La malattia di Peyme
Introduzione
Introduzione alla malattia di Pume La malattia del melograno è una malattia del sistema nervoso centrale associata ad anomalie cromosomiche. Malattia di Pelicois-Metzbach indicata come "Malattia di Pei-Mei", una malattia ereditaria recessiva legata all'X causata da difetti della lipoproteina della proteina sfingolipide del sistema nervoso centrale, che causa disordini della sintesi di neuromielina, portando a La normale formazione di mielina è ridotta e il direttore clinico ora ha movimenti oculari anormali, atassia cerebellare e ritardo mentale. La RM è caratterizzata da mielinizzazione ritardata durante lo sviluppo e mancanza di mielinizzazione. Non esiste un trattamento specifico per la malattia di Pei e possono essere applicati vari tipi di trattamento sintomatico. Al momento, non esiste un trattamento soddisfacente per la malattia di Pei e la malattia di Pemei. Le donne in gravidanza sospettate di essere portatrici di mutazioni PLP1 o GJA12 possono sottoporsi a consulenza genetica e diagnosi prenatale. Tuttavia, il fenotipo del feto interessato è difficile da prevedere con precisione perché i fenotipi dei membri della famiglia con la stessa mutazione possono variare ampiamente. Con l'approfondimento della ricerca sulle cellule staminali, alcune malattie sono state trattate con il trapianto di cellule staminali. Sebbene esistano ancora alcuni problemi tecnici chiave che non sono stati ancora risolti, si ritiene che sarà possibile trattare PMD e PMLD con trapianto di cellule staminali nel prossimo futuro. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,0002% Persone sensibili: nessuna gente speciale Modalità di infezione: non infettiva complicazioni:
Patogeno
Causa della malattia pem
Il gene patogeno della PMD è il gene della proteina proteolipide 1 (PLP1) situato in Xq22.2 Il gene PLP1 ha una lunghezza di circa 17 kb e contiene 7 esoni e codifica per una proteina PLP1 contenente 276 aminoacidi e la sua forbice. L'isomero DM20 è stato tagliato. Il PLP1 è il componente principale della mielina del sistema nervoso centrale, che rappresenta circa il 50% dell'intera proteina mielinica. La sua funzione principale è quella di costituire e stabilizzare la mielina mentre svolge un ruolo importante nello sviluppo delle cellule precursori degli oligodendrociti.
Il PLP1 è principalmente espresso negli oligodendrociti (OL): gli oligodendrociti sono il principale tipo di cellule gliali, che sono distribuite nella sostanza grigia e nella sostanza bianca del sistema nervoso centrale, in particolare la sostanza bianca. Le cellule sono cellule che formano la mielina e il normale sviluppo di oligodendrociti fornisce una garanzia per l'integrità della mielina del sistema nervoso centrale. La guaina mielinica è una membrana tubolare esterna avvolta attorno agli assoni delle cellule nervose. La guaina mielinica ha un nodo di Langer, che può trasmettere impulsi nervosi. La guaina mielinica è composta da mielina e ha un effetto isolante, che può aumentare la velocità di conduzione degli impulsi nervosi. Con la protezione assonale, la velocità di conduzione assonale è regolata dal diametro sinaptico, dallo spessore della guaina mielinica, dal numero e dalla distribuzione spaziale del nodo di Langer e dalla composizione molecolare del canale ionico nella regione internodo. La mielina viene trasmessa in modo accurato ed efficiente nelle informazioni neurali. L'integrazione centrale delle informazioni svolge un ruolo estremamente importante.
Anormali cellule gliali / anomalie della mielina possono alterare la stabilità dei fasci assonali, influenzando in tal modo i modelli di conduzione elettrica di base delle cellule nervose, influenzando in definitiva la normale trasmissione sinaptica. Gli studi hanno dimostrato che la sovraespressione di Plp nei topi transgenici può causare compromissione cognitiva, possibilmente associata a disfunzione oligodendrocitaria / mielina alterando le anomalie del ciclo neurologico indotte dalla segnalazione glutamatergica e dopaminergica, in meno acne Gli studi elettrofisiologici sulle anomalie citoplasmatiche / mieline nei neuroni aiuteranno a comprendere il meccanismo delle interazioni molecolari negli assoni-mielina in queste vie di segnalazione.
Prevenzione
Prevenzione della malattia di Pey
Non esistono misure preventive efficaci per questa malattia: la diagnosi precoce, la diagnosi precoce e il trattamento precoce sono la chiave per la prevenzione e il trattamento di questa malattia.
Complicazione
Complicanze della malattia pemetre complicazione
Nessuna complicazione speciale.
