異は、mRNAの異常なスプライシングと大きな断片のDNAの欠失を引き起こします最近、負の受容体を持つ患者は、LDL受容体遺伝子のエクソン13とイントロン15のAlu配列の間に5.0 kbの断片を持っていることがわかりました。 Exon 13はAluと再結合します。
2.クラスII突然変異
変異遺伝子によって合成されたLDL受容体の成熟と輸送障害が特徴であり、細胞膜上のLDL受容体は大幅に減少し、これも一般的なタイプの突然変異です。突然変異遺伝子はLDL受容体前駆体を生成でき、そのほとんどが通常の分子量を持っています。 R-120と名付けられたこの分析は、これらの受容体前駆体のプロセシング修飾が乱れていることを発見しました。このタイプの突然変異の分子基盤はよく理解されていません。これらのLDL受容体はLDL受容体に対するモノクローナル抗体であることが証明されています。これらの前駆体の構造に変化がないことを示す同定により、ScheckmanらはクラスII変異に類似した酵母変換酵素を研究し、この酵素の欠陥は主にNH2末端疎水性シグナル鎖の単一アミノ酸によって引き起こされることを発見しました。シグナルチェーンをもたらす変化は酵素タンパク質から分離できません、ゴルジ装置へのこの酵素タンパク質の割合は正常のわずか2％です、酵母酸性ホスファターゼ遺伝子はin vitroで同様の突然変異を誘発し、シグナルチェーンは受容体前駆体から分離できませんそれをゴルジ体処理修飾障害にするために、II型突然変異は主にLDL受容体の第1および第2領域に影響を及ぼしますが、ミスセンス突然変異は単一のアミノ基からより一般的です 残基の置換またはサブパラグラフのDNAまたは成熟LDL受容体の輸送メカニズムを引き起こすの削除は完全にセルに解明されていない妨げました。
3.クラスIII突然変異
変異遺伝子によって合成されたLDL受容体は細胞表面に到達できるが、リガンドには結合できないという事実が特徴です。変異LDL受容体遺伝子の分子量は基本的に正常であり、R-160b-と名付けられ、R-140b-および-210b-、タイプIII変異は、L受容体領域1リピート2-7または2領域リピートAを含むことにより、受容体とリガンド間の正常な結合を妨げます。研究により、このような変異LDL受容体前駆体はLDL受容体によって保護できることが示されています。体によるモノクローナル抗体の認識は、成熟受容体のそれよりも40kD小さく、受容体前駆体の修飾プロセスが正常であることを示します。ただし、125I-LDLの受容体結合は正常の15％を超えないため、成熟LDLが影響を受けます。 125I-LDLの異常への結合の分子基盤は、受容体結合ドメインのアミノ酸配列である可能性がありますLDL受容体結合ドメインには7つのリピートがあり、それぞれが相同性を持っていることが知られています。二倍体の欠失またはミスマッチの形成は容易であり、受容体結合ドメインの構造は異常であり、LDLとの親和性が低下します。
4.クラスIV突然変異
このような変異は、主に成熟したLDL受容体が細胞表面に到達し、細胞に捕捉されて細胞に組み込まれないことによって引き起こされます。細胞はLDLに結合できますが、LDL受容体のクロスを含む内部移動欠損変異としても知られる内部移動はありません。 Lehrmanらは、膜領域（領域4）とC末端テール領域（領域5）で、LDL受容体遺伝子の17,18エクソンの単一塩基変異が内向きシフト欠損を引き起こす可能性があることを示し、最近の研究でも次のことが明らかになりましたLDL受容体遺伝子が5.0 kbと7.8 kbの欠失にそれぞれ3 '非翻訳領域のイントロン15とエクソン18の間で変異し、Alu-Aluを形成する2つのクラスIV変異体FHホモ接合体配列組換え、細胞合成の受容体は、膜貫通ドメインと細胞質ドメインを欠いています。この切り捨てられたLDL受容体の大部分は培地に分泌され、細胞表面の非分解表面に付着するのはごくわずかです。 、しかし内部シフトは発生しません。
