fibrinolisi primaria
Introduzione
Introduzione alla fibrinolisi primaria La fibrinolisi primaria (fibrinolisi primaria), nota anche come fibrinolisi primaria, è dovuta a un aumento anormale dell'attività del sistema fibrinolitico, che porta a prematura, eccessiva distruzione della fibrina e / o alla degradazione estesa di fattori di coagulazione come il fibrinogeno e Il sanguinamento è un tipo di iperattività fibrinolitica (fibrosi). Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,002% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: emorragia intracranica, sangue nelle feci, ematuria
Patogeno
Causa della fibrinolisi primaria
(1) Cause della malattia
In teoria, la principale differenza tra fibrinolisi primaria e fibrinolisi secondaria è che la prima produce solo una grande quantità di plasmina, principalmente a causa dell'aumentato attivatore del plasminogeno, mentre la seconda è prodotta in grandi quantità di trombina. Sulla base della formazione di enzimi fibrinolitici, infatti, il vero significato della fibrinolisi primaria è molto raro, la fibrinolisi primaria può essere suddivisa in congenita e acquisita due, clinicamente la maggioranza.
1. L'anti-plasmina congenita α2 (α2AP) è priva di una rara malattia emorragica autosomica recessiva.Dalla prima relazione del 1989, sono stati segnalati solo 10 casi, a causa della normale funzione piastrinica e del test di coagulazione del sangue. I medici raramente pensano a questa malattia e i pazienti omozigoti sono spesso completamente carenti di antigene e attività α2AP.
2. Vi sono solo alcune segnalazioni di carenza congenita di inibitore del plasminogeno inibitore-1 (PAI-1), che possono essere riassunte nei seguenti tipi:
(1) Il livello di antigene PAI-1 è normale ma manca di attività: nel 1989, Sehleef et al hanno riportato il primo paziente maschio di 76 anni che ha sofferto di traumi ripetuti e sanguinamento postoperatorio durante la sua vita. Sua madre ha avuto emorragia postpartum e test di coagulazione di routine (tra cui La concentrazione di fibrinogeno è normale, ma il tempo di lisi dell'euglobulina è ridotto, il livello sierico di antigene PAI-1 è normale, l'attività è ridotta e l'attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA) associato a PAI-1 nel sangue intero e nel siero I livelli sierici ridotti di plasminogeno e α2AP sono bassi, questo caso è l'unico caso di livelli normali di antigene PAI-1 riportati ma difetti funzionali.
(2) Mancanza di antigene PAI-1 e attività: nel 1992, Fay et al. Riportarono un caso di una bambina di 9 anni che aveva ripetuto traumi minori e sanguinamento postoperatorio all'età di 3 anni, e suo nonno e suo nonno avevano esperienze, coagulazione e funzione piastrinica simili. Normale, il livello α2AP è normale, il livello plasmatico dell'antigene t-PA è normale, l'antigene PAI-1 e l'attività nel plasma e nelle piastrine non vengono rilevati, l'analisi della sequenza del DNA mostra l'inserzione di TA all'estremità 3 'dell'esone 4, in modo che appaia presto Il codice di terminazione e l'anomalia della struttura genica rendono l'RNA estremamente instabile Rispetto al tipo selvaggio PAI-1, la molecola proteica sintetizzata ha 169 amminoacidi eliminati al C-terminus, incluso il centro attivo arginina 346-metionina 347, e il paziente è omozigote. Quattro dei suoi genitori e sei fratelli erano eterozigoti, ma nessuno di loro mostrava sanguinamenti.
