mitokondriel encefalomyopati
Introduktion
Introduktion til mitokondrial myopati Mitochondrial encephalopathy (ME) er en gruppe af flere systemiske sygdomme, der er karakteriseret ved hjerne- og muskelinddragelse forårsaget af en sjælden mitochondrial struktur og / eller dysfunktion. Muskelskadene er hovedsageligt forårsaget af den ekstreme manglende evne af skeletmusklen til at tolerere træthed Nervesystemet inkluderer hovedsageligt ekstraokulær muskelforlammelse, slagtilfælde, tilbagevendende anfald, myoclonus, migræne, ataksi, mental retardering og optisk neuropati. Andre systemer Ydeevne kan omfatte hjerteblokering, kardiomyopati, diabetes, nyreinsufficiens, pseudo-intestinal obstruktion og kort status. Grundlæggende viden Andelen af sygdom: 0,002% Modtagelige mennesker: ingen specifik befolkning Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: døvhed
Patogen
Årsager til mitokondrial myopati
(1) Årsager til sygdommen
Fra den aktuelle undersøgelse af denne sygdom antages det, at denne sygdom er forårsaget af genetiske defekter, og at der er forskellige funktionelle abnormiteter i mitokondrier hos patienter, hvilket fører til forskelligheden i kliniske manifestationer.
(to) patogenese
Det er kendt, at forskellige strukturelle dele af mitochondria indeholder forskellige enzymsystemer, såsom cytochrome C-reduktase, fedtsyrecoenzym A-ligase og monoaminoxidase i den ydre membran; adenylatkinase og nucleosiddiphosphatkinase i det ydre kammer; Enzymer og luftvejskæder i fosforyleringssystemet (dvs. elektrontransportsystemer). Oxidativ fosforylering kræver elektrontransport. Enzymer i det oxidative phosphoryleringssystem inkluderer adenosinadenosin-syntase og succinatdehydrogenase. Luftvejskæden består af flavoprotein, jern-svovlprotein, coenzym Q og cytochrome. Derudover indeholder den indre membran også en carnitin-fedtsyre acyltransferase. Matrixen indeholder et citratcyklusenzym, en fedtsyreoxidase, en glutamatdehydrogenase og en proteinstrukturel komponent, der syntetiserer DNA og RNA. Derudover er mitokondrielt DNA (mtDNA) i humane matrixer også et genetisk materiale. Det er netop på grund af den komplekse struktur og funktion af mitokondrier, at det ikke er vanskeligt at forstå heterogeniteten og de kliniske manifestationer af mitokondrielle sygdomme med hensyn til patogenese. Jackson et al (1995) analyserede 51 tilfælde af mitokondrial myopati og hjerne myopati, hvis kliniske manifestationer er de kliniske manifestationer af et syndrom eller mitokondrial myopati, men biokemiske analyser og molekylærbiologiske studier afslørede patienter på mitokondrier Manglerne kan variere.
De patologiske ændringer i musklerne viste RRF på de modificerede Gomori trichrome farvede sektioner, succinatdehydrogenase (SDH) farvning var positivt farvet, og SDH og cytochrome C oxidase (COX) farvede blå fibre. SDH-farvning viste også stærk SDH-reaktiv kar (SSV), som reflekterer et stort antal af mitokondrielle akkumuleringer i vaskulære endotelceller eller glatte muskelceller. COX-farvning indikerer delvis eller totalt tab af enzymaktivitet. Under elektronmikroskop blev et stort antal mitokondrier akkumuleret under submucosa eller myofibriller, og størrelsen og morfologien af mitokondrier var unormal. De gitterlignende indeslutningslegemer optrådte i mitokondrierne og arrangerede i en parkeringspladslignende struktur. Derudover kan mitokondrier arrangeres i et lamellært eller koncentrisk mønster, og sidstnævnte ligner en "årring". De grundlæggende patologiske ændringer i hjernen er svamplignende væv, degeneration af neuroner, fokal nekrose i hjernevæv, astrocytt hyperplasi, sekundær myelin degeneration og basal ganglia jernaflejring.
