免疫抑制剤・抗がん剤中毒性腎症
はじめに
毒性腎症に対する免疫抑制薬と抗がん剤の紹介 免疫抑制薬と抗がん薬腎症（免疫抑制薬と抗がん薬の腎障害中毒）は、免疫抑制薬と抗がん薬の投与によって引き起こされる糸球体、尿細管、間質性病変と膀胱損傷を指します。 腎臓は体内の薬物、有毒な代謝および排泄の主要な器官であり、その代謝および排泄中に、さまざまな方法で腎臓に毒性作用を引き起こし、腎臓の損傷および有毒な腎疾患を引き起こします。 近年、臨床診療におけるさまざまな薬物の広範な使用または乱用により、薬物による急性および慢性腎不全の発生率は、特に高齢者および既存の腎疾患の患者で増加しています。 基礎知識 病気の割合：0.0001％ 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：脱毛症、急性腎不全、溶血性尿毒症症候群、急性尿細管壊死
病原体
免疫抑制薬および抗がん剤
低タンパク血症と腎不全（25％）：
腎疾患または肝疾患の患者では、低タンパク血症により薬物と血漿タンパク質の組み合わせが減少し、薬物の遊離部分が増加するため、腎臓からの薬物の排泄が増加し、腎障害の可能性が増加します。薬物は腎臓から正常に排出できず、半減期が長くなり、薬物が長期間体内に蓄積すると腎毒性が増加します。
年齢要因（20％）：
高齢患者では、腎予備能が低下し、潜在的な腎病変（高血圧性動脈硬化症、糖尿病性微小血管症など）がしばしばあり、身体の免疫力が低下し、感染症を引き起こす可能性があります。アミド（CTX）およびイフォスファミド（IFO）による腎障害は、膀胱出血の悪化の一般的な原因です。線量が大きすぎ、フェニルプロピオン酸マスタードと組み合わせた他の膀胱病変または乏尿を伴う骨盤放射線療法。
腎臓への直接的な毒性の影響（15％）：
正常な人間の腎臓の血流は全身の25％を占め、腎臓の重量は体重の0.4％から0.5％にすぎません。したがって、腎臓は体内で最も豊富な臓器であり、大量の薬物とその代謝物が血液とともに腎臓に流れます。それは腎臓に直接毒性を及ぼします。
糸球体および腎尿細管と広範囲に接触する薬物は、糸球体毛細血管内皮細胞および腎尿細管上皮細胞の表面への広範な曝露により、毒性損傷の可能性が増加します。
腎臓の酸素需要腎臓組織は代謝活性が高く、十分な血流と酸素供給を必要とし、大量の酸素を消費します。虚血と低酸素症が発生すると、薬物に対する腎臓の感受性が高まり、毒性効果が生じやすくなります。
腎尿細管による水の再吸収による腎尿細管の向流増殖メカニズム（対流濃縮）、薬物は腎尿細管に集中し、小管腔内の薬物濃度は増加し、薬物は蓄積して中毒性腎症を引き起こし、特に管状病変です。
病因
腎血管への直接作用、腎血流の減少、プロスタサイクリン刺激因子の産生と放出の防止または阻害、血小板凝集と沈着の促進、血管内皮損傷の誘発、腎尿細管の直接的な損傷、および他の薬物誘発性毒性尿細管病変も同様である；カルシウムチャンネルの活性化は、カルシウム依存性腎毒性の増加につながる。
防止
毒性腎疾患の予防のための免疫抑制薬と抗がん剤
1.薬物の適応を厳密に把握し、投薬量と治療過程を注意深く調べて、腎毒性とタイムリーな離脱を早期に検出するために、尿ルーチン、尿酵素、腎機能を注意深く監視する必要があります。
2. CsAの腎毒性の予防と治療適応症、投与量、治療のコースを厳密に制御し、一般的な用量は4〜6mg /（kg・d）です。薬剤を使用する場合、CsAの血中濃度を監視することに注意してください。 400 ng / mlを超える場合、腎毒性は明らかであり、カルシウムイオン拮抗薬との併用により腎毒性を低減できます。