5.V突然変異
このタイプのLDL受容体変異は、LDL受容体の合成、LDLへの結合、およびその後の内部シフトを特徴とするエピローグ成長因子前駆体ホモログで起こりますが、受容体は細胞膜にリサイクルできません。欠陥のあるLDL受容体がLDLに結合して細胞に入った後、両者は分離できず、リソソームで同時に分解されます。
さらに、Lehrmanは、レバノンでのFHの発生率が高いと報告しました。4人のFHホモ接合患者のLDL受容体遺伝子研究により、Cys配列を含む2番目のドメインのコーディング変異の途中で遺伝子変異が発生し、変異が終了したことがわかりました結果LDL受容体にはO結合型糖鎖、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインがなく、合計160個のアミノ酸残基が削除されており、この変異LDL受容体遺伝子は「レバノン対立遺伝子」と呼ばれます。
最近、カジナミらは35の無関係なFHヘテロ接合受容体遺伝子を研究し、次にこれら2つのファミリーメンバーのLDL受容体遺伝子を分析しました。どちらも日本のTo波地域で栽培されており、これらの患者は「FH-To波」と呼ばれています。
（2）病因
LDL受容体の欠陥は、in vivoでのLDL代謝の二重異常、すなわちLDLの生成の増加と分解の減速を引き起こす可能性があります。最も顕著な異常は、LDLが血漿異化作用から分解されることです。人体では、24時間以内の血漿中のLDLの平均異化率は45％であり、同じLDLがヘテロ接合FH患者に静脈内注射され、24時間以内の血漿LDLの平均異化率は28.7％であり; 17.6％で、これらの結果は、ホモ接合FHからホモ接合FHをサポートし、LDL受容体活性がin vivoで減少するにつれて、血漿からのLDLクリアランスも減少します。
FH患者では、血漿中のLDL異化の減速に加えて、LDLが体内で過剰に生成されます。LDL受容体が正常な場合、一部のIDLは異化のために肝臓LDL受容体に直接取り込まれ、IDLの他の部分が変換されます。 LDLの場合、FHでは、LDL受容体の欠損により、IDLの直接的な異化がブロックされ、IDLからLDLへの変換が増加するため、FH患者でのLDLの産生が大幅に増加します。
防止
家族性高コレステロール血症の予防
1.現時点では、この病気に対する予防策はなく、予防と治療の担当者による病気の理解を深め、病気の害と深刻な結果を理解する必要があります。
2.この病気の患者は、低脂肪および低炭水化物の食事療法を受けるためのイニシアチブを取り、治療に固執するために適切な脂質低下薬をタイムリーに使用する必要があります。
3.患者は定期的に血中脂質をチェックして、正常なレベルを維持する必要があります。
4.合併症を積極的に防ぎます。
合併症
家族性高コレステロール血症の合併症 冠動脈性心疾患の動脈瘤の合併症
冠状動脈性心臓病の患者の割合は、この疾患、早期発症、重症度、予後不良で有意に増加しています;さらに、大動脈（下行大動脈、頸動脈など）の広範なアテローム性動脈硬化症、冠動脈瘤のような拡張。
症状
家族性高コレステロール血症の症状一般的な 症状結節性アテローム性動脈硬化性血管雑音石灰化狭心症
I-DL受容体の数によると、2つのタイプがあります：ホモ接合性家族性高コレステロール血症とヘテロ接合性家族性高コレステロール血症です。
ホモ接合型家族性高コレステロール血症は臨床的には非常にまれであり、その割合はわずか100万です。 LDL受容体の不足により、これらの患者は、出生直後の血清総コレステロール値が高く、一般に18.1〜31.1 mmol / Lです。 皮膚の黄色の腫瘍と筋腫の黄色の腫瘍は、加齢とともに体の多くの部分で発生する可能性があります。 ほとんどの患者は、40歳までに重度で広範囲のアテローム性動脈硬化症を患っています。冠動脈、頸動脈、腸骨、大腿骨などが罹患しており、3歳で死亡することさえあります。