Forebyggelse
Mitokondrial myopati forebyggelse
Behandlingen af genetiske sygdomme er vanskelig, effektiviteten er ikke tilfredsstillende, og forebyggelse er vigtigere. Forebyggende foranstaltninger inkluderer at undgå ægteskab med nære slægtninge, udføre genetisk rådgivning, genetisk test af bærere, før fødsel diagnose og selektiv abort for at forhindre fødslen af børn.
Komplikation
Mitokondriske myopatikomplikationer Komplikationer Døvhed
Med udviklingen af sygdommen kan der forekomme en række symptomer og tegn (se de kliniske manifestationer af denne sygdom).
Symptom
Symptomer på mitokondrisk myopati: Almindelige symptomer, svaghed, fordøjelsesødem, døvhed, nyresvigt, neurologisk døvhed, diplopi, lammelse, synsfeltdefekt, oftalmoplegi
De almindelige kliniske syndromer ved mitokondrial myopati er beskrevet som følger:
1. Mitokondrial myopati:
Manifesteres hovedsageligt som muskelsvaghed med proximale lemmer og øvelsestolerance. Det kan forekomme i alle aldre, og børn og unge er mere almindelige. Myasthenia-progression er meget langsom og kan lindre gentagelse. Efter årtiers sygdom kan patienter stadig tage sig af sig selv. Børnets mitokondriske myopati har to typer af infantil dødelighed og godartet. Dødelig spædbarnsmyopati forekommer mere end 1 uge efter fødslen og er kendetegnet ved muskelstyrke, hypotoni, dyspnø, mælkesyreose og nyreinsufficiens og død inden for 1 års alder. Godartet infantil myopati er kendetegnet ved muskelstyrke, lav muskel tone og dyspnø i spædbarnets periode Efter 1 års alder lindres symptomerne og vender gradvist tilbage til det normale.
Den mest almindelige genetiske abnormitet er en mutation på mtDNA3250-stedet. Biokemiske defekter skyldes hovedsageligt manglen på enzymkompleks I, men også manglen på kompleks II, III. En stor mængde RRF blev set i muskelbiopsien, og serummuskelenzymet var normalt eller let forhøjet. Der kan være hyperlactemia.
2. Mitochondrial encephalomyopathy med mælkesyre acidose og strokelike episoder (MELAS):
Det er en gruppe af mitokondriske sygdomme med slagtilfælde som det vigtigste kliniske træk, som er mødrearv, og mere end 80% af patienterne er syge inden 20 år. De karakteristiske kliniske manifestationer er tilbagevendende hovedpine og / eller opkast, kortikal blindhed (hemenose) og delvis sensorisk forstyrrelse. Hovedpine er migræne eller ensidig craniofacial smerte, og gentagne opkast måske måske ikke ledsages af migræne. Kortikal blindhed er et meget vigtigt symptom på dette syndrom. Af patienter under 30 år med occipitalt slagtilfælde er 14% MELAS. Lokaliseret epilepsi er undertiden en forløber for MELAS-slagtilfælde og er et af egenskaberne ved dette syndrom. Andre ledsagende symptomer er kort statur, mental retardering, nedsat muskelstyrke, sensorisk døvhed og anfald.
