emofilia acquisita
Introduzione
Introduzione all'emofilia acquisita L'emofilia acquisita (AH) si riferisce a una malattia emorragica causata dalla produzione di autoanticorpi specifici che inibiscono il fattore VIII (FVIII) in vivo. Sebbene ci siano spesso emorragie gravi potenzialmente letali, se la diagnosi è corretta e il trattamento è tempestivo, si otterrà un efficace effetto emostasi. La determinazione del regime di trattamento dipende dalla gravità dell'emorragia e dalla natura dell'anticorpo. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,0001% -0,0003% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: emo cerebrale
Patogeno
Emofilia acquisita
Circa il 50% dei pazienti con AH è sano e non ha cause, e un altro 50% è secondario rispetto ad altre malattie.Le malattie più comuni associate all'AH sono malattie autoimmuni, tumori perinatali, maligni, droghe. Reazioni (penicillina e suoi derivati) e malattie della pelle Negli ultimi anni, è stato confermato che la chirurgia può essere un fattore scatenante per AH. Rizza et al. Hanno studiato 240 pazienti con AH che sono stati ricoverati nell'Oxford Hemophilia Center per 10 anni e hanno scoperto che 98 pazienti avevano malattie correlate. Tra questi, 24 erano tumori maligni, 16 erano malattie reumatiche e 11 erano postpartum, mentre Delgado et al hanno studiato 20 articoli retrospettivi e prospettici sull'AH raccolti da Medline negli ultimi 15 anni, riassumendo le caratteristiche cliniche di 234 pazienti e trovando tumori correlati Vi sono stati 43 casi (18%), 34 casi (15%) correlati al postpartum, 22 casi (9%) relativi a malattie autoimmuni e 135 casi (58%) con altre ragioni o ragioni poco chiare.
Malattia autoimmune (30%):
Gli autoanticorpi anti-FVIII possono essere trovati in una varietà di malattie autoimmuni Il meccanismo di produzione degli anticorpi: l'attività infiammatoria associata alle malattie autoimmuni sistemiche provoca la presentazione nel sistema immunitario di proteine con risposta acuta alla fase da parte di cellule presentanti l'antigene, con conseguente produzione di autoanticorpi. Una tale proteina può parzialmente spiegare che gli anticorpi del fattore di coagulazione acquisiti sono più comuni nel FVIII rispetto ad altri fattori di coagulazione.I titoli degli autoanticorpi del FVIII nei pazienti con artrite reumatoide sono generalmente più elevati e non sono trattati o trattati solo con prednisone. Non si ridurrà, la maggior parte dei pazienti deve aggiungere un agente alchilante per eliminare gli anticorpi.
L'immunità postpartum è bassa (15%):
Spesso primipara, pari al 2,5% al 14%, si è manifestato con sanguinamento entro 1 o 4 mesi dopo il parto e ha riferito anche sanguinamento 1 anno dopo il parto. La maggior parte dei pazienti presenta titoli di autoanticorpi più bassi, con una media di circa 20 unità di Bethesda ( BU), se il titolo anticorpale è inferiore a 5BU, l'anticorpo generalmente scompare da solo, non appare più in gravidanza, come un titolo maggiore di 10BU, l'anticorpo può durare per diversi anni e l'ormone, i prodotti di gamma globulina per via endovenosa, citotossici Il trattamento farmacologico è inefficace.Il tasso di mortalità di questo gruppo di pazienti è basso, 0-6% Il meccanismo dell'anticorpo può essere dovuto a: 1 gravidanza provoca il cambiamento dello stato immunitario del corpo e il FVIII dall'embrione passa attraverso la placenta alla madre. Gli antigeni stranieri inducono la madre a produrre anticorpi anti-FVIII, 2 precursori alla comparsa di malattie autoimmuni e 3 sono correlati a fattori secreti dalla placenta.
