Žádné sperma po pubertě
Úvod
Úvod U pacientů s oboustrannou vrozenou adrenální hyperplázií se vyvine chlupatý, svalnatý, amenorea a vývoj prsu. Reprodukční orgány mužských pacientů jsou neobvykle velké. Nadměrný androgen inhibuje sekreci gonadotropinů a způsobuje atrofii varlat. Ve velmi vzácných případech se hyperplastické adrenální kortikální zbytky ve varlatech zvětšují a zpevňují varlata a většina pacientů po pubertě nemá sperma. Příčina této choroby není jasná. Většina učenců nesouhlasí s patogenezí ACTH-dependentního na nezávislého přechodu. Bylo potvrzeno, že AIMAH může být způsoben jinými faktory než ACTH. Bylo zjištěno, že abnormální exprese žaludečního inhibičního peptidu (GIP), argininového vazopresinu (AVP) a p2-adrenergního receptoru v nadledvinách může způsobit AIMAH.
Patogen
Příčina
Příčina této choroby není jasná. Většina učenců nesouhlasí s patogenezí ACTH-dependentního na nezávislého přechodu. Bylo potvrzeno, že AIMAH může být způsoben jinými faktory než ACTH. Bylo zjištěno, že abnormální exprese žaludečního inhibičního peptidu (GIP), argininového vazopresinu (AVP) a p2-adrenergního receptoru v nadledvinách může způsobit AIMAH.
(1) Příčiny onemocnění
Téměř všechny mutace CYP21 jsou výsledkem rekombinace mezi CYP21 a CYP21P (nerovnoměrná výměna nebo konverze). Přibližně 20% mutovaných alel nesou deleční mutace. Přibližně 75% mutovaných alel je výsledkem genové přeměny. U 32% pacientů se ztrátou soli je v jedné alele velká delece nebo mutace fragmentu a 56% bodových mutací v intronu 2 na jedné alele způsobuje abnormality sestřihu RNA. Tyto mutace byly potvrzeny in vitro, aby zcela nebo téměř úplně ztratily aktivitu 21-hydroxylázy. V jednoduchém mužském typu je nejčastější mutantní alelou (35%) substituční mutace kodonu 172 aminokyseliny (Ile se stává Asn) a zachovává si pouze 2% až 11% aktivity normální 21-hydroxylázy. Nejběžnější (39%) mutace v neklasickém typu je mutace aminokyseliny 281 (Val se stává Leu). Mezi genotypem a fenotypem existuje vysoká korelace, a proto může analýza DNA do určité míry předpovědět aktivitu enzymu a poté předpovídat klinické projevy.
(dvě) patogeneze
Syntéza 3 steroidů v nadledvinách: 1 glukokortikoid (kortizol je nejdůležitější), 2 mineralokortikoid (aldosteron je nejdůležitější), 3 androgen. Sekrece kortisolu má cirkadiánní rytmus, který je ve stresových situacích rozhodující, protože jeho nedostatek způsobuje nadledvinovou krizi včetně hypotenze a hypoglykémie, která může vést ke smrti, pokud nebude včas léčena. Nadměrná produkce androgenního androgenu může vést k intrauterinní masculinizaci, kdy samice dětí mají při narození genitální malformace a u starších mužů a žen se předčasně objevují nadledvinky. Poruchy produkce androgenů nadledvin a gonád mohou vést k mužské maskulinizaci a nedostatečnému vývoji puberty. U CAH se aktivita steroidní syntázy v různé míře snižuje, což vede k abnormální sekreci glukokortikoidů, mineralokortikoidů a pohlavních hormonů, což má za následek různé stupně klinických projevů. Stupeň poklesu enzymatické aktivity a klinický fenotyp jsou určeny závažností mutace a typem mutace. Abychom lépe porozuměli klinickým projevům CAH, je nutné stručně porozumět biochemickým a příbuzným genům adrenokortikálních steroidních hormonů.
1. Gen P450SCC (CYP11A) je 20kb jediný gen umístěný na dlouhém rameni chromozomu 15 (15q23-24). Vyjádřeno ve všech steroidních buňkách.
2,3 p-HSD (3p-hydroxysteroid dehydrogenáza II, 3p-hydroxysteroid dehydrogenáza II). Tato mikrosomální hydroxysteroid dehydrogenáza se váže na membránu a je spojena s hladkým endoplazmatickým retikulem. Katalyzuje přeměnu hydroxylové skupiny atomu uhlíku 3 na ketoskupinu a izomerizaci dvojné vazby z kruhu B (steroid delta5) na kruh A (steroid delta4). Působí na čtyři substráty, pregnenolon je přeměněn na progesteron, 17α-hydroxypregnenolon je přeměněn na 17a-hydroxyprogesteron a dehydroepiandrosteron (DHEA) je přeměněn na androstendion a androstendion Změnil se na testosteron. Existují dva různé izozymy: typ II je aktivní v nadledvinách a pohlavních žlázách a typ I je aktivní v jiných tkáních (kůže, placenta, prsa atd.). Gen 3p-HSD (HSDp1 a HSDp2) má 93% homologii a je umístěn na chromozomu 1 (1p13.1).