Enzymkompleks I-mangel er den mest almindelige (50%) biokemiske defekt i MELAS, ud over kompleks III og IV-mangel. 80% af MELAS havde translokationsmutationer på mtDNA3243 locus, og nogle patienter fandt også forskydningsmutationer ved 3271, 3252, 3260 og 3291. De vigtigste hjernepatologiske ændringer af MELAS er kavernøs degeneration af hjerne og hjerne-cortex, dentatkernen, multifokal nekrose af cerebral cortex, basal ganglier, thalamus, cerebellum og hjernestamme. Falsk stratificeret nekrose i hjernebarken ses også som et patologisk træk ved hypoxisk encephalopati i MELAS, og diffus forkalkning af hjernen er også almindelig. Da et stort antal unormale mitokondriske akkumuleringer observeres i cerebral vaskulær glat muskel, endotelceller og neuronale celler, er det uklart, om slagtilfælde-lignende episoder er forårsaget af cerebrovaskulær sygdom eller neuronal dysfunktion. Muskelbiopsi viste RRF og stærk SDH-reaktiv kar (SSV). Hjernen CT er kendetegnet ved hvidt stof, især flere lavdensitetslæsioner i den subkortikale hvide stof, basal symmetri eller diffus forkalkning af hele hjernen.
3. myoclonus-epilepsi med fillet rød fiber (MERRF):
Det er en moderlig arv. Det kan diagnosticeres før 40 år, og det er mere almindeligt, når det er omkring 10 år gammelt. Dets vigtigste kliniske træk er cerebellar ataksi, myoclonus eller myoklonisk epilepsi. Familiemedlemmer til slægtninge kan præsentere delvis fænotyper, såsom kun døvhed eller epilepsi (inklusive fraværsbeslaglæggelser, anfald og tvunget kloneanfald). Symptomer kan omfatte kortstatus, mental retardering, neurologisk døvhed, optisk atrofi, oftalmoplegi, halslipoma, perifer neuropati, hjertesygdom og diabetes.
De fleste af de biokemiske defekter af MERRF er enzymkompleks IV-mangel, efterfulgt af enzymkompleks I og IV-mangel. 80% af MERRF-patienter har en skiftmutation på mtDNA8344-locus. Patologiske ændringer i hjernen involverer hovedsageligt den cerebellare dentate-kerne, den røde kerne, putamen og Luys-krop. De vigtigste patologiske ændringer i muskler er: RRF og SSV, som afspejler akkumulering af mitokondrier i vaskulært endotel og celler med glat muskel. Laktatniveauer i blod eller cerebrospinalvæske kan forhøjes. Hjerneatrofi kan ses i hjernens CT.
4.Kearns-Sayre syndrom (KSS) og Pearson syndrom:
KSS er mere almindelig før 20-årsalderen, for det meste sporadisk, ud over ekstraokulær sen med retinitis pigmentosa og / eller hjerteblokering kan der også være kort statur, neurologisk døvhed og cerebellar ataksi. Pearson syndrom er en gruppe af spædbørn med ikke-neurologiske lidelser, herunder fuldstændig tilbagegang af blodlegemer, eksokrin dysfunktion i bugspytkirtlen, unormal leverfunktion, nyresvigt og KSS manifestationer hos de sene overlevende. Det genetiske grundlag for dette syndrom er et stort antal mtDNA-gentagelser.
5. Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO):
Det kan være familiært eller sporadisk, og det arvelige mønster af familiel sygelighed er i øjeblikket ikke fuldstændigt defineret, delvis maternel arv eller autosomal dominerende arv. Det kan forekomme i enhver alder, men det er mere almindeligt inden en alder af 20 år. Kliniske manifestationer inkluderer okulær dyskinesi, hængende øjenlåg og kortvarig diplopi, ofte ledsaget af træthed og svaghed i den proximale lem. Et stort antal RRF- og cytochrome oxidase (COX) -deletioner blev set i muskelbiopsipatologien. Under elektronmikroskop blev der observeret et stort antal unormal mitochondrial akkumulering, mitochondrial sputum abnormaliteter og intraorbital krystallignende inklusionslegemer. Cerebrospinalvæskeundersøgelse kan have øget mælkesyre og forhøjet protein. Indenlandske forskere har bekræftet, at mtDNA har en heterozygot deletion, og DNA-sekventering bekræftede, at et nyt PvuII-restriktionssite blev genereret på mtDNA10909-stedet og blev erstattet af en enkelt base, der betragtes som en ny punktmutation (Chen Qingyi et al., 1996). Protein A-kolloidt guld (PGA) -mærkning og immunoelektronmikroskopi afslørede, at guldpartiklerne bundet til mitochondrial enzymkompleks I, II, III og IV i muskelvæv blev reduceret i mindre grad, hvilket antyder aktiviteten af enzymkomplekset i den mitokondrielle respiratoriske kæde. Lower (Song Donglin et al., 1996).
