子供の成長ホルモン欠乏症
はじめに
小児成長ホルモン欠乏症の概要 成長ホルモン欠乏症とも呼ばれる成長ホルモン（GH）の不足に起因する低身長は、下垂体性小人症としても知られ、低身長は同じような環境の子供を指し、身長は同じ人種よりも低く、同じ年齢、標準身長が2標準偏差を超える個人の同じ身長、または通常の子供の成長曲線の3パーセンタイルより低い。 多くの要因の中で、内分泌成長ホルモン（GH）は身長に重要な役割を果たします。 基礎知識 病気の割合：0.0025％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：頭痛、低血糖、頭蓋咽頭腫
病原体
子供の成長ホルモン欠乏の原因
（1）病気の原因
視床下部はGHRHおよびSSを分泌し、下垂体からのGHの分泌を促進および調節し、さらにIGF-1およびIGFBP-3の合成を促進して標的器官に作用し、成長および代謝を促進します。軸は成長軸と呼ばれ、視床下部は高度な中枢神経系を受け取ります。入ってくる情報はそれによって影響を受け、成長軸に障害があると成長遅延と低身長を引き起こす可能性があります。
1.成長軸機能障害の原因の分類
（1）視床下部-下垂体先天異常：中枢神経系の異常な発達により、視床下部-下垂体異形成は、脳全体の欠如または脳の欠如、脳の分裂、異形成、視神経の発達などの成長ホルモン欠乏症を引き起こす視床下部欠損および/または下垂体GHまたは様々な下垂体ホルモン分泌を伴う、単一切歯正中線異形成、硝子中隔異形成を伴う視神経、口唇口蓋裂およびその他の先天性異形成などの貧弱な顔面奇形単純な下垂体形成異常は、脳の発達障害とは関係がありません。兄弟姉妹やいとこが病気であり、常染色体劣性遺伝であり、sellが空であり、蝶形中隔の欠如がサドルのサドル膜をサドル膜に浸透させることが報告されています。視床下部および下垂体組織に影響を与える、下垂体の変形、下垂体の扁平化、および中枢神経系のすべての先天性病変、ほとんどの小児は視床下部-下垂体-IGF-1成長軸機能障害を引き起こし、短くまたはより低くなるさまざまなホルモンの視床下垂体分泌。
（2）破壊的病変：頭蓋底骨折または出血、その他の損傷には、出生時の低酸素性虚血性脳症、頭蓋内腫瘍、特に頭蓋咽頭腫、神経膠腫、髄膜炎、頭蓋内結核、トキソプラズマが含まれる疾患、肉芽腫症、頭蓋内血管腫など、中枢神経系悪性腫瘍や白血病治療中の頭蓋放射線療法などの脳、目、および中耳の放射線療法は、成長軸のホルモンの成長に影響を与える可能性があり、放射線療法が開始されます各放射線治療間隔の年齢、単回投与、総線量および時間は、視床下部-下垂体に異なる影響を与えます。若い年齢は、古い年齢よりも有害であり、視床下部-下垂体の総線量は> 1800〜です。 2000cGyでは、GH軸障害の発生率が高く、開始時間が早かった。1800cGy未満の用量は思春期のGHの自然分泌を変化させる可能性があった。自発的な分泌と刺激の両方に影響があります、例えば、短期間では、大量の放射線療法がGH軸欠乏を引き起こす可能性が高くなります。一般に、放射線療法はしばしば化学療法、頭蓋内または脊髄の化学療法と併用されます。 注入は、成長障害に起因する部分でもあります。
（3）特発性成長ホルモン欠乏症（IGHD）：視床下部-下垂体機能低下のほとんどの患者は明らかな病変を見つけることができません。そのような問題はほとんどが視床下部にあり、しばしば散在し、骨盤の誕生と出生窒息、または出生制御などの出生制御のために、出生後の虚血と低酸素症になります。