3. P450C17 (17a-hydroxyláza / 17,20 lyáza). P450C17 je mikrosomální enzym, který se váže na hladké endoplazmatické retikulum. Jsou katalyzovány dvě různé a zcela nezávislé reakce: 17α-hydroxyláza a 17,20 lyasová reakce. 17a-hydroxylací je pregnenolon přeměněn na 17a-hydroxypregnenolon a progesteron je přeměněn na 17a-hydroxyprogesteron. Tyto dva substráty jsou štěpeny C17 a 20 uhlíkovými řetězci za vzniku dehydroepiandrosteronu, respektive androstenedionu. Gen kódující tento enzym je jediný gen (CYP17) umístěný na chromozomu 10 (10q24.3). Když je P450C17 zcela deficitní (jako je například globulární pás), lze syntetizovat aldosteron, ale kortizol a pohlavní hormony nelze syntetizovat. Pokud je přítomna pouze aktivita 17a-hydroxylázy, může být syntetizován kortizol a pohlavní hormony se musí spoléhat na dvě aktivity, aktivitu 17α-hydroxylázy a 17,20 lyázy. Například před pubertou je syntéza adrenálního kortizolu normální, ale neexistuje žádná syntéza pohlavních hormonů, což ukazuje na 17a-hydroxylázovou aktivitu, ale na 17,20 lyasovou aktivitu.
4. P450C21 (21-hydroxyláza). P450C21 se také váže na hladké endoplazmatické retikulum a ve skutečnosti soutěží s P450C17 o elektrony odvozené od membránově vázané reduktázy P450. Převádí progesteron a 17a-hydroxyprogesteron na 11-deoxykortikosteron (DOC) a 11-deoxykortisol. Dva geny CYP21 jsou umístěny na chromozomu 6 (6p21.3), uprostřed lidského leukocytového antigenu (HLA), mezi HLA-B a HLA-DR. Gen CYP21 kóduje biologicky aktivní enzym. Pseudogen se nazývá CYP21P. CYP21P sdílí více než 93% homologii s CYP21, ale kvůli přítomnosti některých škodlivých mutací v CYP21P tento gen nepřepisuje mRNA P450C21. Přesně z důvodu vysoké homologie mezi geny CYP21P a CYP212 dochází k přenosu genů, což je také důvodem vysokého výskytu mutace genu CYP21.
5. P450C11p (C11p-hydroxyláza). V nadledvinách je aktivní a podílí se hlavně na syntéze kortizolu. Nachází se ve vnitřní membráně mitochondrií a mitochondriální vnitřní membrána přeměňuje 11-deoxykortisol na kortizol a 11-deoxykortikosteron na kortikosteron. Jeho kódující gen je umístěn na chromozomu 8 (8q 21-22).
Mutace ve výše uvedených genech kódujících steroidní hormon a poruchy syntézy hormonů vedou k CAH. Poruchy CYP21 a CYP11β způsobují maskulinizaci u žen, zatímco poruchy HSD3β2, CYP17 a StAR způsobují poruchy syntézy androgenů, což vede k mužské maskulinizaci. Některé typy nedostatku HSD3β2 mohou u žen způsobit mírnou maskulinizaci.
Gonády a nadledvinky mají stejné steroidogenní dráhy, a proto jsou některé klinické projevy způsobeny abnormální syntézou steroidů v gonádách, nikoli však abnormalitami nadledvinových hormonů. V období plodu je degradace struktury zkumavky Miao způsobena přítomností nesteroidních látek produkovaných varlaty, inhibitorem zkumavky Miao. Proto plod bez varlat bude mít normální anatomii vnitřní ženské genitálie bez ohledu na hladinu androgenů. Plody s normálními varlami, bez ohledu na hladinu androgenu, se struktura Müllerovy trubice nebude vyvíjet.
Přezkoumat
Zkontrolujte
Související inspekce
Vyšetření semenného váčku
[klinické projevy]
Zvýšená sekrece ACTH způsobuje bilaterální hyperplázii nadledvinek. Hyperplastická kůra nadále syntetizuje velké množství androgenních a hypertenzních minerálních kortikosteroidů. Nedostatek enzymů s 20 až 22 uhlíkovými řetězci vede ke vzácné vrozené hyperplasii mastných nadledvin, často s úplnými bariérami steroidogeneze, pokud není dostatečná náhradní terapie, dítě zemře brzy.