(3) L'antigene PAI-1 e l'attività nel plasma sono assenti, ma l'antigene PAI-1 e l'attività nelle piastrine sono normali o parzialmente carenti Dieval et al. Nel 1991, è stato riportato un paziente di 36 anni. Trauma minore ripetuto e sanguinamento postoperatorio dall'infanzia, somministrato L'acido caproico può correggere i test di sanguinamento, coagulazione e piastrine sono normali, solo i livelli di fibrinogeno sono bassi, il tempo di lisi dell'euglobulina è ridotto, i livelli di plasminogeno, α2AP e D-dimero sono normali, il complesso plasmin-α2AP I livelli negativi di antigene t-PA sono normali ma l'attività è elevata e quasi tutto t-PA è in forma libera, raramente forma un complesso con l'antigene PAI-1, PAI-1 e la sua attività non viene rilevata nel plasma, ma nelle piastrine L'antigene e l'attività della PAI-1 sono normali e la PAI-1 può essere rilasciata quando le piastrine si aggregano.Lo studio suggerisce che la PAI-1 nel plasma e le piastrine hanno caratteristiche diverse e che la PAI-1 nelle piastrine da sola non è sufficiente per mantenere la normale emostasi. Per l'emostasi normale è necessaria una piccola quantità di PAI-1 altamente attivo nel plasma.Nel 1993, Lee et al. Riportarono un caso di un uomo di 63 anni che aveva ripetuto episodi di emorragia e ritardato sanguinamento dal tempo dell'infanzia. Tutti i test di coagulazione di routine erano normali tranne DIC, deficit di α2AP O fibrinogenemia anormale, mancanza dell'antigene PAI-1 nel plasma del paziente e attività, il livello di antigene PAI-1 e l'attività nelle piastrine è circa 1/2 della normale, bassa concentrazione di PAI-1 nel plasma non è sufficiente La neutralizzazione della t-PA nella circolazione sanguigna ha causato una normale ma aumentata attività dell'antigene t-PA, portando a iperfibrinolisi.L'indagine su 7 membri della famiglia del paziente ha indicato che il deficit di PAI-1 era ereditato autosomico.
3. Aumento dell'attivatore del plasminogeno congenito Non vi sono segnalazioni di livelli elevati di U-PA congeniti I livelli di t-PA congeniti sono rari e il tipo genetico non è chiaro Booth et al. Hanno riportato un paziente di sesso maschile nel 1983. Ha subito gravi emorragie dopo un intervento chirurgico come un trauma minore e l'estrazione dei denti, e alla fine è morto di emorragia intracranica spontanea all'età di 46 anni. Il fattore di coagulazione del paziente e la funzione piastrinica erano normali.
4. Terapia trombolitica Se l'eccesso di t-PA, urochinasi o streptochinasi può causare complicanze emorragiche, ciò è dovuto all'eccessiva produzione di fibrinogeno nel ciclo di degradazione del plasmina che causa la fibrinolisi primaria.
Grave malattia epatica (35%):
È la causa più comune di fibrinolisi primaria: nelle malattie epatiche gravi, specialmente quando si sviluppa in cirrosi, alcune proteine correlate al fibrinolitico, come il plasminogeno e l'α2AP, possono essere significativamente ridotte, il che può essere dovuto alla sintesi proteica. Inoltre, in condizioni normali, il fegato può rimuovere i complessi t-PA, u-PA e t-PA-PAI-1. Nella cirrosi, i livelli plasmatici di t-PA e u-PA sono causati da una compromissione della clearance. Livelli elevati di PAI-1 sono abbassati, il che può spiegare in parte perché il plasminogeno è ridotto nella cirrosi ma la fibrinolisi è migliorata.
Tumore (20%):
L'adenocarcinoma (in particolare il cancro alla prostata, il cancro del pancreas), la leucemia promielocitica acuta (APL) e altre cellule tumorali possono rilasciare attivatore del plasminogeno, di cui u-PA è comune, questa fibrinolisi spontanea delle cellule tumorali L'attività può promuovere la fibrinolisi primaria, produrre una grande quantità di plasmina, consumare α2AP e rilevare il complesso di plasmina α2AP nella circolazione.
