tipo mucolipidosi Ⅳ
Introduzione
Introduzione al tipo IV della malattia da accumulo viscoso Kohn (1975) studiò cinque pazienti ebrei e trovò una variante della mucoidosi. Nello stesso anno, Merin ha identificato questa variante come una malattia da accumulo di visceri di tipo IV caratterizzata da opacità corneale, ritardo mentale e anomalie mentali, ma nessun cambiamento osseo e una faccia ruvida. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,001% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva complicazioni:
Patogeno
Eziologia del tipo IV di malattia da accumulo viscerale
(1) Cause della malattia
La causa della malattia da accumulo viscoso è l'eredità autosomica recessiva.
(due) patogenesi
Il difetto biochimico di base di questo tipo di malattia da accumulo viscoso è il deficit di ganglioside sialidasi, che può portare a una distribuzione anormale di gangliosidi di GM3 e GD3, che possono influenzare la funzione delle cellule dei tessuti. E attraverso un certo meccanismo poco chiaro, questi due lipidi sono i componenti principali dell'inclusione di sostanze simili ai lipidi nel corpo.
Patologia: la biopsia epatica ha mostrato corpi di inclusione negli epatociti e nelle cellule di Kupffer: le cellule di Kupffer erano schiumose, alcuni vacuoli contenevano materiale fibroso in particelle e altri vacuoli contenevano inclusioni a strati membranosi, microscopia elettronica. Mostra vacuoli contenenti membrane, alcuni dei quali contengono contenuti trasparenti, mentre alcuni vacuoli contengono corpi membranosi composti da strutture concentriche o a strati uguali e biopsie congiuntivali sono mostrate in cellule epiteliali e I fibroblasti hanno grandi lisosomi e contengono un gran numero di strutture a strati, e le sostanze nei piccoli corpi sono per lo più idrofile.
Prevenzione
Prevenzione della malattia da accumulo viscoso di tipo IV
Prevenzione primaria
Prevenzione delle malattie genetiche, oltre all'indagine epidemiologica dal punto di vista dell'intera popolazione, vengono rilevati portatori, monitoraggio genetico e monitoraggio ambientale della popolazione, orientamento al matrimonio e alla nascita, sforzi per ridurre l'incidenza delle malattie genetiche nella popolazione, migliorare la qualità della popolazione Inoltre, per gli individui, devono essere prese misure preventive efficaci per evitare la nascita di discendenti geneticamente malati (es. Eugenetica) e variazioni genetiche Le misure usuali includono: esame prematrimoniale, consulenza genetica, cure prenatali e trattamento precoce delle malattie genetiche. .
(1) Esame pre-coniugale: esame pre-coniugale (ovvero assistenza sanitaria matrimoniale), è un collegamento importante per garantire la felicità di uomini e donne dopo il matrimonio, la salute delle generazioni future, il focus dell'esame pre-coniugale è:
1 Indagine sulle malattie genetiche, compresa un'indagine dettagliata sullo stato di salute di uomini e donne e dei loro familiari, anamnesi e trattamenti passati, in particolare la presenza o l'assenza di malformazioni congenite, anamnesi e storia di matrimonio di parenti stretti, se necessario, indagini familiari, esami di gruppi sanguigni, Esame cromosomico o diagnosi genetica per rilevare portatori;
2 esame fisico completo, principalmente per malattie infettive acute, tubercolosi o grave cuore, fegato, malattie renali, infiammazione cronica delle vie urinarie e altre malattie che possono seriamente minacciare la salute delle persone o dei coniugi, nonché grave anemia della donna, diabete, ecc. Il rilevamento della malattia causata dal feto e la mobilizzazione dopo la cura possono essere sposati;
3 Controllare gli organi riproduttivi maschili e femminili, rilevare malformazioni di organi sessuali, deformità di genere e altre malattie, in modo da adottare misure precoci.