3.シクロホスファミド（CTX）およびイホスファミド（IFO）腎毒性の予防と治療のために、水分補給に注意を払い、尿量を2〜3L / 24時間に維持し、尿をアルカリ化します。一般的に利尿薬を使用しないでください。この薬は生理食塩水に注射することができます。近年、カルシウムチャネル遮断薬と変換酵素阻害薬が腎毒性を軽減することが報告されています。出血性膀胱炎の患者には、膀胱鏡検査を速やかに実施し、毛細血管拡張症を直ちに検出する必要があります。病変が膀胱の線維化と拘縮に発展するのを防ぐために、薬を止めます
合併症
免疫抑制薬と抗がん剤中毒腎症の合併症 合併症、急性腎不全、溶血性尿毒症症候群、急性尿細管壊死
腎外合併症には、骨髄抑制、脱毛症、肝障害、性腺抑制、胃腸反応、二次感染、二次腫瘍が含まれます;腎内合併症には、急性腎不全、溶血性尿毒症症候群、急性が含まれます腎尿細管壊死。
症状
免疫抑制薬および抗がん剤毒性腎症症状一般的な 症状無尿溶血性貧血乏尿脱毛症水腎症血小板減少症腎障害膀胱線維症高血圧症低カリウム血症
免疫抑制薬や抗がん剤による腎障害の主な臨床症状は、薬物によって異なります主な臨床症状は、毛深い、歯肉の過形成、血圧の上昇、肝障害などです;腎病変は軽度、中等度のタンパク尿、ギプスです尿、乏尿、尿細管性アシドーシス、高窒素血症、電解質不均衡、高カリウム血症、高血圧、急性および慢性腎不全は、いくつかの一般的な薬物によって引き起こされる腎障害の症状です。
1.シクロスポリンは腎障害を引き起こす
（1）急性尿細管壊死：シクロスポリンによる急性尿細管壊死は主に移植後の早期に発生し、シクロスポリンは移植後の無尿症、乏尿無尿症の発生率が高く、シクロスポリンを投与することが報告されています。同種腎移植患者に急性尿細管壊死が生じ、形態学的変化は明確ではない。長期にわたる尿尿失調症の場合、軽度のびまん性間質性線維症が見られる。腎機能回復後、一部の症例間質性線維症は完全に消失する可能性があり、限局性またはびまん性間質性線維症で数例が持続する可能性があります長期腎機能障害では、長期無尿症患者でシクロスポリンを中止するかどうかは依然として議論の余地があります。
（2）小管毒性：シクロスポリンの小管毒性は、シクロスポリン誘発慢性腎症の長期適用とは異なる、短期シクロスポリン治療によって引き起こされる小管損傷を指し、シクロスポリンで治療されます。同じ腎臓移植患者において、従来の針生検または細針生検では、大きなミトコンドリア、小細胞空胞形成、微小石灰化など、尿細管細胞のいくつかの形態変化が見られますが、これらの病変は非シクロスポリン毒性です。具体的には、シクロスポリン細管毒性の臨床症状は機能的腎毒性に類似しているが、糸球体濾過率の低下はより顕著であり、近位尿細管機能障害、尿リソソーム、N-アセチルグルコシドの発現がないことは奇妙である。酵素排泄は正常範囲内であり、ファンコニ症候群は報告されておらず、尿細管毒性の出現はシクロスポリンの全体的な毒性の徴候であるため、臨床医がシクロスポリンの用量を調整したり、シクロスポリンの同時投与を停止したりすることができますその他の腎毒性薬。
臨床診療では、急性シクロスポリン毒性と急性拒絶反応を早期に特定することが非常に重要ですが、時には困難な場合もあります。拒絶反応のある患者では、血清クレアチニンの増加はシクロスポリンよりも毒性が高い。尿中ナトリウム排泄の減少と尿中タンパク質排泄の増加は急性拒絶反応ではまれであるが、拒絶反応を強く示唆する。腎生検は急性拒絶反応にびまん性細胞浸潤を示す。シクロスポリンの毒性は小さな動脈疾患と関連する場合がありますが、拒絶反応のない患者では、シクロスポリンで治療された患者では炎症性浸潤は珍しくありません。一方、大きなミトコンドリア、小細胞空胞形成および微小石灰化も使用できます。拒絶反応のある患者に見られます。