Chirurgia e trauma (15%):
Prostata, pancreas, utero, ovaia, placenta, polmone, tiroide e altri tessuti contengono abbondante T-PA. Quando si verificano tumori in questi organi, traumi o interventi chirurgici, la fibrinolisi è indotta dal rilascio di t-PA nel sangue. Traumi e interventi chirurgici possono causare fibrinolisi a causa del rilascio di u-PA nel sangue.Alcuni veleni hanno un'attivazione diretta della fibrinolisi o attività proteolitica, che può cambiare il fibrinogeno degradando il fibrinogeno e abbassando i livelli di α2AP. L'attività sistemica, se soggetta a un morso, può apparire rapidamente un sanguinamento grave.
Altro (10%):
Il fluido amniotico ha una forte attività procoagulante e fibrinolitica. Nell'embolia del liquido amniotico, l'emorragia può essere causata dalla fibrinolisi.Si dice che la circolazione extracorporea possa indurre la fibrinolisi primaria. Il meccanismo è sconosciuto e può essere circolazione extracorporea. Attrezzature, superficie dei vasi sanguigni anormali e flusso sanguigno accelerato attivano il sistema fibrinolitico, ipotensione e shock causati da vari motivi, la stasi del sangue e l'ipossia tissutale possono favorire il rilascio di t-PA dalle cellule endoteliali, che porta anche alla fibrinolisi. Possibile causa
(due) patogenesi
A causa della perdita di inibizione dell'α2AP, l'attività del plasmina nel corpo è aumentata in modo anomalo e il trombo emostatico si dissolve prematuramente, portando a una tendenza al sanguinamento. Una volta sanguinante, è spesso più pesante, per lo più traumatico o sanguinante diverse ore dopo l'intervento chirurgico, spontaneamente da sangue, pazienti eterozigoti La maggior parte di essi è asintomatica o solo lievemente emorragica e ci sono segnalazioni di anomalie delle molecole di α2AP, ovvero il livello antigenico di α2AP nel plasma è normale, ma la sua attività di inibizione del plasmina è significativamente ridotta. Studi biologici molecolari hanno dimostrato che questa è una mutazione genetica che rende l'attività da α2AP. Un'alanina è stata inserita nei 10 residui di amminoacidi nel terminale N del centro, in modo che l'α2AP non abbia più attività anti-plasmina e diventi invece un substrato per il plasmina, le manifestazioni cliniche sono soggette a lividi cutanei e sanguinamento postoperatorio prolungato. .
L'attivatore del plasminogeno nel sangue è significativamente elevato. Questo attivatore è simile alla t-PA sia fisiologicamente che immunologicamente. Sebbene non sia stato rilevato plasmina libero nel sangue, la fibrinolisi può sempre essere rilevata nel sangue. Complesso enzimatico-α2AP, il livello plasmatico di antigene PAI-1 è normale, ma limitato alla tecnologia attuale, l'attività PAI-1 non viene misurata, il sangue circolante del paziente continua ad avere dissoluzione di fibrina o fibrinogeno, il suo coagulo di sangue intero Dissolto entro 6 ore, i livelli di fibrinogeno sono diminuiti, i livelli di antigene associati al fibrinogeno hanno continuato ad aumentare significativamente e quando la t-PA era anormalmente elevata, la dissoluzione prematura della fibrina e la degradazione del fibrinogeno a causa della massiccia formazione di plasmina Causa sanguinamento
La maggior parte degli studiosi ritiene che il sanguinamento dell'APL sia principalmente causato dalla DIC e dalla fibrinolisi secondaria, ma alcuni autori hanno dimostrato che sebbene i pazienti con APL abbiano un'emorragia grave, non vi sono prove certe della formazione di trombina e del consumo massiccio di fattori della coagulazione come il fibrinogeno. Credono che sebbene le cellule di leucemia possano rilasciare sostanze con attività procoagulante, la coagulazione intravascolare non è grave, quindi il consumo di fattori di coagulazione come il fibrinogeno non diventa la causa diretta del sanguinamento, al contrario, i pazienti hanno evidenti fibre sistemiche. Le prove di dissoluzione di laboratorio, inoltre, a differenza della fibrinolisi secondaria DIC, la formazione di plasmina nei pazienti con APL è principalmente correlata all'U-PA, mentre la prima è principalmente dovuta al danno delle cellule endoteliali, una grande quantità di t-PA rilasciata nel sangue. Oltre al rilascio di u-PA, le cellule promielocitiche APL rilasciano leucociti elastasi che inattiva α2AP.