Tumori maligni (20%):
Circa il 10%, osservato in tumori solidi o tumori ematologici, in particolare malattie linfoproliferative tra cui leucemia linfocitica cronica (CLL), eritroleucemia, mielofibrosi, linfoma, mieloma multiplo, sindrome mielodisplastica, malattia di Castleman, Meccanismo di produzione di anticorpi: la risposta anormale delle cellule T agli antigeni sconosciuti o l'interazione tra le cellule B e le cellule T porta alla disfunzione immunitaria, ad esempio cloni di leucemia di pazienti con CLL o cellule tumorali B di pazienti con linfoma basso producono anomalie attraverso meccanismi sconosciuti. FVIII o microrganismi stimolati dagli antigeni producono risposte anticorpali contro il normale FVIII e l'espansione dei sottogruppi di cellule B del CD5 nei pazienti con CLL porta ad un aumento della produzione di anticorpi contro il FVIII, ed è anche possibile che le cellule B producano questi anticorpi, e i pazienti leucemici sono cloni di leucemia che portano alle cellule T. E i disturbi della regolazione della funzione delle cellule NK, queste cellule, in particolare i sottogruppi di cellule T CD4 svolgono un ruolo importante nel riconoscimento degli antigeni estranei, nel monitoraggio degli anticorpi prodotti dalle cellule B, queste anomalie nel sistema immunitario possono spiegare le malattie clonali come l'eritroleucemia e il midollo osseo Fibrosi, presenza di FVIII nella sindrome mielodisplastica La relazione tra anticorpi, AH e tumori solidi è ancora controversa: alcuni autori ritengono che i pazienti con tumori solidi non abbiano alcuna relazione causale con gli anticorpi FVIII, poiché la terapia immunosoppressiva può eliminare gli anticorpi nella maggior parte dei pazienti e la rimozione chirurgica dei tumori fa solo un numero molto piccolo di pazienti La scomparsa degli anticorpi e il trattamento dei tumori non possono eliminare efficacemente gli anticorpi.L'efficacia della terapia immunosoppressiva supporta l'ipotesi che gli autoanticorpi FVIII siano risposte autoimmuni del corpo ai tumori, poiché negli anziani o nei pazienti con tumore, vari fattori possono modificare lo stato immunitario del corpo. Il verificarsi di malattie autoimmuni, la riduzione della tolleranza immunitaria porta alla proliferazione di cloni patologici o alla produzione di autoanticorpi. Tuttavia, alcuni autori ritengono che il trattamento dei tumori possa eliminare gli anticorpi, come la persistenza degli anticorpi, poiché il tumore è in fase avanzata o metastasi, è un Anche le prestazioni della sindrome paracancera sono inefficaci con l'immunoterapia.
Farmaci (15%):
Ad esempio, è stata confermata la relazione tra antibiotici (penicillina, sulfamidici, cloramfenicolo) e anticonvulsivanti (fenitoina) e autoanticorpi anti-FVIII, che di solito compaiono dopo reazioni di ipersensibilità e scompaiono subito dopo l'interruzione del farmaco. Gli autoanticorpi sono stati riportati in pazienti con LMC dopo il trattamento con IFN-α, tuttavia i meccanismi patofisiologici di tali fenomeni non sono chiari.
Chirurgia (10%):
La causa della produzione di autoanticorpi anti-FVIII mediante chirurgia può essere: 1 correlata a traumi, danni ai tessuti, 2 disfunzione immunitaria con chirurgia, 3 reazioni ad anestetici o altri farmaci.
Prevenzione
Prevenzione dell'emofilia acquisita
Prevenire il sanguinamento è più importante del trattamento alternativo, tra cui:
(1) Rafforzare le missioni, evitare attività faticose e incoraggiare un'adeguata attività fisica.
(2) Evitare l'uso di farmaci antipiastrinici.
(3) Evitare l'iniezione intramuscolare.
(4) Se è necessario un intervento chirurgico, la mancanza di fattori di coagulazione dovrebbe essere integrata prima dell'intervento.
(5) Coloro che sono ammissibili dovrebbero integrare regolarmente i corrispondenti fattori di coagulazione.
(6) L'emofilia è una controindicazione a molte procedure invasive, come l'estrazione, l'usura ossea e la chirurgia. Evitare il funzionamento cieco prima di effettuare un intervento di infusione del fattore di coagulazione.
Prevenzione delle malattie
La diagnosi prenatale dopo la gravidanza può essere eseguita per l'assistenza prenatale e postnatale. Per i pazienti affetti da emofilia, in particolare i pazienti di sesso femminile, devono essere eseguiti test genetici. Per le donne che hanno una storia familiare ma non sono portate geneticamente, possono essere messe in sicurezza dopo la gravidanza. Per le donne portatrici, è meglio effettuare l'identificazione di genere dopo la gravidanza (di solito entro 12-14 settimane). Se il feto è femmina, è possibile effettuare il normale parto a tempo pieno in base al proprio cuore. Se il feto è maschio, è necessario eseguire l'amniocentesi. Estrarre il DNA per rilevare la gravità dell'emofilia o prelevare un campione di sangue del cordone ombelicale (circa 16-18 settimane dopo la gestazione) per determinare il grado di carenza del fattore di coagulazione e determinare se eseguire un aborto terapeutico in base alle condizioni reali, in particolare i fattori di coagulazione fetale. Le donne in gravidanza che sono carenti devono interrompere la gravidanza il prima possibile.
Complicazione
Complicanze dell'emofilia acquisite Complicazioni di emorragia cerebrale
La superficie principale dell'emofilia è sanguinante, complicazioni causate da sanguinamento:
In primo luogo, le complicanze del sanguinamento articolare: danno articolare causato da artrite emofila.