6.Leigh sygdom:
Også kendt som subakut nekrotiserende encephalomyelopati. Til familiær eller sporadisk mitokondrial myopati. En del af moderens arv, del af den autosomale recessive arv. Det forekommer inden for 6 måneder til 2 år efter fødslen. Typiske symptomer er vanskeligheder ved fodring, ataksi, lav muskel tone, psykomotoriske anfald og hængende øjenlåg forårsaget af hjernestammeskade, okulær lammelse, nedsat syn og døvhed. Klinisk bør børn med tilbagevendende ataksi, nedsat muskel tone, symptomer på hånd, fod og opkast overvejes. Den 5% genetiske abnormalitet af denne sygdom er den samme som MERRF, som er en mutation af mtDNA8344 og 8993. Distributionen og patologiske træk ved hjerneskade er meget lig dem med Wernicke encephalopati, men de er mere omfattende end Wernick encephalopati, som er kendetegnet ved bilaterale symmetriske svampiforme ændringer med myelintab, kolloidt og synaptisk i thalamus, basal ganglier, mellemhjerne, pons, medulla og rygmarv. Angiogenese, perifere nerver kan have demyeliniserende ændringer. I modsætning til Wernickes encephalopati påvirkes brystvorten sjældent. Muskelbiopsi viste ingen andre abnormiteter end mitokondrier efter elektronmikroskopi. Knogler og hjernestammelæsioner findes ofte i hjernens CT og MR. Mælkesyreniveauet i blod og cerebrospinalvæske er næsten øget.
7. Leber arvelig optisk neuropati (LHON):
Henviser til akut eller subakut, arvelig optisk atrofi i ungdomsårene eller hos voksne. Først rapporteret af Leber i 1871. Mænd er tilbøjelige til at udvikle sygdom i alle aldre, normalt 20 til 30 år gamle. De kliniske manifestationer er akutte eller subakutte centrale synsfeltdefekter. Først er det monokulære syn uklart. Efter flere uger eller måneder er begge øjne involveret. Synshandicap er normalt tungere og kan forårsage blindhed. I den tidlige fase kan der være ødem med optisk skive, og den optiske skive bliver lys efter sammentrækningsperioden. Et bemærkelsesværdigt træk ved LHON er, at elever reagerer på lys, selv i tilfælde af en alvorlig central synsfeltdefekt. Synstab er for det meste vedvarende, men en betydelig del af patienterne kan have objektive visionforbedringer, hvoraf nogle endda er dramatiske. Ud over visuelle symptomer kan der være symptomer og tegn på centralnervesystemet, perifer neuropati og hjerteblok.
Den vigtigste biokemiske defekt af LHON er manglen på kompleks I, som er en translokationsmutation ved mtDNA11778 locus, ud over de 14484 og 3460 punktmutationer. De vigtigste patologiske ændringer af LHON er synsnerven og ganglioncelledegeneration uden åbenlyst inflammatorisk proces, og de 6 lag af lateralt genikuleret legeme har åbenlys trans-degenerationel degeneration. Muskelbiopsi har ingen RRF og SSV og andre enzymhistokemiske abnormiteter.
8.Wolfram syndrom:
De vigtigste kliniske manifestationer er diabetes og døvhed hos unge. Sygdommen har en begyndelsesalder i varierende grad, der involverer flere organer og modergenetiske egenskaber. Det genetiske grundlag er A → G-basesubstitutionen på 3243-stedet for tRNA-leucin (1eu) -genet i mtDNA. Denne patient er i overensstemmelse med en fænotypisk mutation i MELAS-syndrom.