ヘテロ接合の家族性高コレステロール血症は、臨床診療では珍しいことではありません。 これらの患者のLDL受容体の数は正常数の半分に過ぎないため、血清総コレステロール値は正常な人のそれよりも著しく高くなります。ほとんどの患者の血清総コレステロール値は9.1〜12.9 mmol / Lに達し、皮膚黄色腫瘍を伴います。そして、心筋の筋腫の発生。 患者はしばしば早期の冠状動脈性心疾患を患っており、男性の患者は通常40歳から50歳の間に冠状動脈性心臓病の症状を示し、女性の患者は男性よりも約10年遅れています。
調べる
家族性高コレステロール血症のチェック
1.血漿コレステロール濃度は9.1mmol / L（350mg / dl）を超えて増加し、一般に高トリグリセリド血症と関連していませんが、FH患者の約10％も高トリグリセリド血症です。
2.血中LDL-Cは継続的に増加します。
3. LDL受容体機能の決定
細胞培養の方法は、FHの診断に役立つLDL受容体の機能を決定するために使用されます。最も早く報告された方法は、患者の線維芽細胞と一緒に125ヨウ素（125I）を培養し、その後125Iを125I内部移動と組み合わせて実行することです。 125I分解アッセイ、および正常なヒト線維芽細胞コントロールと比較して、LDL受容体活性が正常の25％未満の場合、FLを診断できます。
4. B型超音波システム：FH検査およびフォローアップ患者の心血管の変化に最も敏感なBモード超音波検査では、大動脈根硬化症、大動脈根硬化症が徐々に悪化し、大動脈弁石灰化および/または大動脈をしばしば検出できます。左冠動脈は狭窄しています。
5.冠動脈造影：それらの15％が冠動脈瘤のような拡張（隣接または正常な冠動脈より1.5〜2倍大きい冠動脈の制限またはびまん性拡張を参照）を有していたが、年齢と性別が一致した対照患者のわずか2.5％（冠状動脈性心臓病の非FH患者）のみが冠状動脈瘤様の拡張を示し、同時に、冠状動脈瘤様の拡張は血漿HDL-Cレベルと負の相関関係があることが判明しました。
診断
家族性高コレステロール血症の診断と診断
診断基準
1.単純な家族性高コレステロール血症の診断根拠
（1）血漿コレステロール濃度は9.1 mmol / L（350 mg / dl）を超えており、FHの診断はほとんど困難ではありません。
（2）血漿LDLは継続的に増加し、出生後に検出できます。
（3）以下の他のパフォーマンスが組み合わされている場合、FHの診断がよりサポートされます。
1患者自身または彼の第一度近親者には腱黄色腫があります。
2一等親血縁者の患者は高コレステロール血症です。
3家族を持つ患者は、小児期に高コレステロール血症であることがわかった。
2.ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症
血漿コレステロール濃度は6.5〜9.1 mmol / L（250〜350 mg / dl）であり、他の特性のいずれかが存在する場合は、FHの診断を行うことができます。
患者の家族歴、それが検出された年齢、および血漿コレステロールレベルに基づいて、FHの診断基準が提示され（表1）、それぞれ98％および87％の特異性および感度があった。
鑑別診断
一般に、典型的な多遺伝子高コレステロール血症患者は、小児期に現れず、腱黄色を伴わない軽度に上昇した血漿コレステロール値しかありません。腫瘍は一等親血縁者では優性遺伝を示しませんが、FHと多遺伝子性高コレステロール血症の両方が早期発症の冠を持つ可能性があるため、早期発症の冠状動脈性心臓病の陽性家族歴は両方の同定に役立ちません。 FH患者の約10％は心臓病の家族歴が陽性であり、高トリグリセリド血症もあります。これは、患者に他の臨床的特徴がない限り、家族性混合高脂血症と区別することは困難です。
