Brak nasienia po okresie dojrzewania
Wprowadzenie
Wprowadzenie U pacjentów z obustronnym wrodzonym przerostem nadnerczy rozwija się owłosiony, mięśniowy brak miesiączki i rozwój piersi. Narządy rozrodcze pacjentów płci męskiej są niezwykle duże. Nadmierny androgen hamuje wydzielanie gonadotropin, powodując zanik jąder. W niezwykle rzadkich przypadkach przerostowe resztki kory nadnerczy w jądrach zwiększają i twardnieją jądra, a większość pacjentów nie ma nasienia po okresie dojrzewania. Przyczyna tej choroby nie jest jasna. Większość uczonych nie zgadza się z patogenezą przejścia zależnego od ACTH do przejścia niezależnego. Potwierdzono, że AIMAH może być spowodowany czynnikami innymi niż ACTH. Stwierdzono, że nieprawidłowa ekspresja peptydu hamującego żołądek (GIP), wazopresyny argininowej (AVP) i receptora β2-adrenergicznego w nadnerczach może powodować AIMAH.
Patogen
Przyczyna
Przyczyna tej choroby nie jest jasna. Większość uczonych nie zgadza się z patogenezą przejścia zależnego od ACTH do przejścia niezależnego. Potwierdzono, że AIMAH może być spowodowany czynnikami innymi niż ACTH. Stwierdzono, że nieprawidłowa ekspresja peptydu hamującego żołądek (GIP), wazopresyny argininowej (AVP) i receptora β2-adrenergicznego w nadnerczach może powodować AIMAH.
(1) Przyczyny choroby
Prawie wszystkie mutacje CYP21 są wynikiem rekombinacji między CYP21 i CYP21P (nierówna wymiana lub konwersja). Około 20% zmutowanych alleli jest nosicielami mutacji delecyjnych. Około 75% zmutowanych alleli jest wynikiem konwersji genów. U 32% pacjentów z utratą soli występuje delecja lub mutacja dużego fragmentu w jednym allelu, a 56% mutacji punktowych w intronie 2 na jednym allelu powoduje nieprawidłowości składania RNA. Mutacje te potwierdzono in vitro, aby całkowicie lub prawie całkowicie utracić aktywność 21-hydroksylazy. W prostym typie męskim najczęstszym zmutowanym allelem (35%) jest mutacja podstawienia kodonu aminokwasowego 172 (Ile staje się Asn) i zachowuje jedynie 2% do 11% aktywności normalnej 21-hydroksylazy. Najczęstszą (39%) mutacją w typie nieklasycznym jest mutacja aminokwasu 281 (Val staje się Leu). Istnieje wysoka korelacja między genotypem a fenotypem, dlatego analiza DNA może do pewnego stopnia przewidzieć aktywność enzymu, a następnie przewidzieć objawy kliniczne.
(dwa) patogeneza
Synteza nadnerczy 3 steroidów: 1 glukokortykoid (najważniejszy jest kortyzol); 2 minerokortykoidy (najważniejszy jest aldosteron); 3 androgen. Wydzielanie kortyzolu ma rytm okołodobowy, który ma kluczowe znaczenie w sytuacjach stresowych; jego brak powoduje kryzys nadnerczy, w tym niedociśnienie i hipoglikemię, które mogą prowadzić do śmierci, jeśli nie zostaną leczone na czas. Nadmierna produkcja androgenów nadnerczy może prowadzić do maskulinizacji wewnątrzmacicznej U dzieci płci żeńskiej występują wady rozwojowe narządów płciowych w chwili urodzenia, a nadnercza pojawiają się przedwcześnie u starszych mężczyzn i kobiet. Zaburzenia produkcji androgenów nadnerczy i gonad mogą prowadzić do maskulinizacji mężczyzn i braku rozwoju dojrzewania. W CAH aktywność syntazy steroidowej zmniejsza się w różnym stopniu, co prowadzi do nieprawidłowego wydzielania glukokortykoidów, mineralokortykoidów i hormonów płciowych, co powoduje różne stopnie objawów klinicznych. Stopień spadku aktywności enzymu i fenotyp kliniczny zależą od ciężkości mutacji i rodzaju mutacji. Aby lepiej zrozumieć objawy kliniczne CAH, konieczne jest krótkie zrozumienie biochemicznych i pokrewnych genów hormonów steroidowych kory nadnerczy.
1. Gen P450SCC (CYP11A) jest pojedynczym genem o wielkości 20 kb zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 15 (15q23-24). Wyrażony we wszystkich komórkach steroidowych.