Sintomo
Sintomi della malattia pigmea Sintomi comuni Tremore oculare atassia e muscoli prossimali delle estremità e ...
Le manifestazioni cliniche tipiche della PMD sono nistagmo, tono muscolare basso, atassia e disfunzione motoria progressiva. Nel processo di sviluppo della malattia, la maggior parte dei bambini progredisce gradualmente gradualmente, quindi lo sviluppo dello sviluppo motorio mentale diminuisce gradualmente e la disfunzione motoria è più significativa del ritardo mentale. La PMD appartiene a una delle malattie correlate al PLP1 La malattia correlata al PLP1 è uno spettro di malattia continua da pesante a leggera ed è classificata in 6 tipi in base alle manifestazioni cliniche dall'età pesante a leggera e di insorgenza: PMD congenita (PMD connatale) ), PMD classico (PMD classico), una forma di transizione, nessuna sindrome nulla di PLP1, paraplegia spastica complessa e paraplegia spastica semplice.
PMD congenita
La PMD congenita si manifesta alla nascita e presenta gravi sintomi clinici. È caratterizzato da nistagmo a pendolo, basso tono muscolare, difficoltà a deglutire e respiro sibilante.Alcuni bambini possono avere convulsioni. La funzione cognitiva è gravemente compromessa, l'espressione del linguaggio è gravemente compromessa, ma è possibile la comunicazione non verbale e alcuni bambini hanno la possibilità di comprendere la lingua. Non puoi camminare da solo durante l'intero processo di sviluppo. Con il progredire della malattia, gli arti diventano gradualmente paralizzati. La maggior parte di loro muore durante l'infanzia e alcuni sopravvivono più a lungo, ma generalmente non superano i 30 anni.
PMD classico
Il PMD classico è il PMD descritto da Pelizaeus e Merzbacher ed è il più comune. Più di qualche mese dopo la nascita, entro e non oltre 5 anni. Manifestazioni precoci di nistagmo e tono muscolare basso. Prima dei 10 anni, la funzione motoria può essere lentamente migliorata, è possibile ottenere la libera circolazione e la capacità di camminare dell'arto superiore, quindi è possibile ripetere la ritirata graduale. Man mano che la malattia progredisce, il nistagmo può scomparire e quindi i disturbi dello sviluppo motorio come andatura, atassia, quadriplegico, ecc. Può essere associato a compromissione cognitiva e anomalie extrapiramidali. La maggior parte dei pazienti muore tra i 30 e i 70 anni.
Esaminare
Controllo della malattia di Pey
Immagine testa NMR
La risonanza magnetica, la risonanza magnetica, l'imaging PMD sono principalmente caratterizzate da displasia mielinica o completa assenza di mielina. La risonanza magnetica cranica può mostrare anomalie della mielinizzazione, principalmente nelle immagini pesate in T2 di sostanza bianca e nei segnali alti diffusi simili a Flair.Questo test è importante per la diagnosi di PMD. Poiché il primo e il secondo anno dopo la nascita sono periodi importanti di mielinizzazione della sostanza bianca, la manifestazione di risonanza magnetica del cranio è relativamente piccola. Tuttavia, a causa della mielinizzazione dell'arto posteriore, del corpo calloso e della zona di radiazione visiva del bambino normale di 3 mesi, queste anomalie precoci sono importanti per la diagnosi di PMD. Man mano che l'età dei bambini affetti da PMD aumenta gradualmente, lo sviluppo della sostanza bianca è estremamente arretrato: la risonanza magnetica della testa si manifesta come sostanza bianca neonatale. I cambiamenti della sostanza bianca ponderata in T1 spesso non sono evidenti. La sostanza bianca ponderata in T2 è quasi del tutto alta. Man mano che la malattia progredisce, il volume della sostanza bianca si riduce, mostrando assottigliamento del corpo calloso, ingrossamento dei ventricoli e invaginazione corticale. I bambini con paraplegia spastica presentano un'anomalia della sostanza bianca più lieve rispetto al PMD e le loro immagini con pesatura MRI T2 pesate sulla testa possono essere espresse come segnali alti traballanti.
Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare
Spettro di risonanza magnetica, MRS, complesso di colina (colina) include glicerofosforilcolina, fosfatidilcolina, fosforilcolina, ecc. Ed è un componente importante del metabolismo dei fosfolipidi della membrana cellulare. Quando la membrana cellulare si rompe, il livello di Cho aumenta. Poiché il PMD è un disturbo che forma la mielina, il livello di Cho non è elevato, il che è significativo rispetto alle malattie demielinizzanti della sostanza bianca. Bonavita et al. Non hanno riportato alcuna riduzione dei livelli di N-acetilaspartato (NAA) nella sindrome di PLP1. Al contrario, i livelli di NAA sono elevati nei bambini con ripetute mutazioni del gene PLP1, che è facilmente confuso con la malattia di Canavan.