(2) Consulenza genetica: la consulenza genetica è una risposta positiva da parte dei clinici e della genetica e le cause, i metodi ereditari, la diagnosi, il trattamento e la prognosi delle malattie ereditarie sollevate da pazienti con malattie genetiche e dai loro parenti. Stimare la probabilità che il bambino di un bambino soffra di una malattia e fornire consulenza e orientamento a cui il paziente e i suoi parenti facciano riferimento. Il significato della consulenza genetica è:
1 per alleviare il dolore fisico e mentale dei pazienti, ridurre la pressione psicologica dei pazienti e dei loro parenti, aiutarli a trattare correttamente le malattie genetiche, comprendere la probabilità di morbilità, adottare misure di prevenzione e trattamento corrette;
2 ridurre l'incidenza delle malattie genetiche nella popolazione, ridurre la frequenza dei geni dannosi e ridurre le opportunità di trasmissione.
2. Il principio generale nel trattamento delle malattie genetiche è vietare la loro evasione, rimuovere il resto, regolare il loro equilibrio metabolico, prevenire la comparsa di sintomi.
(1) Correzione dei disturbi metabolici: questo è il metodo più importante per il trattamento delle malattie metaboliche ereditarie Con l'approfondimento della comprensione della patogenesi e dei processi intermedi delle malattie metaboliche ereditarie, si sta espandendo anche l'ambito di applicazione di questo metodo.
1 controllo dietetico (vietato): quando le anomalie metaboliche causano la mancanza di alcune sostanze essenziali nel corpo, sono integrate dalla dieta; quando le sostanze metaboliche sono immagazzinate, l'assunzione dei metaboliti o dei loro precursori è limitata. Mantenere un equilibrio, una dieta a basso contenuto di fenilalanina nei pazienti con fenilchetonuria è un buon esempio e può anche ridurre l'assunzione limitando l'assorbimento di sostanze specifiche, come la fenilalanina aminoidrolasi nei pazienti con fenilchetonuria. Le capsule, che convertono la fenilalanina negli alimenti in acido fenilacrilico, vengono eliminate.
2 ridurre il substrato (al resto): quando la malattia causata dal metabolismo delle sostanze nocive, è possibile controllare o migliorare la malattia riducendo le sostanze nocive e riducendo la concentrazione dei suoi precursori e derivati metabolici, rimuovendo o riducendo i suoi effetti tossici Sintomi, i metodi principali sono: A. chelazione o promozione dell'escrezione; B. scambio plasmatico e legame di affinità; C. cambiamento della via metabolica; D. chirurgia di bypass chirurgico; E. inibizione metabolica.
3 sostituzione del prodotto (per compensarlo): quando l'importante prodotto di reazione enzimatica è insufficiente e causa malattia, può integrare direttamente i corrispondenti prodotti finali essenziali, come dare l'ormone della crescita ai pazienti nani ipofisari e resistere ai pazienti con emofilia. Proteina dell'emofilia (fattore di coagulazione), che è un'immunoglobulina corrispondente per i pazienti con immunodeficienza ereditaria.
(2) Correzione dell'attività enzimatica anormale:
1 Supplemento di coenzima: alcune malattie genetiche, un'attività enzimatica anormale possono comportare:
A. Un sito di legame per un coenzima o una vitamina specifici.
B. Trasporto di coenzima attivo o processo di biosintesi, che porta ad anomalie, molti coenzimi sono necessari per la normale attività di tutto l'enzima, quindi integrare la componente di coenzima è anche un metodo efficace per indurre l'aumento dell'attività dell'enzima, che può far degradare l'intero enzima nelle cellule. Velocità più lenta, aumento dell'emivita dell'enzima e riduzione della costante di Michaelis (Km) della reazione enzimatica Attualmente, più di 25 malattie genetiche sono state trattate con questo metodo, come la cobalamina (B12) per il trattamento di varie anemie e unghie. Base malonateuria e simili.
2 induzione enzimatica o inibizione del feedback: un altro trattamento per il livello di carenza enzimatica consiste nell'utilizzare farmaci per aumentare l'attività enzimatica residua per migliorare i livelli metabolici, come il fenobarbitale e i farmaci correlati possono stimolare in modo significativo la formazione di un reticolo endoplasmatico regolare e L'accelerazione della sintesi enzimatica specifica nel reticolo endoplasmatico, inclusa la glucuroniltransferasi UDP epatica, fornisce una base teorica per il trattamento della sindrome di Gibert e della sindrome di Crigler-Najjar con fenobarbital.
