Juvenile chronische myeloische Leukämie
Einführung
Einführung in die juvenile chronische myeloische Leukämie Juvenile chronische Leukämie ist bei Kindern selten, die meisten davon sind chronische myeloische Leukämien (Slow Granule, CML). Die klinischen und biologischen Merkmale der CML bei Säuglingen unterscheiden sich signifikant von denen der erwachsenen CML. Die Krankheit ist durch erhöhte Leukozyten und Splenomegalie gekennzeichnet. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,002% Anfällige Personen: Kinder Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Anämie
Erreger
Die Ursache der juvenilen chronischen myeloischen Leukämie
(1) Krankheitsursachen
Ph1 stellt eine chromosomale Signaturänderung in der CML dar. Es wird durch nicht zufälliges t (9; 22) gebildet (q34; q11). Am Bruchpunkt von Chromosom 9 befindet sich ein c-abl-Gen, dessen Variabilität größer als 100 kb sein kann und das bcr-Gen befindet sich bei 22 Das Chromosom, ein kleines Variabilitätsfragment von 5,8 kb, bildet an den 22q- und 9q-Übergängen nach der Translokation ein bcr / abl-Fusionsgen, das für ein spezifisches 210 kb-Protein (P210), eine Tyrosinkinase, kodiert Es spielt eine Rolle bei der Pathogenese von Tumoren, und das Ph1-Chromosom hat seinen besonderen Zustand bei der CML von Kindern.
1. Ph1-negative CML 5% ~ 10% haben typische CML, klinische Manifestationen von Ph1-negativen, können die folgenden Gründe haben:
(1) Andere chromosomale Fragmente binden an 22q, wodurch 22q- von Ph1 auf zytogenetischer Ebene nicht leicht nachweisbar sind.
(2) Chromosom 9 weist eine Unterbrechung oder Genumordnung auf, 22q11 ist jedoch nicht unterbrochen, und molekularbiologische Techniken können diese Änderungen nachweisen, wenn CML Ph1 negativ ist.
2. Ph1-positive akute Leukämie: Das Ph1-Chromosom ist nicht nur in der CML vorhanden, 3% bis 10% der Kinder mit akuter Leukämie haben das Ph1-Chromosom. Eine Ph1-positive akute Leukämie kann eine CML-Explosion oder eine primäre akute Leukämie sein Es ist schwierig, diese beiden Zustände bei der hämatologischen Untersuchung zu unterscheiden. In Kombination mit molekularbiologischen Techniken kann jedoch festgestellt werden, dass die Ph1-positive akute Leukämie häufig eine nicht-CML-spezifische nicht-zufällige chromosomale Abnormalität ist. T (9; 22) (q34; q11) Es gibt eine andere Genumlagerung als das bcr-Gen, und es wird ein 190 kb-Protein (P190) hergestellt. Das Ph1-Chromosom und P190 in den Knochenmarkszellen verschwinden nach Remission der Behandlung, während die CML umgekehrt ist, und es gibt eine CML-spezifische nicht zufällige chromosomale Abnormalität t (9). ; 22) (q34; q11) ist das 210-kb-Protein (P210), das durch die Umlagerung von Ph1-Chromosomen und bcr-Genen produziert wird, in jedem Stadium der Krankheit immer vorhanden.
(zwei) Pathogenese
Die Pathogenese der CML ist noch unbekannt und wird allgemein als pluripotente hämatopoetische Stammzellkrankheit angesehen. Ihr Auftreten steht in einem bestimmten Zusammenhang mit bestimmten chemischen Substanzen und genetischen Faktoren. 1960 entdeckten Nowell und Hungerford in Philadelphia das Ph-Chromosom bei CML-Patienten Es wird angenommen, dass das Ph-Chromosom eine besondere Bedeutung für die Diagnose von CML hat und eine positive Rate von 70 bis 90% aufweist. 1973 stellte Rowley fest, dass das Ph-Chromosom durch die Translokation der Chromosomen 9 und 22 gebildet wird, dh t (9:22) ( Q34: q11), diese chromosomale Translokation fusioniert bekanntermaßen das Protoonkogen C-ab1, das sich normalerweise auf 9q34 befindet, mit dem Bcr-Onkogen auf 22q11, um BCR- mit hoher Tyrosinproteinkinase (PTK) -Aktivität zu exprimieren. ABL-Fusionsprotein, das als molekulare Grundlage für die Pathogenese der CML gilt In den letzten zwei Jahren wurden die Pathogenese der CML, die Diversität des BCR-ABL-Fusionsproteins und seine Beziehung zum Leukämie-Phänotyp auf molekularer Ebene im Ausland vertieft. In der Studie wurden drei BCR-ABL-Fusionsgen-Umlagerungen entdeckt, da die genaue Position des ABL-Gen-Breakpoints variabel ist und in jedem Segment des 5'-Endes des Gens> 300 kb auftreten kann und das BCR-Gen bricht. Punktcluster Es gibt hauptsächlich drei, daher wird das BCR-ABL-Fusionsgen gemäß der Position des BCR-Gen-Breakpoints in drei Haupttypen unterteilt: M-bcr, m-bcr, -bcr und 6-BCR-ABL sowie den Fusions-Transkriptionsmodus: b2a2, b3a2. B3a3, b2a3, e1a2, e19a2.