Test genetici molecolari
Il gene PLP1 ha una varietà di tipi di mutazione. Fino ad ora sono stati trovati database di mutazioni geniche umane di malattie correlate a PLP1, tra cui mutazioni ripetute, mutazioni puntiformi e delezioni. Le mutazioni ripetute sono le più comuni, rappresentando dal 50% al 70% del numero totale di pazienti con PMD e le mutazioni puntuali rappresentano dal 10% al 25% del numero totale di pazienti con PMD. Secondo questo, nella diagnosi clinica della strategia di rilevazione della malattia dei pazienti con malattia pem, negli ultimi anni è stata sviluppata la rilevazione della mutazione ripetuta del gene PLP1, l'amplificazione della sonda dipendente dalla legatura multipla (MLPA). Una nuova tecnica per l'analisi qualitativa e semiquantitativa delle sequenze di DNA da testare. La tecnica è altamente efficiente e specifica e può rilevare cambiamenti nel numero di copie di 30-48 sequenze di nucleotidi in una reazione ed è stata applicata alla ricerca in vari campi e malattie. Utilizzato per rilevare le mutazioni di ripetizione / eliminazione del gene PLP1 nella diagnosi di Pécybee. Risultati I soggetti normali sono stati testati per la mutazione puntuale utilizzando il sequenziamento diretto del DNA.
Per i pazienti con PMD clinicamente sospetto, è necessario un test genetico PLP1 per confermare la diagnosi.
Gli studi hanno dimostrato una correlazione significativa tra genotipo e fenotipo nel lignaggio della malattia correlata a PLP1: le mutazioni del gene PLP1 sono più comuni con mutazioni ripetute, rappresentano dal 50% al 70%, le mutazioni puntuali rappresentano dal 10% al 25% e le mutazioni di delezione rappresentano solo 2 % o giù di lì. Le mutazioni ripetute del gene PLP1 si trovano nella maggior parte dei PMD classici e intermedi; le mutazioni puntiformi hanno un ampio fenotipo clinico e possono essere trovate in tutti i fenotipi clinici delle malattie correlate al PLP1, ma con PMD congenito; e le mutazioni di delezione si trovano nella sindrome libera da PLP1. Paraplegia sessuale di tipo 2. I risultati sperimentali del nostro team di 53 pazienti con analisi delle mutazioni del gene PLP1 hanno mostrato che il 71,7% erano mutazioni della ripetizione del gene PLP1, di cui il fenotipo clinico era del 68,4% (26/38) e del 26,3% (PMD classica e intermedia, rispettivamente). 12/38); il 22,6% erano mutazioni puntiformi, di cui il 41,6% (5/12) erano PMD congenite; il 5,7% non ha riscontrato alterazioni del gene PLP1. L'ultimo studio ha anche mostrato che la dimensione del frammento di variazione del numero di copie (CNV) del cromosoma X associato alle mutazioni del gene PLP1 nei pazienti con PMD è strettamente correlata al fenotipo clinico, e abbiamo applicato il chip genetico ai 38 pazienti con mutazione PLP1 sopra citati. Un'analisi preliminare delle variazioni del CNV nelle regioni correlate ha anche mostrato che la dimensione e il modello dei frammenti di CNV sono strettamente correlati al fenotipo clinico. Finora, 58 bambini con PMD sono stati diagnosticati mediante test genetici in pediatria, primo ospedale dell'Università di Pechino.
Diagnosi
Identificazione diagnostica della malattia del piolo
Diagnosi : la diagnosi clinica di PMD si basa su manifestazioni cliniche tipiche e studi di imaging cranico e la diagnosi dipende dalla genetica molecolare. Incontrato clinicamente in bambini maschi, con nistagmo, manifestato principalmente come nistagmo, basso tono muscolare, atassia e disfunzione motoria progressiva, la risonanza magnetica della testa ha mostrato un alto segnale diffuso ponderato T2 di sostanza bianca, considera PMD La possibilità di ulteriori test genetici PLP1 dovrebbe essere confermata.
Diagnosi differenziale : identificazione di PMD e morbo di Pei
Se non ci sono anomalie nel test del gene PLP1, il gene GJA12 dovrebbe essere ulteriormente studiato, specialmente nelle donne con manifestazioni cliniche di PMD classico.
