choroba Peyme'a
Wprowadzenie
Wprowadzenie do choroby Pume Choroba granatu jest chorobą ośrodkowego układu nerwowego związaną z nieprawidłowościami chromosomalnymi. Choroba Pelicois-Metzbach zwana „chorobą Pei-Mei”, recesywną dziedziczną chorobą sprzężoną z chromosomem X, spowodowaną wadami lipoproteiny białka sfingolipidowego ośrodkowego układu nerwowego, powodując zaburzenia syntezy neuromyelin, prowadząc do Normalne tworzenie mieliny jest zmniejszone, a dyrektor kliniczny ma teraz nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, ataksję móżdżku i upośledzenie umysłowe. Rezonans magnetyczny charakteryzuje się opóźnioną mielinizacją podczas rozwoju i brakiem mielinizacji. Nie ma specyficznego leczenia choroby Pei i można zastosować różne rodzaje leczenia objawowego. Obecnie nie ma zadowalającego leczenia choroby Pei i Pemei. Kobiety w ciąży, które są podejrzane o nosicielstwo mutacji PLP1 lub GJA12, mogą przejść poradę genetyczną i diagnozę prenatalną. Jednak fenotyp dotkniętego płodu jest trudny do dokładnego przewidzenia, ponieważ fenotypy członków rodziny z tą samą mutacją mogą się znacznie różnić. W miarę pogłębiania badań nad komórkami macierzystymi niektóre choroby leczy się za pomocą przeszczepu komórek macierzystych. Mimo że nadal istnieją pewne kluczowe problemy techniczne, które nie zostały jeszcze rozwiązane, uważa się, że w najbliższej przyszłości możliwe będzie leczenie PMD i PMLD za pomocą przeszczepu komórek macierzystych. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,0002% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania:
Patogen
Przyczyna choroby pem
Genem patogennym PMD jest gen białka proteolipidowego 1 (PLP1) zlokalizowany w Xq22.2. Gen PLP1 ma około 17 kb długości i zawiera 7 eksonów. Koduje białko PLP1 zawierające 276 aminokwasów i jego nożycę. Izomer DM20 został odszczepiony. PLP1 jest głównym składnikiem mieliny ośrodkowego układu nerwowego, stanowiąc około 50% całego białka mieliny. Jego główną funkcją jest tworzenie i stabilizacja mieliny, jednocześnie odgrywając ważną rolę w rozwoju komórek prekursorowych oligodendrocytów.
PLP1 ulega ekspresji głównie w oligodendrocytach (OL). Oligodendrocyty są głównym rodzajem komórek glejowych, które są rozmieszczone w istocie szarej i istocie białej centralnego układu nerwowego, zwłaszcza istocie białej. Komórki są komórkami mielinowymi, a normalny rozwój oligodendrocytów stanowi gwarancję integralności mieliny ośrodkowego układu nerwowego. Osłonka mielinowa jest rurową błoną zewnętrzną owiniętą wokół aksonów komórek nerwowych. Osłonka mielinowa ma węzeł Langera, który może przenosić impulsy nerwowe. Osłonka mielinowa składa się z mieliny i ma działanie izolujące, które może zwiększyć szybkość przewodzenia impulsów nerwowych. Przy ochronie aksonalnej prędkość przewodzenia aksonów jest regulowana przez średnicę synaptyczną, grubość osłony mielinowej, liczbę i rozkład przestrzenny węzła Langera oraz skład molekularny kanału jonowego w obszarze międzywęźlowym. Mielina jest dokładnie i wydajnie przekazywana w informacji neuronowej. Centralna integracja informacji odgrywa niezwykle ważną rolę.
Nieprawidłowe komórki glejowe / nieprawidłowości mielinowe mogą zmieniać stabilność wiązek aksonalnych, wpływając w ten sposób na podstawowe wzorce przewodnictwa elektrycznego komórek nerwowych, ostatecznie wpływając na normalną transmisję synaptyczną. Badania wykazały, że nadekspresja Plp u myszy transgenicznych może powodować upośledzenie funkcji poznawczych, prawdopodobnie związane z dysfunkcją oligodendrocytów / mieliny poprzez zmianę nieprawidłowości w pętli neurologicznej wywołanej sygnalizacją glutaminergiczną i dopaminergiczną, w mniejszym trądziku Badania elektrofizjologiczne nad nieprawidłowościami cytoplazmatycznymi / mielinowymi w neuronach pomogą zrozumieć mechanizm interakcji molekularnych w aksonach-mielinie w tych szlakach sygnałowych.
Zapobieganie
Zapobieganie chorobom Pey
Nie ma skutecznych środków zapobiegawczych w przypadku tej choroby. Wczesne wykrycie, wczesna diagnoza i wczesne leczenie są kluczem do zapobiegania i leczenia tej choroby.