1. Der M-bcr: BCR-Gen-Breakpoint liegt im 5,8 kb großen Breakpoint-Cluster, dh der 12-165-Exon-Region dieses Gens, und das Fusions-Transkriptionsmuster mit dem ABL-Gen ist b2a2, b3a2, b3a3, b2a3, codierend Das Protein ist P210. Dieser Typ ist in den meisten CML und einigen akuten lymphoblastischen Leukämien (ALL) zu finden. P210-CML betrifft hauptsächlich Granula. Der größte Teil der Zellreifung ist im mittleren und späten Granulastadium blockiert, während erythroides, mononukleäres und lymphoides Gewebe vorhanden ist. Die Auswirkungen sind gering.
2.m-bcr: Der BCR-Breakpoint befindet sich in der weiter stromaufwärts gelegenen Region im 54,4-kb-Intron zwischen den Exons e1 und e2, das als sekundäres bcr bezeichnet wird, und der ABL-Fusions-Transkriptionsmodus ist ela2, der das Fusionsprotein codiert. P190, dieser Typ ist in sehr wenigen CML und den meisten ALL zu finden. P190 kann sowohl Granulate als auch einzelne Zelllinien beeinflussen. Es zeigt absolute und relative einkernige Zellen, reife Neutrophile, ein niedriges Einzelzellverhältnis und einen unterschiedlichen Grad an Basophilität. Bei Neutrophilen ist der Anteil unreifer Granulozyten im peripheren Blut relativ hoch und der Wert für neutrophile alkalische Phosphatase niedrig.
3.-bcr: Der BCR-Breakpoint befindet sich zwischen den Exons e19 und e20, dem so genannten 3'-End-BCR-Breakpoint. Die Fusion mit ABL ist e19a2, das das Fusionsprotein P230 codiert, das in sehr wenigen langsam granulären und chronischen Neutralen vorkommt. Granulozyten-Leukämie (CNL), das Hauptmerkmal dieser Art, ist die reife neutrophile Hyperplasie, die durch einen "versteckten oder gutartigen" klinischen Prozess gekennzeichnet ist und eine lange Überlebensdauer aufweist. Ph-Zellen können anormalen Veränderungen des BCR-ABL-Fusionsproteins anhaften. Die Fähigkeit von Knochenmarkstromazellen und anderen extrazellulären Matrixkomponenten, abzunehmen, ermöglicht es, dass unreife Zellen aus dem Knochenmark in das Blut freigesetzt werden, wodurch es unreifen Zellen ermöglicht wird, der normalen Regulation der Proliferation und Differenzierung der Mikromilieu der Knochenmarkmatrix zu entgehen.
Die Studie ergab auch, dass 5 bis 10% der Ph-Chromosomen bei Patienten mit CML negativ waren.Patienten mit Ph-Chromosomen fanden in der Zytogenetik kein t (9; 22), aber Ph-Chromosomennegativ (Ph-CML) war auf molekularer Ebene trennbar. Für die beiden Subtypen der bcr-Rekombination (Ph-bcr-CML) und der nicht-bcr-Rekombination (Ph-bcr-CML) sind die meisten Ph-CML-Patienten Ph-bcr-CML, und Ph-bcr-CML-Patienten sind nur einige wenige Autoren Es wird angenommen, dass es sich bei letzterer um eine chronische Granulom-Leukämie (CMML) handelt. Molekularbiologische Techniken sind für die Klassifizierung von Ph-CML von großer Bedeutung und haben einen bestimmten Wert für die Diagnose, Behandlung und Einschätzung der Prognose von Patienten. Ph-bcr CML und Ph werden berücksichtigt. CML weist die gleichen klinischen, hämatologischen und akuten Veränderungen auf, die Behandlung von -Interferon (IFN-a) ist besser, die klinische und hämatologische Leistung von Ph-bcr-CML-Patienten dagegen nicht In der Regel ist die Wirksamkeit von IFN-a ebenfalls schlecht: Die CML ist in der Regel in drei Phasen unterteilt, nämlich die chronische Phase, die beschleunigte Phase und die bösartige Phase, wobei letztere die Haupttodesursache darstellt. Die einzig wirksame Behandlung ist die Knochenmarktransplantation (BMT), insbesondere die chronische. Die Wirksamkeit der Periode ist signifikant besser als im fortgeschrittenen Stadium, daher ist die Wahl der am besten geeigneten BMT-Zeit der Schlüssel zum langfristigen Überleben der Patienten. Ja, es gibt noch keine verlässliche Methode, um den Zeitpunkt der malignen Transformation vorherzusagen. In den letzten Jahren wurde im Ausland über einen neuen molekularen Genmarker, die abnormale Methylierung des Calcitonin (CT) -Gens des kurzen Arms (11P) von Chromosom 11, berichtet. Die Verschlechterung der CML kann überwacht werden, und Studien haben gezeigt, dass in der chronischen Phase der Großteil der normalen Methylierung, die jedoch während des Fortschreitens der Erkrankung in Hypermethylierung umgewandelt werden kann, dieses hypermethylierte HpaII-Fragment (3,1 KB) durchschnittlich 6 CML hervorruft Die maligne Transformation erfolgt innerhalb eines Monats (vor klinischen Manifestationen und der morphologischen malignen Transformation). Daher kann die Hypermethylierung des CT-Gens als molekularer Marker für die klinische Überwachung des Krankheitsverlaufs verwendet werden. Durch kontinuierliche Analyse des Methylierungsstatus des CT-Gens Die klinische BMT wählt die Patienten aus und gibt Zeit, Beweise vorzulegen.