L'inibizione del feedback è una forma importante di molte regolazioni metaboliche: per l'accumulo di substrati o dei loro precursori causati da alcuni difetti enzimatici, l'inibizione del feedback da parte di altri metabolismi di bypass può migliorare l'attività degli enzimi e ridurre il substrato accumulato. L'inibizione è stata utilizzata come metodo di trattamento della porfiria acuta.
3 Trapianto allogenico: impiantando lo stesso tipo di cellule, tessuti o organi contenenti geni normali in individui geneticamente malati, al fine di produrre corrispondenti enzimi attivi e altri prodotti genici nel recettore a fini terapeutici, gli innesti si trovano sul recettore. Esistono due meccanismi che funzionano:
A. Produzione di un enzima attivo che viene metabolizzato in situ per rimuovere il substrato di conservazione originale.
B. rilascio di enzimi attivi, coenzimi o fattori immunologicamente attivi nel sangue, distribuiti ad altri tessuti del corpo per svolgere un ruolo, finora hanno effettuato tali alloinnesti di organi e organi: rene, fegato, ghiandola surrenale, midollo osseo, timo, milza, pancreas Ecc. Alcuni hanno ottenuto risultati significativi.
4 terapia sostitutiva enzimatica: fornire direttamente i corrispondenti enzimi normali ai pazienti con carenza enzimatica Con lo sviluppo della tecnologia enzimatica e dell'ingegneria cellulare, della tecnologia dell'ingegneria genetica, è possibile fornire preparazioni enzimatiche sufficienti e di elevata purezza. Ha una lunga emivita, bassa antigenicità, buon orientamento, ecc. I metodi comunemente usati per questo sono:
R. La preparazione dell'enzima viene confezionata utilizzando un vettore come una microcapsula, un liposoma o un'ombra di globuli rossi per ridurre l'immunogenicità e prolungare l'emivita.
B. Applicazione del riconoscimento molecolare mediato dal recettore per migliorare la direttività.
C. Per alcune malattie da accumulo lisosomiale, poiché il sedimento può essere diffuso nel sangue e mantenere un equilibrio dinamico, può essere trattato con il metodo della "rimozione dell'equilibrio".
(3) Terapia genica: la terapia genica si riferisce a un nuovo metodo di trattamento che utilizza la tecnologia di trasferimento genetico per introdurre direttamente materiale genetico nelle cellule germinali o somatiche per trattare malattie genetiche e altre malattie. La terapia genica per le malattie genetiche dovrebbe essere Fondamentalmente correggere le anomalie fenotipiche delle malattie genetiche.
1 Strategia di base della terapia genica: negli ultimi 10 anni, la ricerca sulla terapia genica è stata fiorente e sono state proposte molte nuove idee e nuove idee. Al momento, le strategie principali sono:
A. Correzione in situ e sostituzione in situ del gene, lo scopo di questa strategia è di riparare il gene mutato in situ senza influenzare la struttura e la funzione di altri geni che lo circondano, con correzione in situ Per mutazioni puntiformi o mutazioni su piccola scala di geni, si propone di risolverli con metodi specifici: la sostituzione in situ è ideale per rimuovere i geni con una vasta gamma di mutazioni e sostituirli con geni normali. Il metodo più diretto per curare la variazione genetica, l'attuale ricerca su una serie di integrazione diretta verso il sito intracellulare dei mammiferi (ricombinazione omologa), fornisce prove teoriche e sperimentali per questa strategia, ma non è stato utilizzato nelle sperimentazioni sull'uomo.
B. Aumento del gene o integrazione genica, trasferire il gene funzionale esogeno nella cellula malata o nel genoma individuale senza modificare il gene difettoso stesso ed esprimerlo per compensare la perdita del gene malato. Questa strategia è attualmente il metodo più studiato e più maturo.