（4）遺伝性視床下部-下垂体成長軸機能障害：遺伝性低身長はさまざまな理由で使用できます。McKusickは常染色体劣性遺伝、タイプII常染色体優性遺伝、タイプIII連鎖のためにタイプIに分類されています遺伝性、以前は特発性成長ホルモン欠乏症（IGHD）に起因。
GHRH-GH-IGF-1軸の遺伝子欠損は、GH1（GH-N）遺伝子に欠陥があります。これは、遺伝子の完全な削除、異なるサイズの部分的な削除または断片、あるいは1から2 bpの削除さえも持つhGHを生成する遺伝子です。 GH1はIGHD1A型で完全に欠損しています。中国では一対の姉妹GH欠損が報告されています。GH1遺伝子が完全に欠損しており、常染色体劣性遺伝がIGHD1B型であることが確認されています。 、常染色体優性遺伝はGH1遺伝子の点突然変異であり、3番目のイントロンの1塩基の突然変異によりGH mRNAが3番目のエクソンを切断する可能性があるため、合成されたGHはアミノ酸32から71、システインを欠いています。アラニンは分子内ジスルフィド結合を形成せず、分泌顆粒からのGHの放出に影響を与えるX連鎖IGHD III型は、免疫グロブリン欠乏症を伴う家族性GHDであり、いくつかの連鎖した遺伝子欠失を伴う場合があります。
遺伝性多発性下垂体ホルモン欠乏症は主に常染色体劣性遺伝または性的連鎖遺伝であり、GH、TSH、ACTH、LHおよびFSH欠乏症であるが、PRLは下垂体をテストするために様々なホルモンの放出因子が投与された場合、より正常または上昇する応答は、病変が視床下部にあることを示します。一部の家族には転写因子Pit-1遺伝子に欠陥があります。Pit-1遺伝子はGH、PRLおよびβ-TSH遺伝子の転写因子です。 TSHは低下し、GHDは甲状腺機能の低下を伴い、GHRH受容体遺伝子の欠陥に起因するGHDも見られます。
成長ホルモン受容体遺伝子の欠乏はGH不感受性（GHI）と呼ばれます：GH受容体はGH受容体遺伝子の欠失または突然変異によって結合できず、GHはそれに結合できません。いわゆるGHは敏感ではありません。先天性GH受容体の欠如によりラロン症候群が最初に発見され、臨床的低血糖がしばしば発生し、成長障害はGHDに似ており、血中GH濃度は増加し、IGF-1非常に低い実験的研究により、血中GHバンディングタンパク質（GHBP）および核種標識GH結合能が低下し、GHBPがGH受容体の細胞外部分であり、GH受容体欠損、外因性GHが示されました。反応なし、成長を促進できない、ラロン症候群の親を持つ子供の大部分は正常範囲にあり、この疾患はIGF-1で治療でき、GH受容体遺伝子点突然変異は、主に受容体構造の細胞外領域で発生し、発見されていますいくつかは受容体を生成できますが、二量体を形成することはできません。受容体後の情報伝達の異常に加えて、二次GHDはGH抗体またはGH受容体抗体、栄養失調または肝疾患によって引き起こされます。 IGF-1生産 減少はまた、GHD、すべての成長ホルモン不感受性、血液中のGHの基礎値が正常または正常よりも高く、血液中のIGF-1、IGF-IIおよびIGFBP-3の濃度が低下し、さらに、一部の人々はすべてGHを引き起こす欠乏症とGH非感受性の両方は、IGF-1欠乏症クラスに起因します。
（5）精神的成長障害：かつては環境を変えることができれば、うつ病を引き起こす中枢神経系を介した環境要因により視床下部-下垂体成長ホルモンの分泌に影響を与え、成長を遅くする、剥奪ational星として知られていますシュ・チャン、GH分泌は正常に戻り、成長も改善します。