Prevenzione
Prevenzione della fibrinolisi primaria
Controlla attivamente la malattia primaria e riduce i fattori predisponenti. Presta attenzione al riposo, al lavoro e al riposo.
Complicazione
Complicanze della fibrinolisi primaria Complicanze, emorragia intracranica, ematuria
Senza complicazioni.
Sintomo
Sintomi di fibrinolisi primaria Sintomi comuni Sanguinamento uterino anormale Emorroidi Emorroidi Sanguinamento Emorragia Emorragie cutanee Dopo estrazione dentale L'emorragia non è emottagia emorragica Sanguinamento vaginale Sanguinamento interno
Principalmente per emorragia, emorragia traumatica per lo più spontanea o lieve in tutto il corpo, caratterizzata da ristagno cutaneo e ecchimosi di grandi dimensioni. Il sito di puntura, la ferita chirurgica e la trasudazione dei denti dopo l'estrazione del dente sono spesso accompagnati da sanguinamento della mucosa. Sanguinamento del naso, gengive sanguinanti, casi gravi possono avere sanguinamento viscerale, come: ematemesi, sangue nelle feci, emottisi, ematuria, sanguinamento vaginale e persino emorragia intracranica.
Oltre alle prestazioni emorragiche, i pazienti con fibrinolisi primaria acquisita presentano le corrispondenti manifestazioni cliniche della malattia primaria, mentre i pazienti con fibrinolisi primaria congenita hanno spesso sanguinamenti traumatici o postoperatori ripetuti. Il paziente aveva una storia familiare di sanguinamento anormale.
Esaminare
Esame della fibrinolisi primaria
1. Test di screening comune per fibrinolitico
(1) Tempo di dissoluzione del coagulo di sangue intero: il test più semplice per rilevare il potenziamento dell'attività fibrinolitica In circostanze normali, il coagulo di sangue può ridursi entro 48 ore a 37 ° C, ma non vi sono segni di dissoluzione, se il sangue si coagula entro 8 ore La presenza di lisi indica un aumento dell'attività fibrinolitica sistemica, ma questo metodo non distingue la fibrinolisi a causa degli alti livelli di attivatore del plasminogeno o della plasmina libera nel plasma.
(2) tempo di dissoluzione del coagulo di euglobulina: l'euglobulina contiene fibrinogeno, plasminogeno, attivatore del plasminogeno e altri componenti attivi del sistema fibrinolitico, contenente solo una piccola quantità di PAI-1, sostanzialmente non produce inibizione Funzionalità, in circostanze normali, il tempo di dissoluzione del coagulo di euglobulina è> 90 min e la fibrinolisi può essere abbreviata in modo significativo. Se si aggiunge una bassa concentrazione di acido aminocaproico al test, si può inibire l'attivatore del plasminogeno, ma non inibisce il libero Il plasmina, quindi, se l'accorciamento del tempo di dissoluzione del coagulo di euglobulina viene corretto dopo l'aggiunta di acido aminocaproico, indica che la fibrinolisi può essere causata da un aumento dell'attivatore del plasminogeno. Se non può essere corretta, suggerisce plasmina libera. aumentato.