C. Introduzione di un gene antisenso o altro gene che prende di mira un prodotto anormale di espressione genica in una cellula e soppressione di esso, terapia di inibizione genica o immunità intercellulare.
2 I punti tecnici della terapia genica sono i più studiati in molte strategie di terapia genica. Il più maturo e applicato agli studi clinici è la strategia di potenziamento genico. L'intero processo di ricerca di solito comprende studi preclinici e studi clinici (Tabella 1).
A. Scelta della malattia: al momento, la prima scelta per la terapia genica è la malattia a singolo gene carente Le condizioni di base per la selezione spesso includono:
a) Le basi genetiche sono relativamente chiare e il gene bersaglio può essere clonato in vitro.
b) L'espressione genica non deve essere regolata con precisione, ed è spesso aperta e il livello fisiologico del prodotto non è elevato.
c) ha un certo tasso di incidenza, che è dannoso, e ci sono ancora altre misure di trattamento efficaci.
La Cina è uno dei paesi che ha svolto ricerche sulla terapia genica in precedenza: Xue Jinglun dell'Università di Fudan e altri paesi hanno scelto l'emofilia come oggetto di ricerca in base a queste condizioni, ha ottenuto buoni risultati e raggiunto il livello avanzato mondiale. Naturalmente, queste condizioni sono limitate. Viene presentato l'attuale livello di ricerca.
B. Selezione delle cellule bersaglio: le cellule bersaglio per la terapia genica possono essere suddivise in due categorie principali: cellule germinali e cellule somatiche, che portano alla classificazione della terapia genica delle cellule germinali e della terapia genica somatica, se può essere sulle cellule germinali o sulle prime cellule embrionali. Riparazione o sostituzione genica, i difetti genetici possono essere corretti, le malattie genetiche non solo possono essere curate nell'era contemporanea, ma possono anche trasmettere nuovi geni alla generazione successiva e ridurre anche un gene dannoso per la popolazione. È una cura ideale per le malattie genetiche, A causa della moderna biotecnologia, dei limiti teorici e della manipolazione genetica delle cellule germinali che coinvolgono molti fattori come l'etica, la moralità e la legge nella società umana, i test sugli animali possono essere effettuati solo per un lungo periodo di tempo. Nel 1985, il governo degli Stati Uniti aveva stabilito che Gli studi sull'uomo sulla terapia genica sono limitati alle cellule somatiche e sono stati usati come cellule bersaglio: cellule staminali ematopoietiche, epatociti, fibroblasti, cellule endoteliali, linfociti e simili.
C. Metodi di trasferimento e trasferimento vettoriale: costruzione di appropriati vettori di trasferimento ed espressione e selezione di metodi di trasferimento genico efficienti sono la chiave della terapia genica. I vettori comunemente usati sono: vettore retrovirale, vettore plasmide e vettore adenovirale, virus adeno-associato I vettori, oltre ai vettori liposomiali, esistono quattro tipi principali di metodi di trasferimento genico:
a. Metodo chimico: principalmente metodo di precipitazione con fosfato di calcio.
b. Metodo fisico: conduttanza e microiniezione comunemente usate.
C. Metodo di fusione a membrana: meglio con il metodo dell'incapsulamento dei liposomi.
D. Metodo virale: si riferisce principalmente al trasferimento genico mediato da retrovirus e adenovirus.
3 Prospettive della terapia genica: il concetto di terapia genica è stato proposto per decenni e sono passati solo quasi dieci anni. Con lo sviluppo delle moderne tecniche di biologia molecolare (in particolare la tecnologia di ricombinazione del DNA), questo concetto ha acquisito una teoria potente. Furono supportati e messi in pratica metodi fondamentali e tecnici: nel 1990, due pazienti con grave immunodeficienza causata da deficit di adenosina deaminasi (ADA) furono trattati con successo con la terapia genica, che segnò l'inizio di un nuovo studio nella terapia genica. In questa fase, scienziati biomedici di tutto il mondo, con il supporto di vari dipartimenti governativi e varie forze sociali, hanno avviato una ricerca completa sulla terapia genica, da una singola malattia genetica a un tumore, una malattia infettiva e altre malattie. Sono stati proposti nuovi concetti come la terapia di regolazione genica e la terapia di soppressione genetica: nella prima metà del 1994 sono stati approvati più di 100 programmi di studi clinici e alcuni hanno ottenuto buoni risultati. Naturalmente, la storia dello sviluppo della terapia genica Non molto tempo, ha bisogno di molte ricerche ed esplorazioni per essere ampiamente utilizzato nella pratica clinica, in particolare i seguenti aspetti:
A. Una comprensione più profonda delle basi molecolari di più malattie genetiche e dei meccanismi di regolazione dell'espressione genica, che è la base della terapia genica.