（3）CsAに関連する慢性腎症：長期シクロスポリン治療の最も困難な合併症は、腎機能の慢性進行性低下であり、このシクロスポリンの腎障害は、シクロスポリン慢性腎疾患と呼ばれます。原因は、シクロスポリンの慢性尿細管間質毒性であり、その病理学的および臨床的症状は慢性拒絶反応と区別することが困難です。シクロスポリン慢性腎臓病の最も特徴的な病理学的変化は小動脈（細動脈）病変および間質性線維症、および慢性拒絶反応の3つの主要な病理学的変化は、腎臓の大動脈の内膜肥厚、間質性浸潤および線維症、糸球体硬化症、シクロスポリン慢性腎疾患です血管病変は主に小葉間動脈や弓状動脈を含む細動脈で発生しますが、最近、シクロスポリン慢性腎疾患が大動脈に関与することが報告されています。 1つは、循環するタンパク質が小動脈の壁に沈着して、血管内腔の狭窄または閉塞を引き起こすことであり、2つ目は、内膜の肥厚であり、血管内腔の狭窄を引き起こします。 、不規則な又はむらリボン線維症および腎皮質における尿細管萎縮病変の可視小管の崩壊及び間質性線維症、その結果血管収縮及び虚血に続発。
シクロスポリン慢性腎臓病の臨床的特徴は、進行性腎機能障害と動脈高血圧です。タンパク質尿は、シクロスポリン慢性腎臓病と慢性拒絶の臨床的および病理学的変化は非常に似ていますが、慢性です。拒絶反応性血管障害は、より大きな動脈（動脈）が支配的であり、細動脈病変はしばしばより大きな動脈病変に対応し、シクロスポリン慢性腎症血管障害は主に小さな動脈であり、シクロスポリンに使用できます慢性腎臓病と慢性拒絶反応が確認されています。
シクロスポリン慢性腎臓病の自然経過は不明であり、過去2年間、糸球体濾過率は安定していた。シクロスポリンで治療された心臓移植レシピエント、Myersらは重度の腎組織病変を発見し、患者を示唆した。進行性の不可逆性腎機能障害が発生し、シクロスポリンで治療され、腎機能が正常な自己免疫性ブドウ膜炎患者でも同様の組織学的変化が見られる場合があります。腎不全、臨床的には、シクロスポリン慢性腎疾患のほとんどの患者は、シクロスポリン減少後、安定した腎機能を維持できますが、シクロスポリンの場合、シクロスポリン投与量を減らしても腎機能が改善されない場合があります慢性腎疾患の患者がシクロスポリンをアザチオプリンに変更したかどうかについてのコンセンサスはありません。5年間の追跡観察の後、シクロスポリンを服用した患者とアザチオプリンに切り替えた患者はすべて報告された一方、血清クレアチニンレベルのわずかな増加を見ると、アザチオプリンに切り替えた患者は急性拒絶反応のリスクがありましたが、シクロスポリンを減らすことができなかったためです。 シクロスポリン患者とアザチオプリン患者の両方での慢性拒絶の発生率は、移植片不全につながる慢性臓器拒絶のリスクがあります。
2.シクロホスファミド（CTX）およびイホスファミド（IFO）によって引き起こされる腎障害CTXとIFOの両方は、急性膀胱を特徴とするアクロレインとクロロ酢酸を産生するアクロレインとクロロ酢酸を産生する腎臓によって代謝されます。出血と慢性線維症、急性出血性膀胱炎は子供に多く見られ、膀胱粘膜のうっ血と潰瘍、臨床的に異なる血尿、重度の出血の40％、場合によっては死以上の出血が現れ、病変は可逆的です慢性病変は膀胱線維症です。一部の患者は膀胱拘縮があります。重症の場合、尿路閉塞を引き起こし、進行性水腎症を遅らせることがあります。化学療法後期または化学療法停止後によく見られます。 IFOはCTXよりも膀胱毒性が高く、CTXは膀胱がんや腎がんを誘発する可能性があり、IFOは軽度の尿細管疾患、一過性タンパク尿、尿中酵素の上昇を引き起こす可能性があり、ファンコーニ症候群も発生する可能性があります。低カリウム血症および腎機能不全、腎尿細管機能は、離脱、骨髄抑制の腎外症状、脱毛症、肝障害、性腺抑制、胃腸反応、二次感染および二次腫瘍の後に回復できます。