(3) Test di dissoluzione della piastra di fibrina: il plasma di prova viene aggiunto alla piastra di fibrina e, dopo l'incubazione, viene osservata l'area in cui la piastra di fibrina viene sciolta e, rispetto al normale plasma umano, si può giudicare se ci sia o meno fibrinolisi, se nella fibra L'aggiunta o l'assenza di plasminogeno nella piastra proteica può anche distinguere se la fibrinolisi è causata da un aumento dell'attivatore del plasminogeno o da un aumento della plasmina libera. Inoltre, la piastra di fibrina riscaldata può anche essere utilizzata per identificare Il principio è che l'attivatore del plasminogeno non è resistente al calore.
I vantaggi di questi tre test sono che l'operazione è semplice ed è possibile indicare se ci sono fibrinolisi sistemica in poche ore. Questi ultimi due metodi possono essere migliorati per determinare se l'attivatore del plasminogeno è aumentato o se il plasmina libero è aumentato. Tuttavia, nessuno dei tre metodi può essere confermato come fibrinolisi primaria o secondaria.
2. Test di laboratorio che riflettono la produzione di plasmina
(1) Determinazione del plasmina: è difficile rilevare la plasmina libera nel sangue circolante.Solo in alcuni casi, come l'embolismo del liquido amniotico, quando viene iniettata una grande dose di attivatore del plasminogeno, viene prodotta in breve tempo. Il plasmina può superare la capacità di inibizione di α2AP nella circolazione per rilevare il plasmina libero.
(2) Determinazione del plasminogeno: quando il plasmina attivo viene prodotto nell'organismo, i livelli plasmatici di plasminogeno sono significativamente ridotti.
(3) Determinazione del complesso α2AP del plasmina: α2AP è il principale inibitore del plasmina, che può rapidamente formare un complesso con il plasmina prodotto nella circolazione sanguigna.In circostanze normali, vi è solo una traccia di plasmina α2AP nella circolazione. I composti, se significativamente aumentati, sono una prova evidente della produzione di plasmina.
(4) Determinazione di α2AP: quando nel corpo viene prodotta una grande quantità di plasmina, l'α2AP nel plasma viene ridotto a causa del consumo.In questo momento, è necessario escludere la presenza o l'assenza della sintesi dell'α2AP, che è importante per la diagnosi dell'α2AP congenita, se la funzione di sintesi è normale. Quando l'episodio di fibrinolisi si interrompe o l'attivatore del plasminogeno viene interrotto, α2AP può rapidamente tornare alla normalità entro 48 ore.
(5) Determinazione dei prodotti di degradazione della fibrina (originale) (FDP): FDP; è un prodotto della degradazione fibrinolitica della fibrina e / o del fibrinogeno, pertanto un aumento della FDP indica la formazione di un nuovo enzima fibrinolitico. Facile da fare, ma non è in grado di distinguere tra prodotti di degradazione del fibrinogeno e prodotti di degradazione della fibrina.
3. La determinazione dell'attivatore del plasminogeno e degli inibitori dell'attivatore del plasminogeno, compresa la determinazione di antigeni e attività come t-PA, u-PA e PAI-1, è particolarmente importante per la diagnosi di fibrinolisi congenita.
4. Altri esami del tempo di trombina (TT), del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) possono essere prolungati perché il plasmina può degradare il fibrinogeno, il fattore V e il fattore VIII, ecc. Il fattore di coagulazione, inoltre, FDP ha effetto anticoagulante.
In base alla condizione, alle manifestazioni cliniche, ai sintomi, ai segni, scegliere di eseguire il sangue, la routine delle urine, l'ECG, l'ecografia B, i raggi X, la TC, la biochimica MRI e altri test.
Diagnosi
Diagnosi e identificazione della fibrinolisi primaria
diagnosi
La diagnosi di fibrinolisi primaria richiede un'analisi completa delle manifestazioni cliniche e dei test di laboratorio: in primo luogo, è necessario determinare se vi è iperfibrinolisi e quindi determinare se si tratta di fibrinolisi primaria.