In secondo luogo, le complicanze del sanguinamento muscolare: la luce può essere assorbita naturalmente, il pesante non può assorbire opprimerà i vasi sanguigni e i nervi, causando intorpidimento e attività.
In terzo luogo, le complicanze dell'emorragia cerebrale: simile all'ictus.
Sintomo
Sintomi di emofilia acquisita Sintomi comuni Disfagia, emorragia intracranica, trombosi venosa, ematuria
I pazienti con AH non hanno precedenti o precedenti episodi familiari di sanguinamento e le loro manifestazioni cliniche variano: la maggior parte dei pazienti presenta improvvisa emorragia spontanea, ematoma dei tessuti molli, emorragia intramuscolare, ecchimosi sottocutanea estesa, sanguinamento gastrointestinale e genito-urinario. L'emorragia grave o pericolosa per la vita rappresenta oltre l'80% e il tasso di mortalità è di circa il 20% A differenza dell'HA, i pazienti con AH hanno un sanguinamento articolare inferiore.
Prestazioni emorragiche, le manifestazioni cliniche più comuni dei pazienti con AH sono: siltazione, ecchimosi, ematoma muscolare, pari al 60%; ematemesi, melena, ematuria sono anche più comuni, l'emorragia intramuscolare può portare alla sindrome compartimentale, compressione di fasci neurovascolari, sanguinamento I pazienti con disfagia e respiro sibilante respiratorio possono anche presentare emorragia intracranica.I pazienti con AH possono essere accompagnati da trombosi venosa profonda e lupus anticoagulante.Alcuni pazienti sono dovuti a o dopo un intervento chirurgico. Viene diagnosticato il sanguinamento della ferita e il sanguinamento iatrogeno è comune, spesso dopo intubazione endovenosa o intubazione intravesicale.
Le prestazioni emorragiche delle donne in gravidanza con autoanticorpi anti-FVIII variano da persona a persona, di solito si verificano entro 3 mesi dopo il parto, e vi sono sintomi emorragici solo 1 anno dopo il parto, che possono manifestarsi come sanguinamenti o emorragie minori postpartum e le misure generali di trattamento emostatico non sono valide; O manifestato come sanguinamento vaginale interstiziale, con comparsa ricorrente di ematuria grave, a volte a causa di un ritardo nella diagnosi, un sanguinamento grave richiede la rimozione dell'utero e persino mortale, alta mortalità.
Esaminare
Controllo dell'emofilia acquisito
1. Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT)
Test del tempo protrombinico (PT) e della funzione piastrinica Quando l'APTT è prolungato e la funzione PT e piastrinica è normale, si deve prendere in considerazione la presenza o l'assenza di autoanticorpi ed è un test di screening per autoanticorpi.
2. Test di miscelazione al plasma
Quando viene prolungato solo l'APTT, è necessario eseguire un test di miscelazione del plasma per determinare l'APTT per determinare la presenza di anticorpi. Ad esempio, l'APTT è prolungato di 5 secondi o più per la presenza di anticorpi. Quando manca un fattore (FXII, FXI, FIX, FVIII) nella via interna della coagulazione, Il plasma normale e il plasma del paziente possono essere miscelati per correggere l'APTT prolungato, tuttavia, quando vi è un anticorpo, l'APTT esteso dopo una miscelazione del plasma uguale non può essere corretto.Per gli anticorpi a basso titolo, si devono usare il plasma del paziente e il plasma normale. Incubare per 1-2 ore a ° C per migliorare l'effetto degli autoanticorpi su FVIII (in modo dipendente dal tempo e dalla temperatura) perché titoli elevati di autoanticorpi FVIII possono inibire in modo non specifico i fattori di coagulazione nella via interna della coagulazione (FIX, FXI, FXII), quindi è necessario diluire in serie il plasma del paziente e mescolarlo con plasma normale non diluito. Poiché l'anticorpo è diluito, le attività di FXII, FXI e FIX sono normali, mentre FVIII: C è ancora inibito.
3. Test di Bethesda
Una volta determinata la presenza di autoanticorpi, gli anticorpi devono essere quantificati per valutare la gravità e il rischio di sanguinamento. Il metodo abituale è il metodo Bethesda, che misura la capacità di un paziente di inattivare FVIII nel plasma normale. Un'unità Bethesda è definita come rimanente nel sistema di test. La diluizione del plasma del paziente al 50% di FVIII di attività, tuttavia, questo metodo manca di sensibilità, specialmente quando gli anticorpi hanno titoli bassi.Inoltre, è stato stabilito il metodo Bethesda per rilevare gli alloanticorpi presenti nei pazienti con HA. Il rilevamento di autoanticorpi in pazienti con AH non è un metodo ideale, tuttavia, la quantificazione di autoanticorpi con questo metodo prevede la gravità del sanguinamento in pazienti con basso titolo di autoanticorpi.