Verhütung
Prävention von juveniler chronischer myeloischer Leukämie
1. Kontakt mit schädlichen Faktoren vermeiden: Schwangere und Kinder sollten die Exposition gegenüber schädlichen Chemikalien, ionisierender Strahlung und anderen Faktoren, die Leukämie verursachen, vermeiden.Wenn sie Giften oder radioaktiven Materialien ausgesetzt sind, sollten verschiedene Schutzmaßnahmen verstärkt werden; Achten Sie auf den rationellen Umgang mit Medikamenten, verwenden Sie zytotoxische Medikamente mit Vorsicht.
2. Prävention und Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten, insbesondere viraler Infektionskrankheiten, energisch durchführen und gute Impfarbeit leisten.
3. Machen Sie einen guten Job in der Eugenik, um bestimmte angeborene Krankheiten wie 21-Trisomie, Fanconi-Anämie usw. zu verhindern.
Komplikation
Juvenile chronische myeloische Leukämie Komplikationen Komplikationen Anämie Xanthome
Oftmals kompliziert durch wiederholte Infektionen, Blutungen, schwere Anämie, Hepatosplenomegalie und Knochenschmerzen, kann durch Xanthome und Ekzeme wie Dermatitis, aber auch durch mehrfachen milchbraunen Hautausschlag (häufig bei Neurofibromen) und so weiter kompliziert werden.
Symptom
Symptome der juvenilen chronischen myeloischen Leukämie Häufige Symptome Lymphknotenvergrößerung Bauchschmerzen, schwache Knochenschmerzen, geringe Hitze, Gewichtsverlust, hämorrhagische Tendenz, Hepatosplenomegalie, wiederholte Infektion
Das Erkrankungsalter ist <4 Jahre, meistens 1,2 Jahre alt, der Beginn ist akut, der Krankheitsverlauf ist kurz, ähnlich wie bei AL, die ersten Symptome sind häufig wiederholte Infektionen, gefolgt von Blutungen, Ekchymose, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Knochenschmerzen sowie Leber- und Milzlymphknoten Eine mäßig vergrößerte juvenile chronische myeloische Leukämie umfasst mehrere hämatopoetische Stammzellen, und die Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen ist erhöht, was durch Fieber, Hepatosplenomegalie, Hautausschlag, Blutung, Gewichtsverlust usw. gekennzeichnet ist. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen beträgt häufig (15-85). × 109 / L (15.000 ~ 85.000 / mm3), die Anzahl der Blutplättchen beträgt üblicherweise (25 ~ 100) × 109 / L (25.000 ~ 100.000 / mm3), der Hämoglobinwert beträgt üblicherweise 80 ~ 100 g / L Granulozyten im Knochenmark Die systemische Hyperplasie ist extrem aktiv, Megakaryozyten sind reduziert, unreife Granulozyten, unreife Monozyten und kernhaltige rote Blutkörperchen sind im umgebenden Blut zu erkennen. Bei Neurofibromen ist das fetale Hämoglobin (HbF) häufig erhöht, mit durchschnittlich 38% und einigen bis zu 70%. Es gibt jedoch auch solche, die nicht ansteigen. Das Ph1-Chromosom ist negativ.