Nedostatek isomerázy 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy vede k syntetickým bariérám progesteronu, aldosteronu a kortizolu a nadměrná produkce dehydroepiandrosteronu.Tento neobvyklý syndrom se vyznačuje hypotenzí, hypoglykémií a mužskou dovolenou. Sexuální deformita. Ženy jsou neobvyklé chlupaté a mají různý melanin. Nedostatečný nebo nedostatek 21-hydroxylázy nemůže převést 17-karboxyprogesteron na kortizol, nejčastějším nedostatkem jsou dvě formy: (1) nejrůznější sodík, nízký nebo nedostatek aldosteronu; (1) běžnější Obvyklý je typ sodíku, chlupatý, mužský, hypotenze a pigmentace.
Nedostatek 17α-hydroxylázy, nejčastěji pozorovaný u pacientek, někteří do dospělosti s nízkými hladinami kortizolu, kompenzační nárůst ACTH. Primární amenorea, sexuálně naivní, málo mužského pseudohermafroditismu. Nadměrná sekrece solných kortikosteroidů způsobuje hypertenzi, zejména v důsledku zvýšeného 11-deoxykortikosteronu.
Nedostatek 11β-hydroxylázy bránil tvorbě kortizolu a kortikosteronu, uvolňování ACTH bylo příliš vysoké, což mělo za následek hluboké ukládání melaninu, vysoký krevní tlak v důsledku nadměrné sekrece 11-deoxykortikosteronu, žádné zjevné abnormality.
Nedostatek 18-hydroxysteroid dehydrogenázy, vzácné u kožních onemocnění, je způsoben specifickým blokem posledního kroku biosyntézy aldosteronu. Proto se u pacientů s větší ztrátou sodíku v moči způsobuje dehydratace a hypotenze.
Po pubertě se zřídka objevují maskulinní projevy, jako je chlup a amenorea, a ve středním věku náhodně dochází k maskulinitě, která se nazývá benigní maskulinizace kůry nadledvin.
Novorozené genitální genitálie mají těžké hypospadie a kryptorchidismus. Chlapec je při narození většinou normální. V děloze je nadměrný androgen, takže je zřejmá abnormalita.
U neléčených pacientů se vyvine chlupatý, svalnatý, amenorea a vývoj prsu. Reprodukční orgány mužských pacientů jsou neobvykle velké. Nadměrný androgen inhibuje sekreci gonadotropinů a způsobuje atrofii varlat. Ve velmi vzácných případech se hyperplastické adrenální kortikální zbytky ve varlatech zvětšují a zpevňují varlata a většina pacientů po pubertě nemá sperma. Vzhledem k hyperplazii nadledvin stoupá výška pacienta ve věku 3 až 8 let, což je mnohem více než u dětí stejného věku. Přibližně 9 až 10 let, nadměrný androgen způsobuje časnou fúzi epifýzy, což způsobuje ukončení růstu a pacient je po dospělosti kratší. Muži i ženy mají provokativní chování a zvýšené sexuální touhy a sociální problémy a disciplinární problémy jsou zvláště významné u některých chlapců.
[Pomocná kontrola]
Hladina 17-ketosteroidů v moči je vyšší než v normálním věku stejného pohlaví. Včasné zvýšení hladin progesteronu v moči (což je citlivější než hladina 17-KS v moči, protože progesteron je prekurzorem androgenu), zvýšené hladiny 17-hydroxyprogesteronu v krvi jsou nejcitlivějšími indikátory pro děti Kontrola chromozomů je normální. Rentgenové vyšetření zjistí časný věk. Boční močová cystografie ukáže pochvu, močovou trubici a močový měchýř. Na CT vyšetření je vidět vysoce hyperplastická nadledvina. Močová trubice může vidět vagínu, která se otevírá zadní stěně močové trubice, a může také vstoupit do pochvy a vidět dělohu.
Diagnóza
Diferenciální diagnostika
Mnoho vrozených malformací ovlivňujících vnější vývoj genitálií připomíná adrenální syndrom, včetně:
(1) těžké hypospadie a kryptorchidismus;
(2) neadrenální ženský pseudo-hermafroditismus (kvůli nadměrnému užívání androgenu nebo progesteronu během těhotenství);
(3) mužský pseudohermafroditismus;
(4) Pravý hermafroditismus, tyto děti nejsou před hormonálními abnormalitami, kostním věkem a vyzrálostí.