4. Test Bethesda migliorato
Il plasma del paziente viene incubato con il normale plasma umano diluito con il tampone per garantire che il pH del sistema sia costante e il normale plasma umano diluito con il tampone viene incubato con il plasma FVIII esaurito come controllo e il metodo migliorato migliora la sensibilità. È particolarmente adatto per la rilevazione di anticorpi a basso titolo, pertanto è raccomandato come metodo preferito per la rilevazione di anticorpi inibitori. Tuttavia, come il metodo Bethesda, questo metodo non è in grado di rilevare anticorpi non inibitori FVIII e il plasma utilizzato in FVIII non viene utilizzato. Dovrebbe esserci un anticorpo FVIII; il controllo e il plasma misto dovrebbero essere la stessa fonte.
5. Metodo ELISA
Rivestito con FVIII ricombinante, durante la notte a 4 ° C, sigillato con siti non specifici di gelatina di pesce, aggiunto al plasma del paziente diluito e incubato a 37 ° C, quindi aggiunto IgG anti-umane di coniglio marcate con perossidasi di rafano, tetrametildiidrocloruro Benzidina (TMB) come substrato cromogenico, terminata con acido cloridrico, assorbanza a 450 nm (A), questo metodo può rilevare tutti gli anticorpi anti-FVIII, inclusi autoanticorpi inibitori e non inibitori e alloanticorpi, che sono sensibili Il sesso è 10 volte superiore a quello del metodo Bethesda. Tuttavia, la fonte FVIII utilizzata come antigene standard nel test ha una grande influenza sulla sensibilità del rilevamento di anticorpi. Il tasso di rilevazione più elevato quando si utilizza FVIII ricombinante come antigene, il fattore FVIII derivato dal plasma. Con livelli elevati di von Willebrand Factor (vWF), il tasso di rilevazione è il più basso, quindi l'uso clinico di FVIII ricombinante come antigene nella rilevazione di anticorpi FVIII.
6. Immunoprecipitazione (IP)
Il plasma diluito del paziente è stato incubato con A1, A2, C2 e frammenti di catena leggera della molecola FVIII marcata con 125I, quindi sono state aggiunte le sfere magnetiche legate alla proteina G-sifrosio; la radioattività legata è stata misurata da un contatore gamma e il risultato è stato espresso come unità di immunoprecipitazione. / ml, calcolato come: 1- (radioattività combinata / radioattività totale - radioattività di fondo) × fattore di diluizione del plasma × 16,7, la sensibilità e la specificità di questo metodo è la stessa di ELISA, in grado di rilevare anche tutti gli anticorpi anti-FVIII, tra cui Autoanticorpi inibitori e non inibitori e alloanticorpi, clinicamente, quando testati per anticorpi anti-FVIII, i test Bethesda ed ELISA o IP devono essere eseguiti contemporaneamente.
7.FⅧ
Il metodo della fase I del test C non è in grado di determinare se la riduzione di FVIII: C è causata da autoanticorpi del FVIII o sostanze anticoagulanti del lupus La seconda regola di fase può essere identificata perché i livelli di FVIII: C sono normali o addirittura aumentati in presenza di sostanze anticoagulanti del lupus; Identificazione con test o RVVT diluito.
8. In base alla condizione, alle manifestazioni cliniche, ai sintomi, ai segni, scegliere di eseguire ECG, ecografia B, radiografia, tomografia computerizzata, risonanza magnetica, biochimica e altri test.
Diagnosi
Diagnosi e diagnosi dell'emofilia acquisita
diagnosi
Se il paziente non ha precedenti o precedenti familiari di sanguinamento e sanguinamento improvviso, solo l'APTT è prolungato, il test di plasma misto dimostra la presenza di autoanticorpi, test di Bethesda o ELISA, immunoprecipitazione per la quantificazione degli anticorpi, riduzione FVIII: C, può diagnosticare chiaramente AH.
Diagnosi differenziale
L'AH dovrebbe essere differenziato dall'emofilia A, dall'emofilia B e da altri deficit congeniti del fattore della coagulazione, altri fattori diversi da FVIII, come gli anticorpi acquisiti, ad eccezione dei pazienti con deficit del fattore di coagulazione congenita, storia familiare, dall'infanzia Oltre alle caratteristiche del sanguinamento nelle articolazioni e in altre parti, la diagnosi differenziale dipende principalmente dai test di laboratorio e dai test di attività del fattore di coagulazione correlati.