Powikłanie
Powikłania choroby Pemetre Komplikacja
Bez specjalnych komplikacji.
Objaw
Objawy choroby karłowatej Częste objawy Drżenia oczne ataksja i proksymalne mięśnie kończyn i ...
Typowe objawy kliniczne PMD to oczopląs, niskie napięcie mięśni, ataksja i postępująca dysfunkcja ruchowa. W procesie rozwoju choroby większość dzieci stopniowo postępuje stopniowo, a następnie rozwój rozwoju umysłowego motorycznego stopniowo maleje, a dysfunkcja ruchowa jest ważniejsza niż upośledzenie umysłowe. PMD należy do jednej z chorób związanych z PLP1. Choroba związana z PLP1 jest spektrum chorób ciągłych od ciężkiego do lekkiego. Klasyfikuje się ją na 6 typów w zależności od objawów klinicznych od ciężkiego do lekkiego i wieku początkowego: wrodzona PMD (PMT w obrębie powięzi) ), klasyczne PMD (klasyczne PMD), forma przejściowa, brak zespołu zerowego PLP1, złożona paraplegia spastyczna i nieskomplikowana spastyczna paraplegia.
Wrodzony PMD
Wrodzona PMD pojawia się po urodzeniu i ma poważne objawy kliniczne. Charakteryzuje się oczopląsem podobnym do wahadła, niskim napięciem mięśniowym, trudnościami z przełykaniem i świszczącym oddechem. Niektóre dzieci mogą mieć drgawki. Funkcje poznawcze są poważnie upośledzone, poważnie zaburzona jest ekspresja języka, ale możliwa jest komunikacja niewerbalna, a niektóre dzieci mają możliwość zrozumienia języka. Nie możesz chodzić samotnie podczas całego procesu programowania. W miarę postępu choroby kończyny stopniowo ulegają paraliżowi. Większość z nich umiera w dzieciństwie, a niektórzy żyją dłużej, ale na ogół nie przekraczają 30 roku życia.
Klasyczny PMD
Klasyczny PMD to PMD opisany przez Pelizaeusa i Merzbachera i jest najbardziej powszechny. Więcej niż kilka miesięcy po urodzeniu, nie później niż 5 lat. Wczesne objawy oczopląsu i niskiego napięcia mięśniowego. Przed ukończeniem 10. roku życia można powoli poprawić funkcję motoryczną i uzyskać swobodę ruchów i chodzenia kończyny górnej. Następnie można powtarzać stopniowe wycofanie. W miarę postępu choroby oczopląs może zniknąć, a następnie zaburzenia rozwoju motorycznego, takie jak chód, ataksja, kwadriplegia itp. Może być związany z zaburzeniami poznawczymi i zaburzeniami pozapiramidowymi. Większość pacjentów umiera między 30 a 70 rokiem życia.
Zbadać
Kontrola choroby Pey
Obraz głowy NMR
Obrazowanie rezonansem magnetycznym, MRI, PMD charakteryzuje się głównie dysplazją mieliny lub całkowitym brakiem mieliny. Rezonans magnetyczny czaszki może wykazać nieprawidłowości mielinizacji, głównie na obrazach ważonych T2 istoty białej i rozproszonych wysokich sygnałach podobnych do Flaira. Ten test jest ważny dla diagnozy PMD. Ponieważ pierwszy i drugi rok po urodzeniu są ważnymi okresami mielinizacji istoty białej, manifestacja czaszki metodą MRI jest stosunkowo niewielka. Jednak ze względu na mielinizację tylnej kończyny, ciałka modzelowatego i strefy promieniowania wzrokowego normalnego 3-miesięcznego dziecka, te wczesne nieprawidłowości są ważne dla rozpoznania PMD. Gdy wiek dzieci z PMD stopniowo wzrasta, rozwój istoty białej jest bardzo do tyłu. MRI głowy objawia się jako istota biała noworodka. Zmiany istoty białej ważonej T1 często nie są oczywiste. Istota biała ważona T2 jest prawie w całości wysokim sygnałem. W miarę postępu choroby objętość istoty białej zmniejsza się, ukazując przerzedzenie ciała modzelowatego, powiększenie komór i inwazję korową. Dzieci ze spastyczną paraplegią mają łagodniejszą nieprawidłowość istoty białej niż PMD, a ich obrazy ważone MRI T2 można wyrazić jako niestabilne wysokie sygnały.
Spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego
Spektrum rezonansu magnetycznego, MRS, kompleks choliny (cholina) obejmuje glicerofosforylocholinę, fosfatydylocholinę, fosforylocholinę itp. I jest ważnym składnikiem metabolizmu fosfolipidów błony komórkowej. Kiedy błona komórkowa rozpada się, poziom Cho wzrasta. Ponieważ PMD jest zaburzeniem tworzącym mielinę, poziom Cho nie jest wysoki, co jest znaczące w porównaniu z chorobami demielinizacyjnymi istoty białej. Bonavita i wsp. Zgłosili brak spadku poziomu N-acetyloaspartanu (NAA) w zespole PLP1. I odwrotnie, poziomy NAA są podwyższone u dzieci z powtarzającymi się mutacjami w genie PLP1, który łatwo można pomylić z chorobą Canavana.