3.ストレプトゾトシン腎臓は、チェーンの主要な排出経路です。投与後、薬物とその代謝物の73％が尿中に排出されます。腎毒性の病理学的変化は、主に近位尿細管、尿細管萎縮、および炎症細胞浸潤の関与です。 、臨床症状はさまざまで、リンの損失を伴う尿細管機能障害、または糸球体機能不全を伴うファンコニ症候群として現れ、腎機能不全に発展します。腎毒性の症状をすぐに解消する必要がある場合は、上記の変更を元に戻すことができます。投薬を続けると、進行性の不可逆的な腎障害が発生する可能性があります。
4.フルオロウラシル（5-Fu）腎障害の臨床症状は、溶血性尿毒症症候群と微小血管障害性溶血性貧血および血小板減少症を伴う急性腎不全の2つの症候群です。線維症、間質性線維症、尿細管萎縮および糸球体硬化症があり、上記の症候群は致命的であり、前者は通常3〜4週間、後者は3〜8ヶ月です。
5.5-アザシチジンは、非リンパ性白血病の治療用のセカンドライン薬であり、グルコース、重炭酸塩、リン酸塩、ナトリウムなどの他の抗腫瘍薬と組み合わせて使用すると、尿細管輸送機能に欠陥を引き起こす可能性があります。転座欠陥、尿細管輸送機能の欠陥は、治療を停止した後に元に戻すことができますが、腎毒性は単独で適用した場合は最小限です。
6.チオグアニン（6-FG）嘌呤アナログ、高用量でのみ軽度の可逆的高窒素血症、標準経口用量では腎毒性作用なし。
7.抗腫瘍抗生物質
（1）マイトマイシンC（マイトマイシンC）：タンパク尿、血尿、高窒素血症として現れる腎毒性、微小血管障害性溶血性貧血および血小板減少症を伴う場合と伴わない場合、腎毒性数回の治療後、それは用量に関連し、累積用量は50mg / m2未満または間隔は週に10-15mg / m2であり、6-8週間耐えることができます。
（2）ミトラマイシン：腎毒性は、タンパク尿およびクレアチニンクリアランスの減少、近位尿細管の腫脹を示す腎生検、壊死性尿細管壊死、およびときに溶血性尿毒症症候群を特徴とする。
（3）ドキソルビシン：腎毒性は、投与後1から6ヶ月で発生する腎前性高窒素血症および急性腎不全を特徴とし、通常2ヶ月以内に発生し、薬剤の投与量は少ないことが好ましい。週20mg / m2で。
8.生物学的製剤
（1）インターフェロン：α-インターフェロンによって引き起こされる腎毒性は、主に可逆性急性腎不全およびネフローゼ症候群、急性間質性腎炎の臨床的および組織学的症状、最小病理学的腎症、電子顕微鏡検査によって特徴付けられます尿細管間質性変化、びまん性足突起癒合を伴う糸球体上皮、電子密度の高い沈着を伴わない糸球体基底膜、ネフローゼ性タンパク尿はあるが陰性循環免疫複合体を示し、免疫複合体が腎障害の原因ではないことを示唆するメカニズム。
1年間α-インターフェロンで治療されたネフローゼ症候群の患者は膜増殖性糸球体腎炎であり、臨床的タンパク尿は1g / dから2g / dであり、タンパク尿は中止後10日で消失することが報告されています。
（2）インターロイキン-2（IL-2）：腎毒性は、IL-2の適用によって引き起こされる毛細血管漏出症候群によって引き起こされる腎前性急性腎不全によって特徴付けられます。腎灌流の低下、臨床的低血圧、乏尿または尿濾過分画の有意な減少、および血中尿素窒素、クレアチニンの増加につながる、臨床的観察により、IL-2では補充液が安定した血液量と肺を維持することが判明毛細血管楔入圧、しかし、急性腎不全の発生率は5日後もまだ高く、一部の急性尿細管壊死、腎毒性、血清クレアチニンベース値が132.6μmol/ L（1.5 mg / Dl）、通常、腎機能は薬物を止めた後の最初の週に回復することができます、さもなければ回復するのに長い時間がかかります。
調べる
毒性腎症に対する免疫抑制薬と抗がん剤の検討
定期点検