B. Costruire vettori che sono espressi e trasferiti in modo più efficiente e sicuro.
C. Istituzione di un metodo di trasferimento genico più semplice ed efficiente.
D. Integrazione a virgola fissa, sistema di riparazione in situ e altre tecnologie.
E. Più vicino al modello animale reale (in particolare il modello animale transgenico), che è l'unico modo per test preclinici della terapia genica.
F. Discussione sull'etica della terapia genica delle cellule somatiche, terapia genica delle cellule germinali e relativa legislazione di gestione scientifica e tecnologica.
G. È inoltre necessario considerare pienamente i possibili danni della terapia genica, come le gravi conseguenze causate dall'inserimento di mutazioni, il recupero del vettore del virus difettoso dopo la ricostituzione e il potenziale danno di geni estranei nel corpo. In breve, crediamo che La terapia genica, come l'unica che parte dal difetto genetico stesso, dovrebbe curare completamente il nuovo approccio terapeutico delle malattie genetiche: ha un futuro molto attraente, ma ha ancora bisogno di ricerche e esplorazioni approfondite e approfondite dalla teoria di base, dai metodi tecnici e dall'etica. Per adattarsi al moderno modello medico, è stato accettato dalle persone ed è diventato un mezzo efficace per la prevenzione e il trattamento delle malattie umane.
Complicazione
Complicanze viscose della malattia da accumulo viscoso di tipo IV complicazione
La malattia può essere complicata dai riflessi dell'espettorato e dall'espettorato.
Sintomo
Malattia da accumulo viscoso sintomi di tipo IV sintomi comuni hyper 挛 腱 挛 腱 ipertiroidismo riflesso riduce l'opacità corneale
Si sviluppa normalmente entro 6-12 mesi dalla nascita, quindi presenta un lieve ritardo dell'esercizio. I primi segni di questo tipo di paziente sono l'opacità corneale, lo strato epiteliale corneale e lo stroma che possono essere coinvolti e la tensione muscolare può essere bassa negli arti. E l'espettorato, nessuna faccia ruvida, nessuna epatosplenomegalia o lieve gonfiore, come altri tipi di accumulo di mucolipidi, nessuna urina di mucopolisaccaride.
Esaminare
Esame viscoso di tipo IV per patologie da accumulo
I fibroblasti coltivati nella pelle sono riempiti con corpi di inclusione contenenti lipidi e le loro dimensioni sono da 1 a 3 μm Il contenuto dei corpi di inclusione è polimorfico, l'esame al microscopio elettronico rivela vacuoli traslucidi di elettroni e alcuni vacuoli contengono Rispetto a densi materiali amorfi, alcuni vacuoli sono composti da una struttura stratificata membranosa, la colorazione istochimica dimostra che i vacuoli contengono glicoproteine neutre, lipidi e una piccola quantità di mucopolisaccaridi acidi.
L'esame radiografico non ha subito alterazioni ossee.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione della malattia da accumulo viscerale di tipo IV
Secondo le caratteristiche cliniche, la biopsia corneale mostra corpi di inclusione speciali, i fibroblasti in coltura sono pieni di corpi di inclusione dei lipidi e i risultati della microscopia elettronica e i risultati della colorazione istochimica possono essere utilizzati per diagnosticare il tipo IV della malattia da accumulo di visceri.
Questo tipo di malattia da accumulo viscoso non presenta anomalie scheletriche e può essere distinto da altri tipi di malattie da accumulo viscoso.