Molekularne testy genetyczne
Gen PLP1 ma wiele rodzajów mutacji. Do tej pory znaleziono bazy danych mutacji genów ludzkich chorób związanych z PLP1, w tym mutacje powtarzane, mutacje punktowe i mutacje delecyjne. Powtarzające się mutacje są najczęstsze, stanowiąc od 50% do 70% całkowitej liczby pacjentów z PMD, a mutacje punktowe stanowią od 10% do 25% całkowitej liczby pacjentów z PMD. Zgodnie z tym, w diagnostyce klinicznej strategii wykrywania choroby u pacjentów z chorobą Pem, w ostatnich latach opracowano wykrywanie mutacji powtórzeń genu PLP1, multipleksową amplifikację sond zależną od ligacji (MLPA). Nowa technika jakościowej i półilościowej analizy sekwencji DNA do przetestowania. Technika ta jest wysoce wydajna i specyficzna i może wykryć zmiany liczby kopii 30-48 sekwencji nukleotydowych w jednej reakcji i została zastosowana w badaniach w różnych dziedzinach i chorobach. Służy do wykrywania mutacji powtórzeń / delecji genów PLP1 w diagnozie Pécybee. Wyniki Normalne osoby badano pod kątem mutacji punktowej przy użyciu bezpośredniego sekwencjonowania DNA.
U pacjentów z klinicznie podejrzewanym PMD do potwierdzenia diagnozy potrzebny jest test genetyczny PLP1.
Badania wykazały istotną korelację między genotypem i fenotypem w linii chorobowej związanej z PLP1: mutacje genu PLP1 są najczęstsze w przypadku powtarzanych mutacji, odpowiadając za 50% do 70%, mutacje punktowe stanowią 10% do 25%, a mutacje delecji stanowią tylko 2 mniej więcej%. Powtarzające się mutacje genu PLP1 występują w większości klasycznych i pośrednich PMD; mutacje punktowe mają szeroki fenotyp kliniczny i można je znaleźć we wszystkich fenotypach klinicznych chorób związanych z PLP1, ale z wrodzonym PMD; mutacje delecyjne występują w zespole wolnym od PLP1. Paraplegia seksualna typu 2. Wyniki eksperymentów naszego zespołu 53 pacjentów z analizą mutacji genu PLP1 wykazały, że 71,7% stanowiły mutacje powtórzeń genu PLP1, z czego fenotyp kliniczny wynosił 68,4% (26/38) i 26,3% (odpowiednio PMD klasyczne i pośrednie). 12/38); 22,6% to mutacje punktowe, z czego 41,6% (5/12) stanowiły wrodzone PMD; 5,7% nie wykryło zmian genu PLP1. Ostatnie badanie wykazało również, że rozmiar fragmentu zmienności liczby kopii (CNV) chromosomu X związany z mutacjami genu PLP1 u pacjentów z PMD jest ściśle związany z fenotypem klinicznym. Zastosowaliśmy chip genowy u ponad 38 pacjentów z mutacją duplikacji genu PLP1. Wstępna analiza zmian w CNV w powiązanych regionach wykazała również, że rozmiar i wzór fragmentów CNV są ściśle związane z fenotypem klinicznym. Do tej pory 58 dzieci z PMD zostało zdiagnozowanych za pomocą testów genetycznych w Pediatrics, Peking University First Hospital.
Diagnoza
Identyfikacja diagnostyczna choroby peg
Diagnoza : Diagnoza kliniczna PMD opiera się na typowych objawach klinicznych i badaniach obrazowania czaszki, a diagnoza zależy od genetyki molekularnej. Klinicznie spotykane u dzieci płci męskiej, z oczopląsem, objawiającym się głównie oczopląsem, niskim napięciem mięśniowym, ataksją i postępującą dysfunkcją ruchową, MRI głowy wykazało rozproszony wysoki sygnał istoty białej ważony T2, rozważ PMD Należy potwierdzić możliwość dalszych badań genetycznych PLP1.
Diagnostyka różnicowa : identyfikacja PMD i choroby Pei
Jeśli nie ma nieprawidłowości w teście genu PLP1, gen GJA12 powinien być dalej badany, szczególnie u kobiet z klinicznymi objawami klasycznego PMD.
Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD) jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem mielinizacji istoty białej, którego objawy kliniczne są podobne do objawów u pacjentów z PMD, stąd nazwa PMLD. Obecnie znanym patogennym genem PMLD jest białko alfa 12 z przerwą (GJA12), znane również jako GJC2, a inne geny mogą powodować objawy kliniczne PMLD, dlatego PMLD wywołane przez GJA12 / GJC2 nazywa się PMLD1. Ten gen został zidentyfikowany w 2004 r. Przez Uhlenberg i in. Gen GJA12 ma długość około 9,9 kb i obejmuje dwa eksony. Regionem kodującym jest ekson 2. Produktem kodującym gen jest białko łączące przerwę 47 (koneksyna 46.6, Cx47). Mutacja genu GJA12 może powodować ciężkie nerwy. Zmiany ogólnoustrojowe. Patogeneza PMLD jest niejasna, obecnie uważa się, że mutacje genu GJA12 związane z PMLD mogą powodować zmiany w ekspresji Cx47 i zakłócać sprzężenie między astrocytami i oligodendrocytami. Astrocyty i oligodendrocyty są sprzężone ze sobą za pomocą połączenia szczelinowego. Różne komórki wyrażają różne białka łączące szczelinę. Astrocyty sprzężono między kanałami Cx43 / Cx43 i Cx30 / Cx30. Astrocyty / oligodendrocyty są sprzężone między kanałami Cx43 / Cx47 i Cx30 / Cx32. Immunobarwione skrawki wykazały, że Cx47 ulega ekspresji w oligodendrocytach i znajduje się blisko krawędzi komórki. Mutacja genu missuse genu GJA12 prowadzi do utraty funkcji Cx47. Dlatego uważa się, że mutacja genu GJA12 wpływa na sprzężenie A / O za pośrednictwem Cx43 / Cx47. Pojawiła się seria objawów klinicznych. Pediatria z pierwszego szpitala na Uniwersytecie Pekińskim po raz pierwszy zdiagnozowała i zgłosiła 2 przypadki PMLD w Chinach w 2007 r. Wyniki analizy genetycznej wykazały, że jeden przypadek był mutacją punktową genu GJA12, a jeden przypadek był mutacją przesunięcia ramki i był to macierzysty diploidalny chromosom 1. Spowodowane Do tej pory nasza grupa zdiagnozowała 9 pacjentów z PMLD, 4 pacjentów z genetycznie zdiagnozowanym PMLD1 i tylko 60 pacjentów z międzynarodowo potwierdzonymi genami.
Objawy kliniczne PMLD i PMD są podobne. Rezonans magnetyczny czaszki jest zasadniczo taki sam jak PMD. Trudno jest go rozróżnić, ale pacjenci z PMLD mają wysoki odsetek napadów. PMLD to autosomalne dziedziczenie recesywne. Nie ma znaczącej różnicy między mężczyznami i kobietami w autosomalnym dziedziczeniu recesywnym. Nie ma znaczącej różnicy między mężczyznami i kobietami, ale PMD jest dziedziczonym recesywnym dziedziczeniem przez X, które jest częstsze u mężczyzn i poważniejsze. Zgodnie z ogólnym obrazowaniem i badaniem biochemicznym trudno jest oddzielić dwie choroby. W chwili obecnej można polegać jedynie na analizie mutacji genowych w diagnozie. Jeśli test genu PLP1 jest prawidłowy, należy zbadać test genu GJA12 / GJC2, szczególnie pod kątem objawów klinicznych. Dzieci z PMD.
Choroba bieląca ablacji wybielającej (VWM), choroba ta może być również wyrażona jako rozproszony udział istoty białej w mózgu, ale nienormalna istota biała może wydawać się upłynniona, a obraz Flair można wyraźnie postrzegać jako sygnał płynu mózgowo-rdzeniowego. W objawach klinicznych nie było oczopląsu. Zamiast tego początek dyskinezy, dyskinezy jest ważniejszy niż upośledzenie umysłowe. Każda infekcja może powodować gorączkę lub łagodny uraz głowy, co może powodować pogorszenie stanu. Może wystąpić ataksja, drgawki i zanik nerwu wzrokowego.
Choroba Salla jest wolną chorobą spichrzeniową kwasu sialowego, spowodowaną nagromadzeniem kwasu neuraminowego N-octanu (NANA) w lizosomach, może również objawiać się klinicznie jako hipotonia, oczopląs i upośledzenie umysłowe. Jednak padaczka występuje częściej w tej chorobie niż PMD, a choroba może mieć szorstką twarz, dużą wątrobę i śledzionę oraz powiększone serce. Rezonans magnetyczny czaszki może charakteryzować się rozproszonym wysokim sygnałem T2 u cięższych dzieci i głównie wokół komór u stosunkowo lekkich dzieci. Wysoko wydajna chromatografia cieczowa-tandemowa spektrometria mas (ELISA) do wykrywania wolnego kwasu sialowego w moczu może być zdiagnozowana.