2.原因の分類視床下部GH-IGF軸の機能的欠陥によると、以下に分類できます。
（1）プライマリ：
1遺伝学：GHまたはGHRH遺伝子異常または受容体異常。
2特発性：視床下部機能障害、神経伝達物質-神経ホルモン機能経路の欠陥。
3異形成：下垂体は、中隔形成不全に応じて、形成異常、空のsell、開発されていません。
（2）セカンダリ：
1腫瘍：頭蓋咽頭腫、神経線維腫、過誤腫など
2放射線損傷：放射線療法後。
3頭の外傷：出生外傷、外科的外傷、頭蓋底骨折など。
（3）IGF1欠損：IGF1合成欠損、IGF1受容体欠損など。
（2）病因
1.成長ホルモンおよび下丘-GH-IGF軸
（1）成長ホルモン（GH）遺伝子：GHは下垂体前葉の好酸球によって分泌され、191個のアミノ酸を含み、非グリコシル化タンパク質ホルモンであり、GHの半減期は15分から30分であり、ヒトGH遺伝子クラスターはそれは、17番染色体の長腕のq22〜24領域に位置する5つのメンバーから成り、5つの遺伝子の順序は、hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCSの順序で5 'から3'です。 -B-3 '、5つの遺伝子DNA配列は非常に相同性が高く、各遺伝子には5つのエキソンと4つのイントロンが含まれ、そのうちhGH-N遺伝子は下垂体前葉好酸球で発現され、成長ホルモンは分泌され、他の4つの遺伝子は胎盤栄養膜細胞で発現し、胎盤の発達と胎児の成長に関連しています。
（2）GH分泌および調節：妊娠期間の3か月以内に、下垂体にGH分泌がなくなり、血液中のGHレベルが徐々に増加します; 12週間までに、GH血中濃度は60μg/ Lに達し、30週間で30μg/ Lに達しますその後、GH濃度は徐々に低下し、出生時に30μg/ Lであり、その後さらに低下しました.GH分泌は一般に脈動し、昼と夜の変動が大きかったです。低いピークが分泌されると、測定が困難になることが多く、血中濃度はしばしば<5μg/ Lでした。 GH分泌は、約1時間の睡眠後に最も活発であり、その後の睡眠では、より低いピークが観察され、24時間の通常のピークリズムは6-8回でした。
（3）GHの生理学的効果：GHには、成長の促進と代謝の調節の両方の幅広い生理学的効果があります。
1骨の成長を促進します。
2タンパク質合成を促進します。
3脂肪分解を促進します。
4末梢組織によるグルコースの使用を減らす;
5水、ミネラル代謝を促進します。
6アンチエイジング、脳機能の促進、心筋機能の強化、免疫機能の改善。
（4）インスリン様成長因子（IGF-1）：IGF-1は、GHに応答して肝臓で産生されるポリペプチドで、70アミノ酸で構成され、12番染色体の長腕に位置し、6つのエクソンを含んでいます。血液中のIGF-1の90％は肝臓で合成され、残りは線維芽細胞やコラーゲンなどの細胞で合成されます。IGF-1の生理学的役割は、主に軟骨細胞の増殖、分化、コラーゲン合成を刺激することです。血液はインスリン様成長因子結合タンパク質（IGFBP）に結合し、末梢組織に運ばれて機能し、軟骨細胞、線維芽細胞、筋肉細胞、血管内皮細胞はすべてIGF受容体を持っています。