2,3 β-HSD (dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa II, dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa II). Ta mikrosomalna dehydrogenaza hydroksysteroidowa wiąże się z błoną i jest związana z gładkim retikulum endoplazmatycznym. Katalizuje konwersję grupy hydroksylowej atomu węgla 3 w grupę ketonową i izomeryzację podwójnego wiązania z pierścienia B (steroid delta5) do pierścienia A (steroid delta4). Działa na cztery substraty, pregnenolon przekształca się w progesteron, 17α-hydroksypregnenolon przekształca się w 17α-hydroksyprogesteron, a dehydroepiandrosteron (DHEA) przekształca się w androstendion i androstendion Zamieniony w testosteron. Istnieją dwa różne izozymy: typ II jest aktywny w nadnerczach i gonadach, a typ I jest aktywny w innych tkankach (skóra, łożysko, piersi itp.). Gen 3β-HSD (HSDβ1 i HSDβ2) ma 93% homologii i znajduje się na chromosomie 1 (1p13.1).
3. P450C17 (17α-hydroksylaza / 17,20 liaza). P450C17 jest enzymem mikrosomalnym, który wiąże się z gładkim retikulum endoplazmatycznym. Katalizowane są dwie różne i całkowicie niezależne reakcje: 17α-hydroksylaza i 17,20 liaz. W wyniku 17α-hydroksylacji pregnenolon przekształca się w 17α-hydroksypregnenolon, a progesteron przekształca się w 17α-hydroksyprogesteron. Te dwa substraty są cięte przez łańcuchy węglowe C17 i 20, tworząc odpowiednio dehydroepiandrosteron i androstendion. Gen kodujący ten enzym to pojedynczy gen (CYP17) zlokalizowany na chromosomie 10 (10q24.3). Gdy P450C17 ma całkowity niedobór (np. Pasmo kuliste), aldosteron może być syntetyzowany, ale kortyzolu i hormonów płciowych nie można syntetyzować. Jeśli obecna jest tylko aktywność 17α-hydroksylazy, kortyzol może być syntetyzowany, a hormony płciowe muszą polegać na dwóch aktywnościach, 17α-hydroksylazie i aktywności 17,20 liazy. Na przykład przed okresem dojrzewania synteza kortyzolu nadnerczowego jest normalna, ale nie ma syntezy hormonów płciowych, co wskazuje na aktywność 17α-hydroksylazy, ale nie ma aktywności 17,20 liazy.
4. P450C21 (21-hydroksylaza). P450C21 jest również związany z gładkim retikulum endoplazmatycznym i faktycznie konkuruje z P450C17 o elektrony pochodzące z związanej z błoną reduktazy P450. Przekształca progesteron i 17α-hydroksyprogesteron w odpowiednio 11-deoksykortykosteron (DOC) i 11-deoksykortyzol. Dwa geny CYP21 znajdują się na chromosomie 6 (6p21.3), w środku ludzkiego antygenu leukocytowego (HLA), między HLA-B i HLA-DR. Gen CYP21 koduje biologicznie aktywny enzym. Pseudogen nazywa się CYP21P. CYP21P ma ponad 93% homologii z CYP21, ale z powodu obecności niektórych szkodliwych mutacji w CYP21P, gen ten nie transkrybuje mRNA P450C21. Właśnie z powodu wysokiej homologii między genami CYP21P i CYP212 następuje przeniesienie genu, co jest również przyczyną wysokiej częstości mutacji genu CYP21.
5. P450C11β (C11β-hydroksylaza). W nadnerczach jest aktywny, głównie zaangażowany w syntezę kortyzolu. Umieszczona w mitochondrialnej błonie wewnętrznej, mitochondrialna błona wewnętrzna przekształca 11-deoksykortyzol w kortyzol i 11-deoksykortykosteron w kortykosteron. Gen kodujący znajduje się na chromosomie 8 (8q 21-22).
Mutacje w wyżej wymienionych genach kodujących hormony steroidowe i zaburzenia syntezy hormonalnej prowadzą do CAH. Wady CYP21 i CYP11β powodują maskulinizację u kobiet, natomiast wady HSD3β2, CYP17 i StAR powodują zaburzenia syntezy androgenów, powodując maskulinizację mężczyzn. Niektóre rodzaje niedoboru HSD3β2 mogą powodować łagodną maskulinizację u kobiet.
Gonady i nadnercza mają te same szlaki steroidogenne, dlatego niektóre objawy kliniczne są spowodowane nieprawidłową syntezą steroidów w gonadach, ale nie nieprawidłowościami hormonów nadnerczy. W okresie płodowym degradacja struktury rurki Miao jest spowodowana obecnością niesteroidowych substancji wytwarzanych przez jądra, inhibitor rurki Miao. Dlatego płód bez jądra będzie miał normalną kobiecą anatomię wewnętrznych narządów płciowych, niezależnie od poziomu androgenów. Płody z normalnymi jąderami, niezależnie od poziomu androgenów, struktura rurki Müllera nie rozwinie się.
Zbadać
Sprawdź
Powiązana kontrola
Badanie pęcherzyków nasiennych
[objawy kliniczne]
Zwiększone wydzielanie ACTH powoduje obustronny przerost nadnerczy. Kora hiperplastyczna kontynuuje syntezę androgenów i nadciśnieniowych mineralnych kortykosteroidów w dużych ilościach. Brak 20-22 enzymów łańcucha węglowego prowadzi do rzadkiego wrodzonego tłuszczowego przerostu nadnerczy, często z całkowitymi barierami dla steroidogenezy. Jeśli nie ma wystarczającej terapii zastępczej, dziecko umrze wcześnie.