Undersøge
Undersøgelse af mitokondrial myopati
1. Nogle patienter har forhøjet serum-CPK- og / eller LDH-niveau, højere niveauer af blodlactat og pyruvat og højere blodlaktat / pyruvat-forhold (forhold mindre end 20 er normalt), som er nyttige til diagnose.
2. Den minimale træningstest af mælkesyre og pyruvinsyre i blodet: Indholdet af mælkesyre og pyruvinsyre i blodet blev målt efter 5 minutters klatring på trappen, og den positive rate af øget indhold og unormalt forhold var højere, hvilket var mere følsomt over for diagnose.
3. Elektromyografi: Det meste af nålelektromografien er kendetegnet ved myogen skade.
4. Skelettmuskelbiopsi:
(1) Frosne sektioner blev farvet med modificeret Gomori trichrome, og der blev observeret uregelmæssige røde granulære ændringer i submucosa eller muskelfibre, kaldet ødelagte røde fibre (RRF), hvilket er en manifestation af unormal mitokondriel akkumulering.
(2) Under elektronmikroskopet steg antallet af mitokondrier, morfologien var anderledes, der var enorme mitokondrier, og mitokondrielle mider var forstyrrede. Krystallinske og lamellære inklusionslegemer blev observeret i mitokondrierne, og et stort antal lipiddråber og glykogenpartikler blev akkumuleret.
(3) Aktiviteten i den skeletmuskulære respiratoriske kædeenzymkompleks kan konstateres at være unormal.
5. mtDNA-analyse af perifert blod eller skeletmuskelvæv: genetiske defekter kan findes.
Diagnose
Diagnose og diagnose af mitokondrial myopati
Diagnose
Nogle karakteristiske ændringer i klinisk syndrom, hjernens CT og MR og familiehistorie med moderens arv baseret på specifikke kombinationer af symptomer og tegn er vigtige ledetråder til mitokondriske sygdomme. Muskelbiopsi er et andet vigtigt middel til diagnosticering af mitokondriske sygdomme. Patologiske ændringer af diagnostisk værdi inkluderer RRF, cytochrome oxidase-tab og SSV. Bestemmelse af mælkesyre- og pyruvatniveauer i blod og cerebrospinalvæske er en vigtig laboratorietest til screening for mitokondriske sygdomme.
mtDNA-analyse er den mest pålidelige metode til diagnosticering af mitochondriale sygdomme. Mere end 30 mtDNA-mutationer er blevet opdaget. Multiplex PCR / allelspecifik oligonukleotid-probe dot blot-hybridisering og PCR-fremgangsmåder med lang fragment kan bruges til at detektere flere kendte engangspunkter. Site mtDNA-mutation. Nogle patienter kan også bruge biokemiske metoder til at påvise unormale ændringer i mitokondriel biokemi, som spiller en vigtig rolle i yderligere undersøgelse af ændringer i aktiviteten af denne sygdom, såsom mitochondrial enzymkompleks, men mtDNA-analyse er ikke let at fremme i det betingede molekylære biologilaboratorium. Fortsæt.
Differentialdiagnose
Ved simpelt mitokondrial myopati skal der tages hensyn til differentieringen af lipidaflejringsmyopati, glykogenopbevaringssygdom, polymyositis og muskeldystrofi; de med ekstraokulær sen bør være forbundet med myasthenia gravis og kræft i øje. Identifikation af sygdommen; muskelsmerter er mere åbenlyse, ligner polymyositis; muskelsvaghed med episoder, men også som periodisk lammelse, er nødt til at være opmærksom på identifikation; andre forskellige syndromer, såsom MELAS og MERRF, osv. Skal være, og dets kliniske En lignende lignende sygdom adskilles diskret.
Rettidig undersøgelse af muskelbiopsi kan hjælpe med at bekræfte diagnosen.