Untersuchen
Untersuchung der juvenilen chronischen myeloischen Leukämie
1. Bluttest: Bei juveniler chronischer myeloischer Leukämie treten mehrere hämatopoetische Stammzellen auf, und das periphere Blut weist eine schwere Anämie auf Neutrale, junge, lobuläre Granulozyten, Basophile nehmen nicht zu, Thrombozytopenie, Aktivität der alkalischen Phosphatase ist im Vergleich zu CML verringert, die folgenden Merkmale: peripheres Blut mononukleärer Zellanteil> 10% Der Anteil an naiven Zellen ist <5%, Hb-F ist erhöht, Hypergammaglobulinämie, MDS mit Chromosom 7 ist ähnlich wie JCML, aber Hb-F ist nicht hoch.
2. Knochenmark: Die unreifen mononukleären Zellen des Knochenmarks nahmen zu, der Anteil unreifer Zellen betrug <30%, es gab keine besonderen morphologischen Anomalien und die neutrophilen Granulozyten waren signifikant proliferiert und die Erythroid- und Megakaryozyten waren reduziert.
3. Andere: Ph-Chromosom-negativ, fötales Hämoglobin erhöht (40% bis 60%, einige <9%), Hämoglobin A2 erniedrigt.
Diagnose
Diagnose und Diagnose von juveniler chronischer myeloischer Leukämie
Diagnose
Es gibt keine einheitlichen diagnostischen Kriterien für pädiatrische chronische Granula Die diagnostischen Kriterien für erwachsene chronische Granula wurden 1989 beim zweiten nationalen Leukämiebehandlungssymposium in Guiyang festgelegt.
Chronische Periode der CML
(1) Klinische Manifestationen: asymptomatisch oder fieberarm, Müdigkeit, Schwitzen, Gewichtsverlust und andere Symptome.
(2) Blutroutine: Erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, hauptsächlich in neutralen, jungen und stäbchenförmigen Granulozyten, Blastenzellen (Typ I Typ II) 5% bis 10%, Eosinophilen und Basophilen, Möglicherweise gibt es eine kleine Menge kernhaltiger roter Blutkörperchen.
(3) Knochenmark: Hyperplasie ist extrem aktiv, hauptsächlich Granulozytenhyperplasie, mittlere, späte Granula und stäbchenförmige Granulozyten, Urzellen (Typ I Typ II) 10%.
(4) Chromosom: Es gibt ein Ph-Chromosom.
(5) cFu-GM-Kultur: Kolonien oder Cluster nahmen im Vergleich zu normal signifikant zu.
2. Accelerated Periode von CML hat die folgenden zwei, kann diagnostiziert werden:
(1) Unerklärtes Fieber, Anämie: vermehrte Blutungen und / oder Knochenschmerzen.
(2) Fortschreitende Schwellung der Milz.
(3) Es liegt nicht an der fortschreitenden Verringerung oder Zunahme der durch Arzneimittel verursachten Thrombozyten.
(4) Die ursprünglichen Zellen (Typ I Typ II) sind> 10% im Blut und / oder Knochenmark.
(5) Periphere blutbasophile Zellen> 20%.
(6) Signifikante Kollagenfibrose im Knochenmark.
(7) Andere Chromosomenanomalien als Ph.
(8) Unwirksam für herkömmliche Medikamente gegen langsame Granulate.
(9) CFU-GM weist Defekte in der Proliferation und Differenzierung auf, die Clusterbildung nimmt zu und das Verhältnis von Clustern und Kolonien nimmt zu.
3. Eine Blastenkrise der CML mit einer der folgenden Ursachen kann diagnostiziert werden:
(1) Die ursprünglichen Granulozyten (Typ I Typ II) oder die ursprüngliche Auslaugung plus junge Tränkung oder die ursprüngliche Single plus junge Single im peripheren Blut oder Knochenmark 20%.
(2) Die Primärpartikel plus Promyelozyten im peripheren Blut sind 20%.
(3) Die Primärpartikel im Knochenmark plus Promyelozyten sind 50%.
(4) Extramedulläre Primärzellinfiltration.
Differentialdiagnose
1. Identifizierung einer kombinierten Immunschwäche- oder angeborenen Virusinfektion: Chronische Partikel des jüngeren Typs müssen von einer kombinierten Immunschwäche- oder angeborenen Virusinfektion, insbesondere einer persistierenden EB-Virusinfektion, unterschieden werden und sind den klinischen Manifestationen juveniler langsamer Granula ähnlich. Diese Krankheiten weisen jedoch bei kleinen Kindern keine hohen fetalen Hämoglobinwerte auf.
2. Familiäres chronisches granulozytäres Leukämiesyndrom: Smith et al. (1974) berichteten, dass zwei Geschwisterpaare ein familiäres chronisches myeloisches Leukämiesyndrom aufweisen und ihre klinischen Manifestationen denen juveniler chronischer Granula ähnlich sind Die Überlebenszeit ist deutlich länger als bei kleinen Kindern.
3. Identifizierung von JCML und CML.