（5）視床下部-GH-IGF軸：視床下部-GH-IGF軸は、視床下部成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）および成長ホルモン放出抑制ホルモン（SS）によるヒトの成長、GH合成および分泌を調節する主な内分泌系です。二重制御は、GHの分泌を促進することに加えて、GHRHは細胞内mRNAを増加させ、GH合成も促進し、GHRHはパルス分泌も促進し、メカニズムはより複雑で、主に様々な神経伝達物質および中枢神経系の神経ペプチドによって調節されている可能性があり、動物実験により、下垂体にGHRH受容体が存在することが確認されました.GHRHとSSは一緒になってGHの放出を調節します.SSはGHRHの産生を阻害する14個のアミノ酸で構成されています。どちらも下垂体前葉特異的受容体に結合し、その分泌も中枢神経系の影響を受けます神経系のさまざまな神経伝達物質と神経ペプチドの調節、GH分泌はストレス、低血糖、運動の影響を受け、分泌を促進します。エストロゲン、テストステロン、サイロキシンなどの内分泌ホルモンも分泌を促進し、血糖値を高めます遊離脂肪酸はGHの分泌を抑制します。
成長ホルモン放出ペプチド（GHRP）は、近年発見されたGH促進ペプチドであり、人工的に合成することができます。GHRHとは異なる作用機序によって下垂体からのGHの放出を刺激します。GHRP-6は最初に発見されたGHRPであり、その誘導体はヘキサレリン、静脈内注射はGH分泌を促進することができ、いくつかの研究報告が発表されています。
2.遺伝子成長に関連する成長障害は、遺伝子発現と細胞分裂と増殖の調節を必要とする非常に複雑なプロセスであり、人間の成長と最終身長は、遺伝因子、先天性因子、出生時体重と身長、栄養とホルモンなどの影響を受けます。内分泌分子生物学の発展に伴い、要因が役割を果たしており、近年、成長障害や遺伝子変異を引き起こすd性遺伝子を引き起こすいくつかの遺伝子が発見されています。
防止
子供の成長ホルモン欠乏症の予防
原発性成長ホルモン欠乏症、ほとんどの患者は原因不明、家族歴のごく一部のみが常染色体劣性である;二次的成長ホルモン欠乏症はまれであり、病変は下垂体前葉または視床下部を損傷する可能性がある成長と発達の停滞、一般的な腫瘍（頭蓋咽頭腫、視交叉または視床下部グリオーマ、下垂体黄色腫など）、感染（脳炎、結核、住血吸虫症、トキソプラズマ症など）、外傷、血管壊死、X線損傷など、さまざまな感染症を予防し、中枢神経系の損傷を予防し、遺伝性疾患のカウンセリングと予防で良い仕事をすることが非常に重要です。
合併症
小児成長ホルモン欠乏症の合併症 合併症、頭痛、低血糖、頭蓋咽頭腫
視床下部または下垂体がひどく損傷すると、複数の下垂体性腺刺激ホルモンが発生する可能性があります。GH欠乏症に加えて、TSH、ACTHおよび/または性腺刺激ホルモンLH、FSH欠乏症があり、甲状腺機能低下症、副腎萎縮、および性器を引き起こします。発達障害、低血糖の発生率の増加、より一般的な頭蓋内腫瘤は頭蓋咽頭腫または部およびand部の腫瘤であり、これに成長および後進が続き、続いて頭蓋内圧の上昇、頭痛、嘔吐、視力障害と眼底が変化し、頭蓋脳手術後にいくつかの症状が現れます。
症状
小児の成長ホルモン欠乏症の 症状 一般的な 症状甲状腺機能低下症ゆっくりとした成長尿崩れのゆっくりした発達多尿性骨遅延遅発性多飲症遅発性無月経
成長ホルモン欠乏症の子供、特に先天性頭奇形のない子供は、出生時の体長と体重が正常ですが、GH非感受性またはGH受容体欠乏症の子供は、通常より少なく生まれ、GHDなどの重度のGH欠乏症になりますこの遺伝子は欠損しており、1歳での正常な平均-4SDよりも著しく短くなる可能性があります。