La malattia simil-Pelizaeus-Merzbacher (PMLD) è una rara malattia da mielinizzazione diffusa bianca autosomica recessiva, la cui manifestazione clinica è simile a quella dei pazienti con PMD, da cui il nome PMLD. Il gene patogeno attualmente noto della PMLD è la proteina gapjunction alpha 12 (GJA12), nota anche come GJC2, e altri geni possono causare manifestazioni cliniche della PMLD, pertanto la PMLD causata da GJA12 / GJC2 è chiamata PMLD1. Questo gene è stato identificato nel 2004 da Uhlenberg et al. Il gene GJA12 ha una lunghezza di circa 9,9 kb e comprende due esoni: la regione codificante si trova nell'esone 2 e il prodotto di codifica genica è la proteina 47 di giunzione gap (connexina 46.6, Cx47). La mutazione del gene GJA12 può causare gravi nervi. Lesioni sistemiche. La patogenesi della PMLD non è chiara e si ritiene attualmente che le mutazioni del gene GJA12 associate alla PMLD possano causare cambiamenti nell'espressione di Cx47 e interferire con l'accoppiamento tra astrociti e oligodendrociti. Gli astrociti e gli oligodendrociti sono accoppiati tra loro da una giunzione gap. Cellule diverse esprimono proteine di giunzione gap diverse. Gli astrociti sono stati accoppiati tra i canali Cx43 / Cx43 e Cx30 / Cx30. Astrociti / oligodendrociti sono accoppiati tra i canali Cx43 / Cx47 e Cx30 / Cx32. Le sezioni immunostained hanno mostrato che la Cx47 è espressa in oligodendrociti ed è vicina al margine cellulare. La mutazione missenso del gene GJA12 porta alla perdita della funzione Cx47, pertanto si ritiene che la mutazione del gene GJA12 influenzi l'accoppiamento A / O mediato da Cx43 / Cx47. Sono emerse una serie di manifestazioni cliniche. La pediatria del Primo Ospedale dell'Università di Pechino ha diagnosticato e riportato per la prima volta 2 casi di PMLD in Cina nel 2007. I risultati dell'analisi genetica hanno mostrato che un caso era una mutazione del punto del gene GJA12 e un caso era una mutazione del frame shift, ed era un diploide genitore single genitore del cromosoma 1. grazie. Fino ad ora, il nostro gruppo ha diagnosticato 9 pazienti con PMLD, 4 pazienti con PMLD1 con diagnosi genetica e solo 60 pazienti con geni confermati a livello internazionale.
Le manifestazioni cliniche di PMLD e PMD sono simili: la risonanza magnetica del cranio è sostanzialmente la stessa di quella del PMD ed è difficile da distinguere, ma i pazienti con PMLD hanno un alto tasso di convulsioni. La PMLD è un'eredità autosomica recessiva. Non vi è alcuna differenza significativa tra uomini e donne nell'eredità autosomica recessiva. Non vi è alcuna differenza significativa tra maschio e femmina, ma il PMD è un'eredità recessiva legata all'X, che è più comune negli uomini e più grave. Secondo l'imaging generale e l'esame biochimico, è difficile separare le due malattie. Al momento, può fare affidamento solo sull'analisi della mutazione genetica per la diagnosi. Se il test del gene PLP1 è normale, il test genico GJA12 / GJC2 dovrebbe essere ulteriormente studiato, specialmente per la manifestazione clinica. Donne con PMD.
Questa malattia può essere espressa come coinvolgimento diffuso della sostanza bianca nel cervello, ma la sostanza bianca anormale può apparire liquefatta e l'immagine di Flair può essere vista chiaramente come segnale del fluido cerebrospinale. Non c'era nistagmo nelle manifestazioni cliniche. Invece, l'inizio della discinesia, la discinesia è più importante del ritardo mentale: ogni infezione può causare febbre o trauma cranico lieve, che può causare aggravamento della condizione, che può essere atassia, convulsioni e atrofia ottica.
La malattia di Salla è una malattia da accumulo di acido sialico libera causata dall'accumulo di acido neuraminico N-acetato (NANA) nei lisosomi, che può anche manifestarsi clinicamente come ipotonia, nistagmo e ritardo mentale. Tuttavia, l'epilessia è più comune in questa malattia rispetto al PMD e la malattia può avere una faccia ruvida, fegato e milza grandi e cuore ingrossato. La risonanza magnetica cranica può essere caratterizzata da un segnale alto T2 diffuso nei bambini più pesanti e principalmente attorno ai ventricoli in bambini relativamente leggeri. È possibile diagnosticare la spettrometria di massa liquido-tandem (ELISA) per cromatografia liquida ad alte prestazioni per la rilevazione dell'acido sialico libero nelle urine e può essere diagnosticata l'acido sialico libero nei fibroblasti cutanei coltivati nei lisosomi piuttosto che nel citosol o una mutazione patogena nel gene SLC17A5.