Brak izomerazy dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej prowadzi do syntetycznych barier dla progesteronu, aldosteronu i kortyzolu, a dehydroepiandrosteron jest nadprodukowany. Ten niezwykły zespół charakteryzuje się niedociśnieniem, hipoglikemią i męskim urlopem. Deformacja seksualna. Kobiety są rzadko owłosione i mają różną melaninę. Niewystarczający lub brak 21-hydroksylazy nie może przekształcić 17-karboksyprogesteronu w kortyzol, najczęstszym niedoborem są dwie postacie: (1) różnorodność sodu, niski poziom lub brak aldosteronu; (1) bardziej powszechny Powszechne są typy bez sodu, owłosione, męskie, niedociśnienie i pigmentacja.
Niedobór 17α-hydroksylazy, najczęściej obserwowany u kobiet, niektóre do dorosłości z niskim poziomem kortyzolu, wzrost kompensacyjny ACTH. Pierwotny brak miesiączki, naiwny seksualnie, mało męski pseudohermafrodytyzm. Nadmierne wydzielanie kortykosteroidów solnych powoduje nadciśnienie, głównie z powodu zwiększonego 11-deoksykortykosteronu.
Niedobór 11β-hydroksylazy utrudniał tworzenie kortyzolu i kortykosteronu, uwalnianie ACTH było zbyt duże, co spowodowało głębokie odkładanie melaniny, wysokie ciśnienie krwi z powodu nadmiernego wydzielania 11-deoksykortykosteronu, bez widocznych nieprawidłowości.
Brak dehydrogenazy 18-hydroksysteroidowej, rzadki w chorobach skóry, jest spowodowany specyficznym blokiem ostatniego etapu biosyntezy aldosteronu. Dlatego pacjenci z większą utratą sodu w moczu, powodując odwodnienie i niedociśnienie.
Po okresie dojrzewania rzadko występują męskie objawy, takie jak owłosienie i brak miesiączki, a męskość pojawia się przypadkowo w średnim wieku. Ta nabyta nieprawidłowość łagodnego enzymu nadnerczy nazywa się łagodną maskulinizacją kory nadnerczy.
Nowonarodzone narządy płciowe mają ciężkie spodziectwo i wnętrostwo. Chłopiec jest w większości normalny po urodzeniu. W macicy występuje nadmierna ilość androgenów, więc występują oczywiste nieprawidłowości.
Nieleczeni pacjenci rozwijają owłosione, mięśniowe, brak miesiączki i rozwój piersi. Narządy rozrodcze pacjentów płci męskiej są niezwykle duże. Nadmierny androgen hamuje wydzielanie gonadotropin, powodując zanik jąder. W niezwykle rzadkich przypadkach przerostowe resztki kory nadnerczy w jądrach zwiększają i twardnieją jądra, a większość pacjentów nie ma nasienia po okresie dojrzewania. Z powodu przerostu nadnerczy wzrost pacjenta rośnie w wieku od 3 do 8 lat, czyli znacznie więcej niż u dzieci w tym samym wieku. Około 9 do 10 lat nadmierny androgen powoduje wczesne zespolenie nasad, co powoduje zakończenie wzrostu, a pacjent jest krótszy po osiągnięciu wieku dorosłego. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety mają prowokujące zachowania i zwiększone pragnienia seksualne, a problemy społeczne i problemy dyscyplinarne są szczególnie widoczne u niektórych chłopców.
[Kontrola pomocnicza]
Poziom 17-ketosteroidów w moczu jest wyższy niż w normalnym wieku tej samej płci. Wczesny wzrost poziomu progesteronu w moczu (który jest bardziej wrażliwy niż poziom 17-KS w moczu, ponieważ progesteron jest prekursorem androgenu), podwyższone poziomy 17-hydroksyprogesteronu we krwi są najbardziej wrażliwymi wskaźnikami dla dzieci Kontrola chromosomów jest normalna. Badanie rentgenowskie wykryje wczesny wiek kostny. Boczne cystografia cewki moczowej pokaże pochwę, cewkę moczową i pęcherz. Wysoce przerostowy nadnercze można zobaczyć na skanie tomografii komputerowej. Cewka może zobaczyć pochwę, która otwiera się do tylnej ściany cewki moczowej, a także może wejść do pochwy i zobaczyć macicę.
Diagnoza
Diagnostyka różnicowa
Wiele wrodzonych wad rozwojowych wpływających na zewnętrzny rozwój narządów płciowych przypomina zespół nadnerczy, w tym:
(1) ciężkie spodziectwo i wnętrostwo;
(2) Pseudohermafrodytyzm kobiet z nadnerczami (z powodu nadmiernego przyjmowania androgenów lub progesteronu podczas ciąży);
(3) męski pseudohermafrodytyzm;
(4) Prawdziwy hermafrodytyzm, te dzieci nie wyprzedzają żadnych nieprawidłowości hormonalnych, wieku kości i dojrzałości.