GH欠乏症の一部の子供には、出生時の難産歴、仮死または誤配置の歴史があります。足の位置では、尾の位置がより一般的です。出生時の体長は正常です。成長は生後5ヶ月から遅くなり、明らかに1〜2歳です。 2歳から3歳を過ぎた後、より注意が払われます。年齢が上がるにつれて、ゆっくりと成長する度合いが増します。体の形は実際の年齢よりも若いです。手足と体の割合はバランスが取れています。幼少期から食欲が低く、典型的なものは短く、皮下脂肪が比較的高いです。腹部脂肪蓄積、顔の丸み、額のわずかな突出、小さな下顎、正常な上下部分、バランスの取れた手足、甲高い音、学齢身長の年間成長率が4cm未満、ひどくわずか2〜3cm、標準偏差の平均値-2SD以下では、子供は正常な知能を持ち、歯が生え、歯の交換と骨年齢が遅れています。
思春期のほとんどは、下垂体の他のゴナドトロピンを伴い、ほとんど性腺刺激ホルモンを欠き、性的発達を示さず、少年の小さな陰茎、小さなtest丸、少女の胸は発達せず、原発性無月経が遅れます; ACTHの欠如はしばしば皮膚の色素沈着と重度の低血糖を引き起こします；甲状腺刺激ホルモン欠乏症を伴い、甲状腺機能低下症を特徴とし、いくつかの症例は多飲症と尿崩症を伴います。
調べる
小児成長ホルモン欠乏症の検査
1.血中GHの測定：血清GH値が低く、パルス型分泌、短い半減期、ランダムな血液サンプリングでは通常の人とGH欠乏を区別できないことが多いため、1回の検体測定は意味がなく、臨床的に頻繁に使用される薬物刺激試験診断のために、試験前に8時間絶食する必要がありますが、水を禁止する必要はありません.GHピークが5μg/ L未満の場合、完全なGH欠乏症、GHピークは部分的GH欠乏症の場合5.1〜9.9μg / L、GHピーク≧10μg / Lは通常の反応です。
2. IGF-1アッセイ：GHはIGF-1の成長効果を媒介し、GH-IGF軟骨軸の機能を反映するもう1つの重要な指標です。IGF濃度は年齢に関連し、サイロキシン、プロラクチン、コルチゾール、栄養状態の影響、IGF-1の測定には、短い子供のGHの増加などの特定の鑑別診断上の重要性があり、IGF-1値が低いため、GHに耐性があると考えられます。
3.インスリン様成長因子結合タンパク質3（IGFBP3）アッセイ：循環血中のIGF-1の95％がIGFBP3に結合し、高い親和性と特異性で結合し、細胞増殖、代謝および有糸分裂に対するIGF-1の効果を調節できます。 。
4.染色体検査：低身長で思春期の発達が遅れている女性については、ルーマー症候群などの染色体疾患を除外するために、定期的な染色体検査を実施する必要があります。
5. X線フィルム：身長の成長は主に長骨の変化に依存します。GH欠乏症の骨年齢は一般に-2SD以上遅延します。さらに、頭部、側面の位置、サドルと頭蓋骨のサイズ、頭蓋縫合変更を待ちます。
6.脳磁気共鳴画像法（MRI）：MRIは、サドルのサイズ、下垂体前葉および後葉のサイズを明確に示すことができ、下垂体異形成、異形成、空sell、視覚中隔形成不全などを診断できます。頭蓋咽頭腫、神経線維腫症、過誤腫などの腫瘍が見つかりました。
診断
小児の成長ホルモン欠乏症の診断と鑑別診断
典型的な成長ホルモン欠乏症は以下を満たす必要があります：
1.高さは同じ年齢と同じであり、平均性別は-2SDよりも低いです。
2.高さの年間成長率は<4cmです。 幼児の成長率は通常の2/3未満です。
3.体のバランスがよく、顔が幼稚で、皮下脂肪が多く、一部の子供はより多くの顔面麻痺を起こし、尿崩症や他の下垂体ホルモン欠乏症を伴う子供もいます。
4.両方の薬物のGHチャレンジをテストし、ピークGHは<10μg/ Lでした。
5.甲状腺機能低下症、慢性肝臓、腎臓病および骨格系疾患を除く。
6.骨の年齢は実際の年齢より2年古いです。