1.薬物中毒により引き起こされる急性腎不全は、ほとんどが非乏尿タイプとして現れ、通常、等張性尿、血中クレアチニン、尿素窒素の1日当たりの尿量は600mlを超えます。尿ナトリウム含有量も低く、内因性クレアチニンクリアランス率が低下し、尿浸透圧および尿比重が低下し、いくつかの重篤な症例、複雑な状態および高齢患者は、重度の低カリウム血症または高カリウム血症、尿を伴う慢性腎不全に徐々に発展する可能性があります酵素が上昇し、ファンコーニ症候群の臨床的変化さえ起こりうる。
2.薬物誘発性急性間質性腎炎検査室は、少量のタンパク尿、顕微鏡的血尿、無菌白血球尿、尿沈渣を示し、好酸球が1/3以上を占め、腎機能に関与している可能性があり、血液として現れる尿素窒素、クレアチニンの上昇、内因性クレアチニンクリアランスの低下、時々血中IgEの上昇、血中好酸球数の上昇。
3.臨床的には、腎炎症候群またはネフローゼ症候群、それらのほとんどはタンパク尿、血尿、大量のタンパク尿を伴う少数の患者、低アルブミン血症、高脂血症およびネフローゼ症候群を伴う場合があり、重篤な場合が伴う場合がある腎機能障害、血中尿素窒素、クレアチニンが大幅に増加しています。
4.急性閉塞性腎症検査では、血尿、血中尿素窒素、クレアチニンの有意な増加が示されました。
1.腎生検病理検査
（1）サーキュシン慢性腎疾患の血管病変は、小葉間動脈および弓状動脈を含む細動脈で主に発生します。最近、シクロスポリン慢性腎疾患は、大動脈、シクロスポリン誘発細動脈障害（細動脈症）を伴うことが報告されています）2つの形態で発生します.1つは循環タンパク質の小動脈壁への沈着であり、血管内腔の狭窄または閉塞を引き起こします.2つ目は内膜の肥厚であり、血管内腔の狭窄を引き起こし、さらに瘢痕化、二次的な血管収縮を引き起こします虚血は尿細管虚脱および間質性線維症を引き起こし、腎皮質では不規則な限局性または帯状の間質性線維症および尿細管萎縮病変が見られる。
（2）主に可逆性急性腎不全およびネフローゼ症候群として現れるα-インターフェロンによって誘発される腎毒性、組織学は腎細動脈の線維性梗塞、間質性線維症、尿細管萎縮および糸球体硬化症、臨床および急性間質性腎炎および最小限の病理学的腎症の組織学的症状、電子顕微鏡検査では尿細管間質性変化、糸球体上皮びまん性足突起癒合、電子密度の高い沈降を伴わない糸球体基底膜、すなわちネフローゼ循環免疫複合体負。
（3）急性尿細管壊死の臨床段階では、近位腎尿細管上皮細胞の変性、壊死、基底膜破裂および間質浮腫、および糸球体を含む遠位腎尿細管も関与しています。
（4）急性間質性腎炎、光学顕微鏡検査では、腎間質の浮腫、多数の好酸球、リンパ球および単核細胞の浸潤を伴う間質性浮腫、軽度のびまん性間質性線維症の患者がいくつかの症例で持続可能限局性またはびまん性の間質性線維症があり、腎尿細管上皮細胞の変性と壊死が見られます。免疫蛍光検査では、腎尿細管基底膜に沿ってIgGが沈着し、C3が沈着します。
2.その他の検査
放射性核種の腎閉塞パターン、B超音波水腎症、出血性膀胱炎患者の膀胱鏡検査は、毛細血管拡張症または増悪時に膀胱線維症および拘縮に拡大することがわかります。
診断
毒性腎症に対する免疫抑制薬および抗癌薬の診断および鑑別診断
元の疾患と薬物療法の歴史によると、臨床症状と臨床検査を組み合わせることで、さまざまなタイプの中毒性腎症の診断を下すことができます。
主に、シクロスポリン慢性腎疾患の臨床的および病理学的変化や慢性拒絶など、さまざまな薬物または慢性拒絶による腎障害の鑑別診断ですが、より大きな動脈を伴う血管病変の慢性拒絶（動脈）が支配的であり、細動脈病変はしばしばより大きな動脈病変に対応し、シクロスポリン慢性腎症血管障害は主に小さな動脈であり、シクロスポリン慢性腎臓病と慢性拒絶を識別できます。他の原因によって引き起こされる慢性腎臓病と区別する必要があります。