La fibrinolisi primaria e la fibrinolisi secondarie alla DIC hanno manifestazioni cliniche simili, poiché gli indicatori di laboratorio non sono chiari, il tasso di diagnosi clinica è limitato e si ritiene generalmente che la cosiddetta fibrinolisi primaria si basi sull'assenza di trombina. In termini di fibrinolisi, i suoi indicatori di laboratorio mancano ancora di prove biochimiche: in generale, la conta piastrinica, il test di paracoagulazione della protamina e i livelli di anticoagulasi III sono normali, indicando che il plasmina plasmatico non è aumentato. A causa dell'attività della trombina, è diversa dalla fibrinolisi secondaria DIC e anche la conta piastrinica nell'indice è correlata alla malattia primaria, non a un indice specifico.
Allo stato attuale, la diagnosi di questa malattia si basa su manifestazioni cliniche, test di laboratorio ed esami assistiti in laboratorio, analisi complete e ora combinati con la letteratura nazionale e straniera pertinente, riassunti come segue.
Manifestazione clinica
1 Ci sono malattie di base che sono facili da causare fibrinolisi primaria;
2 sintomi clinici di sanguinamento, quali: naso, bocca, distesa digestiva, sanguinamento del tratto urinario; sito di puntura e / o sanguinamento di ferite chirurgiche.
2. Esame di laboratorio
1 contenuto di fibrinogeno è significativamente ridotto;
Il tempo di dissoluzione di 2 euglobuline è significativamente ridotto;
3 prodotti di degradazione della fibrina (originali) aumentati;
4 plasminogeni plasmatici sono diminuiti e l'attività di plasmina aumentata;
5α2-anti-plasmina è ridotto.
3. Ispezione ausiliaria di laboratorio
1 tempo di trombina, tempo di tromboplastina parziale, antitrombina III sono normali;
2 peptidi di fibrina B1 ~ 42 aumentati;
3 test di induzione del tempo di dissoluzione dell'euglobulina, come ad esempio: A. fascio braccio 10 ~ 12min, B. iniezione DDAVP (0,4 μg / kg), sciolto nello 0,9% di iniezione di cloruro di sodio 50 ~ 100 ml, iniezione di bolo endovenosa 10 ~ 12min C. L'iniezione di adrenalina, uno dei metodi sopra descritti, può indurre il rilascio di t-PA dalle cellule endoteliali vascolari locali, abbreviando il tempo di dissoluzione dell'euglobulina e aumentando l'antigene plasmatico di t-PA e le parti viventi.
Diagnosi differenziale
Le manifestazioni cliniche della fibrinolisi primaria e della fibrinolisi secondaria sono molto simili e le cause sono per lo più le stesse.L'identificazione dei due dipende principalmente da test di laboratorio, ma nel lavoro clinico a volte è difficile effettuare l'identificazione, molti cosiddetti La fibrinolisi primaria è in realtà la fibrinolisi secondaria indotta da DIC.
In teoria, la fibrinolisi primaria ha solo prove sperimentali della produzione di plasmina, mentre la fibrinolisi secondaria ha entrambe prove sperimentali della produzione di trombina e plasmina. Pertanto, la fibrinolisi primaria riflette principalmente I test per la generazione di trombina e il consumo del fattore di coagulazione dovrebbero essere normali, ad esempio, a causa dell'assenza di generazione di trombina patogena, teoricamente, plasma 1 + 2 (prodotti di degradazione dell'attivazione della protrombina) e peptide di fibrina A ( Il frammento che produce fibrinogeno degradato dalla trombina non è aumentato e il livello di antitrombina era normale; il test di para-coagulazione della protamina era negativo a causa dell'assenza di formazione di monomero di fibrina; a meno che la malattia del fegato non fosse combinata, la conta piastrinica era normale, Inoltre, il D-dimero è un frammento prodotto dalla degradazione fibrinolitica della fibrina, che riflette la formazione di trombina e riflette la formazione di plasmina, pertanto il D-dimero nella fibrinolisi primaria Non dovrebbe aumentare.