7.頭蓋骨磁気共鳴は、下垂体の減少を示します。
成長ホルモン欠乏症は、以下の疾患で特定する必要があります：
1.子宮内発育遅延：通常、2.5kg未満の満期産児は子宮内発育遅延（IUGR）と診断されます。現在、この病気は2つのカテゴリーに分類できます。対称性は短く、もう一方は非対称の低身長（ラッセルシルバー症候群）であり、内分泌機能検査は一般的に正常であり、成長ホルモンの欠乏はありません。
IUGRの一般的なタイプには、対称性の短さを除いて性差はなく、奇形は伴わない。体重減少、細身、腹部脂肪蓄積を示す;一般的な食欲、三角形の顔、小さな下顎、広い額、異常な性的発達、および骨年齢はしばしば遅れる。
男性と女性の両方が、低出生体重と小さなサイズに加えて、多くの場合、以下のようなさまざまな奇形または発達異常を伴うラッセル・シルバー徴候を持っている可能性があります。
（1）片側肢の肥大。
（2）大量、広い目の距離、たるみ角、皮膚血管腫など
（3）頭蓋顔面の骨の発達異常、小さな顔、三角形の顔、五指の短い曲げ、つま先を持つことができます。
（4）個人は精神薄弱で知能が低い。
（5）腎機能異常、尿道下裂、皮膚色素沈着、低血糖、ウィルムス腫瘍に関連している可能性があります。
2.体格の成長と発達の遅延：体質の成長と発達の思春期は男の子でより一般的であり、低身長の子供の3分の1以上を占め、両親は思春期の発達を遅らせる歴史、より明らかな性的発達の遅れ、より一般的な家族歴、内分泌機能検査は一般的に正常ですが、GHレベルは薬物刺激後に部分的または一時的に不足する可能性がありますが、思春期の自然発生は遅れます生涯にわたる高い性的成熟を通常のレベルにすることは依然として可能であるため、この種の子供は正常な成長と発達のバリエーションです。
3.特発性の低身長：特発性の低身長は、既知のすべての原因を除外する必要があり、器質的疾患はなく、子供は身長、正常体重、短くてバランスのとれた状態で生まれ、GHの自然な分泌（生理学的分泌） ）薬物刺激後のピークは通常範囲内であり、通常は短く、重篤ではなく、-2.2（±0.6）SDレベルであり、身長の成長速度は通常の子供と同じかわずかに遅いことがあり、他の内分泌ホルモンと生化学的指標はそうではありません顕著な変化、思春期の発達の遅れはありません、近年、人々は最近の身長の成長がわずかに加速されているが、生涯の高さは標準に達することができないため、GH治療を試みました。そのため、通常のGH欠乏のない家族のようなd星は、長期の高価な使用が必要かどうかGH薬物治療はまだ議論の余地があります。
4.栄養欠乏：栄養成長遅延または栄養不足の最も重要な原因は、貧困による栄養不足ですが、主観的な自己制限食でも見られます。栄養素の摂取は無理であり、成長が影響を受けます。子供の体重は同年齢の体重よりも低いですが、体重/身長の比は、多くの場合、非栄養性のショート（家族性ショート、低身長）のそれに類似しているため、器質性疾患または非器質性疾患を区別することは困難です。栄養不足につながる可能性があり、成長遅延は一時的なものであり、適切な栄養摂取を回復し、食事を合理的に調整して成長を促進することができます。
5.精神的および心理的障害：心理社会的低身長は、両親の意見の相違、離婚した家族またはひとり親の家族がある場合にしばしば発生し、子供の精神的および心理的不満は視床下部GH-IGFに影響します軸機能は、GHの分泌は正常であるか、または欠くことができます、この病気のメカニズムは複雑であり、慢性栄養欠乏およびGHの神経分泌機能不全と関連しているかもしれません。
